拉考沙胺片（JXHS2101058-61）說明書

1核準日期：2018年11月21日修訂日期：2019年8月19日；2020年3月09日；2020年9月01日；2021年1月30日；2021年12月27日本品適用于4歲及以上癲癇患者部分性發(fā)作的單藥治療和聯(lián)合治療，以及4250mg、100mg、150mg和200mg成人和4歲~17歲兒科患者的推薦劑量見表1。在4歲~17歲的兒科患者中，過每周一次。劑量調整增量不應超過表1所示。表1:成人和4歲及以上兒科癲癇患者部分性發(fā)作(單藥治療和聯(lián)合治療)和原發(fā)性全身強直-陣攣性發(fā)作(聯(lián)合治療)的推薦劑量*成人(17歲及以上)單藥治療**:每次100mg,每日二次(每日200mg每次50mg,每日二次(每日100mg按周增加：50mg,每日二次(每日100mg)每次150mg至200mg,每日二次(每日300mg至每次100mg至200mg,每日二次(每日200mg至200mg單次負荷劑量，12小時后每次100mg,每日二次或以上的兒科患者每次50mg,每日二次(每日100mg按周增加：50mg,每日二次(每日100mg)每次150mg至200mg,每日二次(每日300mg至每次100mg至200mg,每日二次(每日200mg至至50kg的兒科患者每次1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日)按周增加：1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日)每日二次(4mg/kg/日至8mg/kg/日)至30kg的兒科患者每次1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日)按周增加：1mg/kg,每日二次(2mg/kg/日)每日二次(6mg/kg/日至12mg/kg/日)*未說明時，單藥治療(用于癲癇患者部分性發(fā)作)與聯(lián)合治療(用于癲癇患者部分性發(fā)作或原發(fā)性全身強直-陣攣性發(fā)作)的劑量相同。在成人癲癇患者部分性發(fā)作的聯(lián)合治療臨床試驗中，劑量高于每次200mg、每日二次(每日400mg)并非更有效，并且引起不良反應發(fā)生率明顯升高(見【不3良反應】和【臨床試驗】)。成人患者(17歲及以上)的負荷劑量在成人患者中，可以按200mg單次負荷劑量開始拉考沙胺治療，之后在約12小時后，采用每次100mg,每日二次(每日200mg)劑量。該維持劑量方案應持續(xù)一周。然后可以按表1中的推薦調整拉考沙胺劑量。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率升高，成人負荷劑量應在醫(yī)學監(jiān)督下給藥試驗】)。(CLcR)小于30ml/min;兒科患者使用Schwartz方程估算的CLcr小于30ml/min/1.73m2]或終末期腎病患者，建議最大劑量減少25%。血液透析能有效地清除血漿中的拉考沙胺。在血慮補充不超過50%的劑量。伴隨服用CYP3A4或CYP2C9強效抑制劑【藥物相互作用】)。對于輕度或中度肝功能受損患者，建議最大劑量減少2伴隨服用CYP3A4和CYP2C9強效抑制劑正服用CYP3A4和CYP2C9強效抑制劑的肝功能受損患者可能需要減量(見【藥物相互作用】)。4停用拉考沙胺時，建議至少1周逐漸停藥。根據(jù)在1308例癲癇部分性發(fā)作患者中開展的聯(lián)合治療安慰劑對照臨床試驗的患者報告了至少1例不良反應。本品治療組最常報告的不良反應(≥10%)為12.2%,隨機分配接受安慰劑的患者為1.6%。