臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則及常用分析方法

注意：請?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用，內(nèi)容僅供參考！臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)方案:相關(guān)的受試對象、施加因素、試驗(yàn)效應(yīng)、可行性等科研設(shè)計(jì)的目的在于使該項(xiàng)研究能達(dá)到預(yù)期的而又可靠的結(jié)果，同時避免在研究實(shí)施過程中不必要的人力、物力、財(cái)力和時間上的浪費(fèi)。一、臨床研究的主要環(huán)節(jié)：施加因素、受試對象、試驗(yàn)效應(yīng)嚴(yán)格而有效地對上述臨床試驗(yàn)中的三大主要環(huán)節(jié)的控制，將很大程度上減少偏倚所造成的系統(tǒng)誤差及由于機(jī)遇所帶來的隨機(jī)誤差，提高研究結(jié)論的科學(xué)性和真實(shí)性。二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則：對照、隨機(jī)、盲法、重復(fù)（一）對照的原則對照（control）是指在調(diào)查研究或?qū)嶒?yàn)研究的過程中，確立可供相互比較的組別。１.對照的意義鑒別試驗(yàn)性與非試驗(yàn)性措施：鑒別試驗(yàn)性措施（處理因素）與非試驗(yàn)性措施（非處理因素）的差異，從而確認(rèn)實(shí)驗(yàn)性措施在試驗(yàn)過程中的真實(shí)效應(yīng)。減少或消除實(shí)驗(yàn)誤差：合理的均衡的對照可使實(shí)驗(yàn)組與對照組的非試驗(yàn)性措施處于相等狀態(tài)，使組間的基線特征具有可比性，從而使實(shí)驗(yàn)誤差得到減少或消除。鑒別臨床醫(yī)學(xué)研究的復(fù)雜性、疾病自身的演變、社會人口學(xué)因素的影響、心理因素的影響、自然環(huán)境條件等必須強(qiáng)調(diào)，均衡是十分重要的。沒有對照，難以比較、鑒別；而有了對照，但不是均衡，就失去對照的意義。臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，也是以對照的均衡為前提的。２.對照的方法或?qū)φ盏姆N類空白對照:指在對照組不加任何處理的“空白”條件下進(jìn)行觀察研究。實(shí)驗(yàn)對照:指在一定實(shí)驗(yàn)條件下所進(jìn)行的觀察對比。例如觀察中藥霧化吸入劑對于支氣管哮喘的作用，為了排除單純霧化作用的效應(yīng)，在設(shè)立空白對照組時，還應(yīng)該設(shè)立不加中藥的霧化吸入組（如水液霧化吸入）標(biāo)準(zhǔn)對照:以正常值或標(biāo)準(zhǔn)值作為對照，以及在所謂標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行觀察的對照。研究藥物的療效時，可以公認(rèn)的常規(guī)有效療法作為對照?！栃詫φ兆陨韺φ?如用藥前后的自身對比觀察；或是對照與實(shí)驗(yàn)在同一對象身上進(jìn)行，即在觀察的不同時期接受不同的療法，然后比較它們的差異，這種方法也稱為自身交叉對照。相互對照:各實(shí)驗(yàn)相互為對照。如中醫(yī)各種不同證候的對照；中藥組、西藥組、中西藥結(jié)合組治療急性心梗的對照等。配對對照:根據(jù)研究目的，把對實(shí)驗(yàn)結(jié)果（或效應(yīng)指標(biāo)）有影響的有關(guān)條件（如年齡、性別、病情等）相近似的研究對象配成對子，再把每一對子中的研究對象分配到各比較組中去。歷史對照:又稱文獻(xiàn)對照或回顧對照。是以本人或他人過去的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作比較，歷史對照要特別注意比較資料之間是否具有可比性。如果某種疾病（如癌腫）治療過程中的非處理因素（如生活條件、心理、一般藥物治療）不易影響它的療效，且誤診率低，評價療效指標(biāo)（如生存率、病死率）相當(dāng)穩(wěn)定，歷史對照的結(jié)論還是可取的。既往在評價鏈霉素對于粟粒型肺結(jié)核時，就是以歷史對照為依據(jù)的。安慰劑對照:是空白對照的特殊類型。目的在于克服病人由于心理因素所造成的偏倚。臨床試驗(yàn)中，使用安慰劑對照要特別謹(jǐn)慎，注意其倫理和可行性。（二）隨機(jī)的原則１.隨機(jī)化（Randomization）的涵義:隨機(jī)事件的“不確定性”及隨機(jī)分配的“同等可能性原則”２.隨機(jī)化的目的:組間的均衡和可比性,隨機(jī)化的意義在于使被抽取的觀察對象能最好地代表其所來源的總體人群，并使各比較組間具有最大程度的可比性。３.隨機(jī)化的方法：簡單隨機(jī)化（SimpleRandomization）、區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化（１）簡單隨機(jī)化如拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機(jī)數(shù)字表等?！S機(jī)數(shù)發(fā)生器數(shù)字的隨機(jī)排列也可通過操作計(jì)算器（Casiofx-180）上的ＩＮＶ，ＲＡＮ鍵來完成。查隨機(jī)數(shù)字表或使用計(jì)算機(jī)程序。-可重現(xiàn)序號：1234567891011121314151617181920隨機(jī)數(shù)字:9322536439787658547423683526001539257099甲組：序號為1，3，5，11，13，16，17，18，20的受試者。乙組：序號為2，4，6，7，8，9，10，12，14，15，19的受試者。平衡兩組例數(shù)：上述甲乙兩組例數(shù)不等，甲組為9例，乙組為11例，若要使兩組例數(shù)相等，可用下述方法。續(xù)查隨機(jī)數(shù)字表，得一隨機(jī)數(shù)字36，將其除以乙組例數(shù)，得余數(shù)，如本例為36÷11得余數(shù)3，則原屬乙組中第三位（即序號為7）的受試者需調(diào)至甲組。若確需進(jìn)行不等隨機(jī)分組，如甲組：乙組＝３∶１，則可規(guī)定遇隨機(jī)數(shù)字末位數(shù)者為：１，２，３，５，６，７者分至甲組４，８者分至乙組０，９棄去（２）區(qū)組隨機(jī)化根據(jù)受試者進(jìn)入研究的時間先后順序，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機(jī)分配至不同組別。將24名病人作區(qū)組隨機(jī)分配至甲、乙兩組。其步驟為：①令每一區(qū)組內(nèi)含４名受試者，A．－－甲甲乙乙B．－－甲乙甲乙C．－－甲乙乙甲D．－－乙乙甲甲E．－－乙甲乙甲F．－－乙甲甲乙②查隨機(jī)數(shù)字表，得１－６這六個數(shù)字的隨機(jī)順序，若為５，３，２，１，６，４，則最早進(jìn)入研究的４名病者按上述第５種方式被分配至甲、乙組，即依次為乙、甲、乙、甲。其余類推。區(qū)組隨機(jī)化具有下述的優(yōu)點(diǎn)①有利于保持組間例數(shù)的均等②有利于保持組間的可比性區(qū)組隨機(jī)化的主要缺點(diǎn)在于如果不是雙盲試驗(yàn)，同時研究者又知道區(qū)組的含量大小，則很容易事先知道每一區(qū)組最后一名病人的分組去向，而導(dǎo)致選擇性偏倚或期望性偏倚的產(chǎn)生。（３）分層隨機(jī)化根據(jù)對疾病的轉(zhuǎn)歸，預(yù)后可能產(chǎn)生影響的有關(guān)因素或臨床特征，將進(jìn)入研究的受試者分為若干層次，然后在層內(nèi)再將受試者隨機(jī)分配至不同組別。在樣本含量較大（例如200以上）時，簡單隨機(jī)化?？杀ＷC組間的可比性，顯然不需要進(jìn)行分層隨機(jī)分配。樣本太小，分層過多，則難以實(shí)施。受試對象在100～200之間，有２至３個重要影響因素，每個因素又有2～3個水平時，應(yīng)用分層隨機(jī)較恰當(dāng)。中央隨機(jī)化多中心臨床試驗(yàn)中，各個分中心的隨機(jī)化分配和藥物配給集中由一個獨(dú)立的機(jī)構(gòu)或組織來安排和實(shí)施，這種隨機(jī)化分配稱中央隨機(jī)化（centralrandomization）。各個分中心與此機(jī)構(gòu)通常需通過電話或計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聯(lián)系或操作。進(jìn)行中央隨機(jī)化時可以選擇不同的方法諸如區(qū)組隨機(jī)化、分層隨機(jī)化或進(jìn)行動態(tài)分配（dynamicallocation）等。已有多家外國公司研制出基于IVR技術(shù)或互聯(lián)網(wǎng)（Internet）的中央隨機(jī)化系統(tǒng)，也有不少藥物臨床試驗(yàn)采用了中央隨機(jī)化方法。?SyMetric?ClinPhoneIWRStudyPharm等。隨機(jī)化的操作一般遵循的步驟：①隨機(jī)化方法：②確定隨機(jī)數(shù)發(fā)生器：通常是隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)預(yù)編程序（如SAS軟件的偽隨機(jī)函數(shù)或PLAN過程）；③確認(rèn)隨機(jī)化分配的總例數(shù)、分組組數(shù)及其比例、分層因素個數(shù)及其水平；④區(qū)組規(guī)定：長度，是否可變或隨機(jī)選擇；⑤分組規(guī)定：各組對應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字的規(guī)定；⑥抽取或產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：用計(jì)算機(jī)預(yù)編程序時此步可自動進(jìn)行；⑦隨機(jī)分配結(jié)果：按照分組規(guī)定將受試者按順序逐個與隨機(jī)序列關(guān)聯(lián)并記錄此關(guān)聯(lián)結(jié)果。