導致停止本品治療的最常見不良反基于對拉考沙胺與卡馬西平緩釋劑進行比較的非劣效單藥治療臨床試驗數(shù)據(jù)的分析，拉考沙胺的最常報告的不良反應(≥10%)為頭胺治療的患者中的因不良反應導致的停藥率為10.6%,而接受卡馬西平緩釋劑治療的患者中因不良反應導致的停藥率為15.6%。陣攣性癲癇(拉考沙胺組為2.5%,安慰劑組為0%)和共濟失調(拉考沙胺組為3.3%,安慰劑組為0%)。最常報告的不良反應是頭暈和嗜睡。導致終止拉考沙胺為9.1%,安慰劑組為4.1%。表2列出了臨床試驗及上市后使用經(jīng)驗中報告的不良5未知(根據(jù)可獲得的數(shù)據(jù)，無法估計發(fā)生率)。在每個發(fā)生率組內(nèi)，不良反應按系統(tǒng)器官分類非常常見常見不常見未知血液和淋巴系統(tǒng)異常粒細胞缺乏癥(1免疫系統(tǒng)異常藥物超敏反應(1)藥物反應伴嗜酸性性癥狀(1,2精神異常抑郁精神混亂狀態(tài)失眠(1攻擊行為激越(1)欣快情緒(1精神異常(1)自殺企圖(1)自殺意念幻覺(1)神經(jīng)系統(tǒng)異常頭暈頭痛作(3)共濟失調平衡障礙記憶力障礙嗜睡震顫眼球震顫感覺減退構音困難注意力障礙感覺異常暈厥(2協(xié)調性異常眼部異常復視視物模糊耳和迷路異常眩暈耳鳴心臟異常滯(1,2心動過緩(1,2)房顫(1,2房撲(1,2)室性快速心律失常6消化系統(tǒng)異常惡心嘔吐便秘胃腸脹氣消化不良口干腹瀉肝膽異常肝功能檢測異常(2皮膚和皮下組織異常皮疹(1)血管性水腫蕁麻疹(1)合征(1中毒性表皮壞死松解癥(1)肌肉骨骼和結締組織異常和給藥部位異常步態(tài)失常虛弱疲勞易怒酒醉感損傷、中毒和醫(yī)療處置導致的并發(fā)癥摔倒皮膚撕裂(1)上市后使用經(jīng)驗中報告的不良反應(2)參見特定的不良反應描述不良反應(例如房室傳導阻滯、暈厥、心動過緩)。在聯(lián)合治療臨床試驗中，癲組和安慰劑組分別為0.7%、0%、0.5%和0%。這些研究中未觀察到Ⅱ度或以上的房室傳導阻滯。但在上市后使用經(jīng)驗中，報告過本品治療后出現(xiàn)的Ⅱ度和Ⅲ7與安慰劑(n=364)治療的癲癇患者之間，發(fā)生率無差異，分別為0.1%與0.3%。的拉考沙胺組患者及1/442例(0.2%)卡馬西平緩釋劑組患者報告暈厥。測異常，這些患者正在接受1至3種合并使用的抗癲癇藥物。本品治療組患者ALT升高至≥3XULN的發(fā)生率為0.7%(7/935),而安慰劑組為0(0/356)。在接受某些抗癲癇藥物治療的患者中報告過多器官超細胞增多和系統(tǒng)性癥狀的藥物反應)。這些反應的表在安慰劑對照研究(參見【臨床試驗】)和開放性研究(n=408)中，拉考沙胺作為聯(lián)合治療用于4歲及以上兒童時，其安全全性特征一致，同時報告了某些不良反應(嗜睡、嘔吐和驚厥)的頻率增高以及嘔吐(14.7%)、嗜睡(14.0%)、頭暈(13.5%)、發(fā)熱(13.0%)、驚厥(7.8%)、食欲減退(5.9%)、咽炎(4.7%)、困倦(2.7%)和異常行為(1.7%)?？傆嬘?7.8%隨機接受拉考沙胺的患者和58.1%隨機接受安慰劑的患者報告了至少1例不良反應。在對拉考沙胺與卡馬西平緩釋劑進行比較的單藥治療研究中，老年患者(≥65歲)與拉考沙胺相關的不良反應類型似乎與小于65歲的患者相似。但老年患者中報告的跌倒、腹瀉和震顫發(fā)生率高于(差異≥5%)較年輕的成年患者。與較8滯，老年患者中拉考沙胺組報告率為4.8%(3/62),而較年輕成年患者為1.6%(6/382)。老年患者中拉考沙胺組因不良事件停藥率為21.0%(13/62),而較年輕成年患者中為9.2%(35/382)。