⑧制作隨機(jī)分配卡：將上述隨機(jī)化結(jié)果制成卡片，此卡片供臨床研究者使用；⑨隨機(jī)分配結(jié)果的隱藏：能使隨機(jī)化結(jié)果的產(chǎn)生與臨床研究者的執(zhí)行保持獨(dú)立。常采用不透光信封將分配結(jié)果密封。（４）與隨機(jī)化有關(guān)的某些問題的討論關(guān)于半隨機(jī)化分配有研究者按病人就診順序的單、雙數(shù)分配至甲、乙組，并稱之為“半隨機(jī)化”分配方法。這實(shí)際上是對半隨機(jī)化含義的誤解。關(guān)于不等的隨機(jī)化對照、關(guān)于非隨機(jī)化對照臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)比例以１∶１為佳。在其它條件固定不變的情況下，隨著試驗(yàn)組例數(shù)的增加，統(tǒng)計(jì)效能在逐步降低。非隨機(jī)化的對照，其結(jié)果必然導(dǎo)致組間的不均衡性，影響研究結(jié)論的真實(shí)性。一般將其比例控制在２∶１或３∶２的范圍內(nèi)，尚屬可行。（三）盲法（BlindMethod）對于受試者所實(shí)施的處理因素（如選用藥物），研究者（包括資料分析者）或/和受試者并不知道。主要目的就是為了克服可能來自研究者或受試者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。１.盲法的意義：在于對提出的假說得到一個可靠的，無偏倚的論證。２.盲法的種類：單盲法雙盲法、雙盲雙摸擬（１）單盲法：在實(shí)施一個試驗(yàn)方案時，對于受試者所施加的處理因素（如選用藥物），只有研究者知道，而受試者不知道。（２）雙盲法：在實(shí)施一個試驗(yàn)方案時，對于受試者所實(shí)施的處理因素（如選用藥物），研究者（包括資料分析者）和受試者雙方都不知道?！半p盲雙模擬”方法藥物臨床試驗(yàn)時，若試驗(yàn)藥與對照藥的劑型不一樣，雙盲法的實(shí)施可采取：試驗(yàn)藥＋與對照藥劑型一樣的安慰劑；對照藥＋與試驗(yàn)藥劑型一樣的安慰劑，實(shí)施雙盲法過程中，需要有“局外”的管理、監(jiān)督者、他們僅參與設(shè)計(jì)、密碼、資料的保管等。盲法的實(shí)施，應(yīng)建立適當(dāng)?shù)腟OP。在實(shí)際工作過程中，有些臨床試驗(yàn)只能是非盲性的。盲法的嚴(yán)格執(zhí)行有時有一定困難，某些情況下也存在醫(yī)德問題。（四）重復(fù)的原則樣本含量保證研究結(jié)論具有可靠性、準(zhǔn)確性的條件下，臨床試驗(yàn)所需的最少受試?yán)龜?shù)。新藥臨床試驗(yàn)法規(guī)的要求保證研究中新藥的療效和安全性評價的可靠、準(zhǔn)確。法定的要求為何要進(jìn)行樣本含量估算？臨床研究受客觀條件限制、經(jīng)費(fèi)、人力、時間保證研究結(jié)果的可靠性、研究的精度易于得到可靠結(jié)論，結(jié)論外推性更好節(jié)約資源、節(jié)約經(jīng)費(fèi)、人力、時間、患者早受益決定樣本含量的因素：平行隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)中樣本內(nèi)個體的差異程度、例數(shù)、組間效應(yīng)的差異程度、例數(shù)資料的性質(zhì)、例數(shù)：計(jì)量、計(jì)數(shù)、統(tǒng)計(jì)推斷的嚴(yán)格程度、例數(shù)樣本含量的估算方法：軟件計(jì)算公式法查表法公式法樣本含量估算公式兩樣本率的比較P=（P1+P2）/2P1、P2為兩總體率多個樣本率的比較Pmax、Pmin為最大率和最小率λ以α、β和自由度k-1查λ值表兩樣本均數(shù)比較uα、uβ可由t界值表（ν=∞）查得δ為兩均數(shù)的差值S為兩總體合并標(biāo)準(zhǔn)差多個樣本均數(shù)比較、si為第i樣本的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差k為組數(shù)φ可從φ值表查得軟件計(jì)算樣本含量的估算要求提供的參數(shù)（信息）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及常用分析方法臨床試驗(yàn)：在人為的條件控制下，以特定的患病人群或健康人群為受試對象，以發(fā)現(xiàn)和證實(shí)干預(yù)措施對特定疾病的治療、預(yù)防或診斷的有效性和安全性為目的，以及為證實(shí)其有效性和安全性而進(jìn)行的相關(guān)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的研究。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)1.臨床試驗(yàn)的分期Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)，包括人體耐受性試驗(yàn)和人體藥物代謝動力學(xué)試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價階段，目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，以及為給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段，其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段，目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評價在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，以及改進(jìn)給藥劑量等。2.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則和其他實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的基本原則相同，臨床試驗(yàn)也必須遵循隨機(jī)、對照、重復(fù)的原則，此外還應(yīng)使用盲法。隨機(jī)除了完全隨機(jī)化和分層隨機(jī)化外，臨床試驗(yàn)中常用的隨機(jī)化方法還包括區(qū)組隨機(jī)化、分層區(qū)組隨機(jī)化與動態(tài)隨機(jī)化。重復(fù)臨床試驗(yàn)的樣本含量確定必須要滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，同時還要符合國家有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定。樣本含量確定的原則是：如果經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，樣本含量少于法規(guī)規(guī)定，則按照國家要求確定；如果經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，樣本含量多于法規(guī)規(guī)定，則按照計(jì)算結(jié)果確定。盲法盲法是臨床試驗(yàn)必須遵循的重要原則之一。目的是減少研究者或受試者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。盲法常見的有單盲和雙盲。單盲指研究者知道每位受試者的組別，而受試者本人不知道。

雙盲指在實(shí)施一個試驗(yàn)方案時，研究者和受試者雙方都不知道每位受試者的組別。不設(shè)盲法的試驗(yàn)稱為開放試驗(yàn)。3.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型常用的設(shè)計(jì)包括平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)、實(shí)效性臨床試驗(yàn)、籃式實(shí)驗(yàn)和傘式實(shí)驗(yàn)。平行組設(shè)計(jì)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考察的實(shí)驗(yàn)因素只有一個，其水平數(shù)視具體情況而定，且各組之間相互獨(dú)立。受試對象按事先指定的概率隨機(jī)地分配到各組，各組同時進(jìn)行、平行推進(jìn)試驗(yàn)進(jìn)程。交叉設(shè)計(jì)將研究樣本隨機(jī)分組，各組分別先后接受兩種或多種處理方式，只是順序不同，即在前一種處理效應(yīng)完全消失后，給予下一種處理；對各組接受兩種或多種處理的不同效應(yīng)進(jìn)行比較。析因設(shè)計(jì)當(dāng)實(shí)驗(yàn)中涉及k（$k\ge2$)個實(shí)驗(yàn)因素時，若將這k個因素的水平全面組合，得到各因素不同水平組合的實(shí)驗(yàn)組，將這些組的實(shí)驗(yàn)條件同時實(shí)施，不分順序，且各因素對觀測指標(biāo)的影響地位平等，用以分析各實(shí)驗(yàn)因素以及它們互相配合的效應(yīng)。成組序貫設(shè)計(jì)把整個試驗(yàn)分成若干個連貫的分析階段，每個分析階段受試對象可以相等也可以不等，但試驗(yàn)組與對照組的受試對象比例與總樣本中的比例相同。每完成一個分析階段，即對主要變量（包括有效性和安全性）進(jìn)行分析，一旦可以作出結(jié)論即停止試驗(yàn)，否則繼續(xù)進(jìn)行。如果到最后一個分析階段差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則結(jié)束試驗(yàn)。常用于大型的、觀察期較長的或事先不能確定樣本含量的臨床試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)處理間確實(shí)存在差異時，可較早地得出結(jié)論，從而縮短試驗(yàn)周期。