老年患者與較年輕成年患者之間的這些差異與知患者(及患者的照顧者),如果出現(xiàn)自殺意念或行為的跡象，應尋求醫(yī)學建議于有潛在致心律失常風險情況的患者，如已 (例如心肌缺血/梗塞、心臟衰竭、結構性心臟病或心臟鈉通道病)的患者；或服用影響心臟傳導的藥物(包括抗心律失常藥物和鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥)上市后用藥經(jīng)驗中報告過房室傳導阻滯事件(包括Ⅱ度或以上的房室傳導阻滯)。在有致心律失常風險的患者中，已有室性快速心律失常的報道。極少數(shù)9頭暈尚未確定拉考沙胺在局灶性和全面性癲癇發(fā)作并存的癲癇綜合征患兒中的本品不應在妊娠期使用，除非有明確需要(如果母生育能力在大鼠中達到的血漿暴露量(AUC)約為人用最高推薦劑量(MRHD)血漿暴露量的2倍時，未觀察到對雄性或雌性大鼠生育力或生殖的不良反應。4歲以下兒童的安全有效性尚未確立。老年患者(年齡超過65歲)不需要減量。本品用于老年癲癇患者的經(jīng)驗有見【用法用量】和【藥代動力學】)。本品應慎用于接受已知可引起PR間期延長藥物(包括鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物)治療的患者，以及接受抗心律失常藥物治療的組分析未發(fā)現(xiàn)接受卡馬西平或拉莫三嗪合并給藥的患者出現(xiàn)PR間期延長的幅度明，在臨床試驗中觀察到的血藥濃度范圍內(nèi)，拉考沙胺不會誘導CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9酶，且不會抑制CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP影響咪達唑侖(經(jīng)CYP3A4代謝，拉考沙胺給藥劑量為每次200mg、每日二次)的AUC,但咪達唑侖的Cmx略微升高(30%)。拉考沙胺不影響奧美拉唑(經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，拉考沙胺的給藥劑量為每次300mg、每日二次)的藥CYP2C19抑制劑奧美拉唑(每次40mg、每日一次)未引起拉考沙胺暴露量與CYP2C9強效抑制劑(例如氟康唑)和CYP3A4強效抑制劑(例如伊曲康唑、利福平或圣約翰草(貫葉連翹)等強效酶誘導劑，可能會中等程度地降低拉學分析的結果表明，與已知為酶誘導劑的其他抗癲癇藥(各種劑量的卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥)合并治療后，拉考沙胺的全身總暴露量在成人和兒童患者中分別降低25%和17%。拉考沙胺的蛋白結合率較低，小于15%。因此，【藥物過量】意外或有意使用過量拉考沙胺后觀察到的癥狀主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸攝入大于800mg劑量后報告的反應為頭暈、惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作(全身強約為100%?？诜o藥后，拉考沙胺原型的血漿濃度迅速升高，給藥后約0.5至分布容積約為0.6L/kg。拉考沙胺與血漿蛋白的結合率小于15%。95%的劑量以拉考沙胺原型和代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄。拉考沙胺的代謝特經(jīng)尿液排泄的主要化合物為拉考沙胺原型(約為40%的劑量),其O-去甲基代謝產(chǎn)物低于30%。尿液中，被認為是絲氨酸衍生物的極性部分約占20%,但在一些受試者的血漿中，僅檢出少量(0~2%)此類物質。尿液中發(fā)現(xiàn)了少量(0.5~2%)其他代謝謝產(chǎn)物形成，但未在體內(nèi)試驗中確認起主要作用的同工能性CYP2C19)及弱代謝者(缺乏功能性CYP2C19)中比較拉考沙胺的藥代動與奧美拉唑(CYP2C19抑制劑)的相互作用試驗表明，拉考沙胺血漿濃度未發(fā)生具有臨床意義的改變，提示該途徑的重要性較小。血漿中O-去甲的濃度約為拉考沙胺血漿濃度的15%。已知該主要代謝產(chǎn)物沒有藥理學活性。脈注射經(jīng)放射標記的拉考沙胺后，尿液中約回收到放射性給藥的95%,糞便中小于0.5%。拉考沙胺原型的清除半衰期約為13小時。藥代動力學與劑量呈比例，到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。血藥濃度升高時，累積因子大約為2。與健康受試者相比，輕度和中度腎功能受損患者的拉考沙胺AUC約升高30%,重度腎功能受損患者及需要血液透析的終末期腎病患者約升高60%,而胺AUC約降低50%。因此，建議在血液透析后補充劑量(參見【用法用量】)。液透析時，終末期腎病患者的O-去甲基代謝產(chǎn)物水平升高，且在24小時采樣期約升高50%)。該暴露量升高部分是由于所研究受試者的腎功能下降所致。估計研究中的受試者非腎臟清除率下降使拉考沙胺AUC升高20%。未在重度肝功能老年患者(年齡超過65歲)在一項針對老年男性和女性(包括4例>75歲患者)的研究中，其AUC分別約高于年輕男性30%和50%。部分原因是由于體重較輕。體重標準化差異分別為26%和23%。亦觀察到暴露量變異性增加。該研究的老年受試者中，拉考沙胺分析使用的數(shù)據(jù)來源于一項安慰劑對照隨機研究和三項開放性研究的414名6月齡至17歲兒童癲癇患者稀疏采樣獲得的血藥濃度。服用的拉考沙胺劑量范圍量為600mgc對于體重為20kg,30kg和50kg的兒童而言，典型的血漿清除率預測為1.04L/h,1.32L/h和1.86L/h。相比之下，對于體重70kg的成人而言，血漿清除使用來自PGTCS研究的稀疏藥代動力學樣本進行的群體藥代動共有12名中國健康受試者(男女各6名)接受了拉考沙胺200mg(100mg×2片)口服給藥，并完成了藥代動力學評價。拉考沙胺血漿濃度在給藥后約1小時達到峰值。觀察到的半衰期約為14小時，與包括白種人、日本人以及韓國人在內(nèi)的其他種族高度一致。服用劑量中約有35%以原型，13%以O-去甲代謝物的形式經(jīng)尿液排泄?？偳宄逝c腎臟清除率分別為1.83升/小時與0.647升/小表觀分布容積約為36.9升。在中國IⅢ期臨床試驗中，從261名患有癲癇部分性發(fā)作的患者中收集了血200mg/日、300mg/日以及400mg/日的平均藥物血漿濃度與劑量呈比例關系。經(jīng)【臨床試驗】在886例16歲或以上的新診斷或最近診斷為癲癇的患者中開展了一項雙盲、將患者以1:1的比例隨機分配至卡馬西平控釋片組或拉考沙胺為200-600mg/日。根據(jù)患者應答情況，治療持續(xù)時間最長為121周。使用Kaplan-Meier生存分析方法，拉考沙胺治療組患者的6個月無癲癇發(fā)作率為89.8%,而卡馬西平控釋片治療組患者為91.1%。兩個治療組之間調整后的絕對差異值為-1.3%(95%CI:-5.5,2.8)。拉考沙胺治療組患者的12個月無癲癇發(fā)作率(Kaplan-Meier法)為77.8%,而卡馬西平控釋片治療組患者為在兩個治療組中，65歲及以上老年患者(拉考沙胺治療組62例患者，卡馬西平控釋片治療組57例患者)的6個月無癲癇發(fā)作率相似。該比率也與總體人群中觀察到的比率相似。在老年人群中，55例患者(88.7%)的拉考沙胺維持劑量為200mg/日，6例患者(9.7%)為400mg/日，1例患者(1.6%)的劑量上調至超過400mg/日。在三項多中心、隨機、安慰劑對照并有12周維持期的臨床試驗中，確定了本品推薦劑量(200mg/日、400mg/日)用于聯(lián)合治療的有效性。