在成組序貫設(shè)計(jì)中，需要進(jìn)行多次期中分析，而在重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)時，會使得第一類錯誤概率增加，故需要對每次的檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。常用的檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)準(zhǔn)方法有：Pocock法、O'Brien-Fleming法，以及Lan和DeMets提出的α消耗函數(shù)法。實(shí)效性臨床試驗(yàn)又稱實(shí)用性臨床試驗(yàn)，它是指在真實(shí)臨床醫(yī)療環(huán)境中，比較不同干預(yù)措施的治療效果的研究。其主要特點(diǎn)是研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)寬泛；干預(yù)措施制定和實(shí)施更靈活等。臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析1.統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)類型優(yōu)效性檢驗(yàn)（superioritytest）

用于推斷試驗(yàn)藥的療效是否優(yōu)于對照藥。優(yōu)效性檢驗(yàn)屬于單側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)與事先確定的優(yōu)效性指標(biāo)的界值差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，可得出試驗(yàn)藥優(yōu)于對照藥的結(jié)論。等效性檢驗(yàn)（equivalenttest）

用于推斷試驗(yàn)藥與對照藥的療效差別是否在臨床可接受的某一范圍內(nèi)。臨床可接受的范圍由兩個等效性界值來界定，分別為優(yōu)側(cè)界值和劣側(cè)界值，兩側(cè)界值可以不等距。等效性檢驗(yàn)需要同時進(jìn)行兩個單側(cè)檢驗(yàn)，稱為雙單側(cè)檢驗(yàn)；只有當(dāng)兩個單側(cè)檢驗(yàn)的差別都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，才可以得出試驗(yàn)藥和對照藥等效的結(jié)論。非劣效性檢驗(yàn)（non-inferioritytest）

用于推斷試驗(yàn)藥與對照藥的療效差別是否不低于臨床可接受的范圍。臨床可接受的范圍由非劣效性界值來界定。非劣效性檢驗(yàn)屬于單側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時，可以得出試驗(yàn)藥非劣效于對照藥的結(jié)論2.統(tǒng)計(jì)分析集統(tǒng)計(jì)分析集通常包括全分析集、符合方案集和安全集。意向性分析（intentiontotreatm,ITT）是指所有隨機(jī)化的受試者都要按其所分到的組別進(jìn)行評價和分析，不管其是否依從計(jì)劃完成試驗(yàn)過程。意向性分析保證了原始的隨機(jī)化分組，可以避免由于隨機(jī)化被破壞而產(chǎn)生的偏倚。全分析集（fullanalysisset,FAS）

指盡可能接近ITT原則的受試者人群，是從所有隨機(jī)化的受試者中以最少和最合理的方法剔除后得出的受試者。符合方案集（perprotocolset,PPS）

受試者應(yīng)完成事先設(shè)定的試驗(yàn)藥物的最小服用量，試驗(yàn)中主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)可以獲得，對試驗(yàn)方案沒有重大的違背。安全集（safetyset,SS）

應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受過一次治療，且至少有一次安全性評估的受試者，用于安全性與耐受性評價。全分析集盡量保留了隨機(jī)化的病例，可以防止偏倚，但是其結(jié)果較為保守，更接近于實(shí)際情況。符合方案集能更好地反映試驗(yàn)方案的科學(xué)一致性，但可能會夸大療效。在驗(yàn)證性試驗(yàn)中，應(yīng)同時對全分析集和符合方案集進(jìn)行分析，若結(jié)論一致，說明結(jié)果可靠；若不一致，應(yīng)對其差異進(jìn)行討論和解釋。在優(yōu)效性試驗(yàn)中，一般以全分析集作為主要的分析集，，因?yàn)槠浣Y(jié)果較保守；在等效性或非劣效性試驗(yàn)中，由全分析集得到的結(jié)果不一定保守。臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)類型在撰寫臨床試驗(yàn)方案時，首先需要明確整個試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型，只有選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，才能更快、更好的達(dá)到試驗(yàn)的預(yù)期目的。