在聯(lián)合治療對照試驗中也證明了本品600mg/日有效，但有效性與400mg/日相似，且由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道相關的不良反應，患者不大可能耐受600mg/日劑量。因此，不推薦使用600mg/日劑量。最大推薦劑量為400mg/日。這些試驗涉及1308例平均性全面性發(fā)作的患者?？傮w而言，安慰劑組、拉考沙胺200mg/日組和拉考沙胺400mg/日組中，癲癇發(fā)作頻率降低50%的受試者比例分別為23%、34%和40%。力學和安全性。該研究評價了先采用單次靜脈注射負荷劑量(包括200mg)拉考沙胺，以快速起效，然后每日口服給藥二次(與靜脈注射劑量相等)在聯(lián)合治療16至60歲受試者癲癇部分性發(fā)作的安全性和耐受性。在4歲以上兒童及成人中，部分性癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)相似。拉考沙胺在4歲以上兒童中的有效性是根據(jù)青少年和成人部分性癲癇發(fā)作患者的數(shù)據(jù)外推得部分性癲癇發(fā)作；且在進入基線期之前的8周期間無些患者隨機接受安慰劑(n=172)或拉考沙胺(n=171)治療。體重<50kg的受試者的起始劑量為2mg/kg/日，體重≥50kg的受試者起始劑量為100mg/日，分為2次給藥。在劑量調整期間，體重<50kg的受試者以1或受試者必須在調整期的最后3天期間達到并維持按體重范圍給予的最低目標劑量，才有資格進入10周維持期。整個維持期內(nèi)，受試者的拉考沙胺劑量必數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，拉考沙胺組從基線到維持期每28天部分性癲癇發(fā)作頻率下降更為明顯，且差異具有統(tǒng)計學意義(p=0.0003)和臨床意義?；傮w而言，在拉考沙胺組，從基線到維持期，每28天的部分性癲癇發(fā)作頻率至少降低50%的受試者比例為52.9%,而在安慰劑組，該比例為33.3%。在一項包含12周維持期的多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗中證實了推薦劑量(200mg/日、400mg/日)的本品作為聯(lián)合治療用于日本和中國成人癲癇部評價拉考沙胺與1至3種抗癲癇藥物聯(lián)合給藥時，在控制不良的癲癇部分性發(fā)作總體上，與安慰劑組相比，拉考沙胺400mg/日組和200mg/日組從基線至維持期的每28天癲癇部分性發(fā)作頻率顯示了具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的下降(p<0.001)。中國受試者結果與總體全分析集結果相似(兩組均為p<0.001)。共406例中國受試者隨機分組，402例受試者納入全分析集(FAS)中。在中國受試者中，與安慰劑組相比，拉考沙胺400mg/日組和200mg/日組從基線至維持期的每28天癲癇發(fā)作頻率顯示了具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的下降(分別為p<0.001)。拉考沙胺400mg/日組和200mg/日組每28天癲癇發(fā)作頻率較安慰劑的百分比下降分別為43.1%(95%CI:32.8%,51.8%)和33.6%(95%CI:21.0%,44.1%).安慰劑200mg/日400mg/日中國安慰劑200mg/日400mg/日總體上，200mg/日和400mg/日劑量的本品作為聯(lián)合治療用于控制不良的部為聯(lián)合治療用于控制不良的部分性癲癇發(fā)作的國外研究中的總體安全性特征一在一項為期24周的雙盲、隨機、安慰劑對照、平行分組、多中心研究中，≥4歲特發(fā)性全身性癲癇患者