臨床試驗(yàn)常用的設(shè)計(jì)類型包括平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)和成組序貫設(shè)計(jì)四種。目前臨床上多采用平行組設(shè)計(jì)和交叉設(shè)計(jì)，可根據(jù)實(shí)際需要考慮采用析因設(shè)計(jì)和成組序貫設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)。一、平行組設(shè)計(jì)平行組設(shè)計(jì)是將符合試驗(yàn)要求的受試者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組進(jìn)行觀察，常用于探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)。對照組的類型包括安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥對照和外部對照5種，其中安慰劑對照和陽性對照最為常用。合理設(shè)置對照組，需要在當(dāng)前已有的藥物、疾病背景進(jìn)行全面的循證評價基礎(chǔ)上進(jìn)行，方能不會因?yàn)檫x擇失誤而造成倫理上的違背以及人力、物力的浪費(fèi)。二、交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)是一種自身對照的試驗(yàn)方法，是將每個受試者隨機(jī)地在兩個或多個不同試驗(yàn)階段分別接受試驗(yàn)藥或?qū)φ账幪幚恚Ｓ糜谒幬锏纳锏刃曰蚺R床等效性試驗(yàn)。交叉設(shè)計(jì)多用于慢性病，特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)且病程較長的疾病，如潰瘍病、風(fēng)濕病、高血壓等。優(yōu)點(diǎn)是消除個體差異，節(jié)省研究樣本；缺點(diǎn)在于洗脫期時間難以確定，兩階段病情輕重程度難以一致、影響可比性及研究時間較長。三、析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)是一種多因素的交叉分組試驗(yàn)方法，通過對處理因素的不同組合，可以對兩個或更多的處理因素同時進(jìn)行評價，適用于多個藥物采用不同劑量（水平）組合的臨床試驗(yàn)評價。如賀君等[9]采用兩因素（穴位、藥物）和兩水平（常規(guī)、虛寒）析因設(shè)計(jì)的方法（2×2），探尋天灸療法治療虛寒型哮喘的最佳穴位組合及藥物配伍，發(fā)現(xiàn)虛寒穴位配合虛寒藥物可減輕患者的臨床癥狀，控制哮喘發(fā)作，并提高患者生存質(zhì)量。四、成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)指將試驗(yàn)組與對照組按相同比例分成數(shù)個批次，每一批受試者完成方案規(guī)定的試驗(yàn)后，即將該批次揭盲并對結(jié)果進(jìn)行分析，以確定試驗(yàn)是否繼續(xù)進(jìn)行。成組序貫設(shè)計(jì)可避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)、但又不至于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論，常用于大型、觀察期較長或事先不能確定樣本量的臨床試驗(yàn)。如王傳航等進(jìn)行的一項(xiàng)益腎活絡(luò)丸治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的臨床試驗(yàn)，事先不固定樣本量，每完成20~30例（兩組合計(jì)）觀察作一次序貫檢驗(yàn)，直到可以作出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論為止，不再繼續(xù)觀察。最終僅需觀察檢驗(yàn)一次（共24例患者），其綜合療效即存在顯著性差異，減少了樣本量，節(jié)約了試驗(yàn)成本，同時縮短了試驗(yàn)周期。臨床研究方案設(shè)計(jì)時常見問題1，受試者的選擇為每個臨床試驗(yàn)方案中具體的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)該臨床試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行制定，選擇合適的受試者，不僅要具有樣本代表性，還要排除可能會對試驗(yàn)的開展、試驗(yàn)結(jié)果造成影響的受試者人群。簡而言之，排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是納入標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，而非其對立面或相反面，如“納入心血管疾病的患者”時，排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為“排除心血管疾病合并糖尿病的患者”而非“排除非心血管疾病患者”。2，倫理設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮的問題倫理設(shè)計(jì)是所有臨床試驗(yàn)都必不可少的部分并占有及其重要的地位。3，樣本量估算臨床研究的客觀規(guī)律性需要通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測才能顯現(xiàn)出來?？茖W(xué)、合理的對臨床試驗(yàn)樣本含量進(jìn)行估算，不僅可以達(dá)到預(yù)期研究結(jié)果，還能有效減少人力、物力、財(cái)力和時間的浪費(fèi)。因?yàn)椴煌难芯吭O(shè)計(jì)類型其樣本量估算的方法是有所區(qū)別的，因此在估算樣本量之前，要充分理解研究的假設(shè)檢驗(yàn)是屬于優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)還是等效檢驗(yàn)，并根據(jù)科研假設(shè)的目的及其測量參數(shù)的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式進(jìn)行樣本量估算。估算的樣本量是研究最少需要量，要充分考慮到受試者中可能有不合作、中途脫落、失訪的情況，一般試驗(yàn)時增加10%~20%的觀察對象。樣本含量估計(jì)要求估計(jì)每組的樣本數(shù)，估計(jì)率間或均數(shù)間差異時要符合客觀事實(shí)，必要時應(yīng)做預(yù)實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)調(diào)查。導(dǎo)語藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)合理的科學(xué)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)、操作、分析、評價以達(dá)到預(yù)期目的。一旦根據(jù)新藥研發(fā)的需要確定了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的目的，那么就要確定與之相應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)包括設(shè)計(jì)方法的選擇、避免偏性的方法（對照、隨機(jī)、設(shè)盲、樣本量）、受試者的選擇、劑量和治療方案、療效和安全性的評價指標(biāo)和方法等方面[1,2]。本文主要從對照試驗(yàn)、樣本量、受試者的選擇等方面進(jìn)行討論。對照試驗(yàn)驗(yàn)證或證實(shí)試驗(yàn)藥物療效的臨床試驗(yàn)（II期和III期）往往采取對照試驗(yàn)（comparativestudy）的設(shè)計(jì)進(jìn)行。根據(jù)試驗(yàn)藥物與對照劑的條件可采取雙盲或開放式臨床對照試驗(yàn)。含義和目的?含義：在對照試驗(yàn)中，除了試驗(yàn)組，還要設(shè)立對照組。試驗(yàn)組采用試驗(yàn)藥進(jìn)行治療，而對照組的受試者則給予對照藥（control）。?目的：比較試驗(yàn)藥物與對照品的治療效果或安全性的差別在明確的統(tǒng)計(jì)假設(shè)的前提下有無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。臨床治療中所獲得的療效可能是由藥物引起的，也可能是由其他因素引起的，例如有的受試者在住院休息過程中病情即可減輕，有些疾病本身就是自愈性的；而有的療效是安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）的結(jié)果。此外還存在霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect），即人們因?yàn)槌蔀檠芯恐斜魂P(guān)注和觀察的對象而在心理和行為上發(fā)生改變的傾向。因此，當(dāng)A藥與B藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時，首先要確認(rèn)這種差別是藥物的藥理作用引起的，還是非藥物因素引起的。通過對照試驗(yàn)可以排除或扣除非藥物因素的影響，可以提高判斷研究結(jié)果的因果推論的可靠性。分類對照藥可以是已知的有效藥物，即陽性對照（activecontrol）；也可以是不含活性成分的物質(zhì)，即安慰劑對照（placebocontrol）。兩組受試者的條件要相似，以便于比較兩組的治療效果。>>>>陽性對照出于對受試者倫理的考慮，采用安慰劑對照在試驗(yàn)中并不總是可行的，在更多臨床試驗(yàn)中往往采用已知陽性藥品作對照。選擇陽性對照藥品一般遵循下列原則：?已獲準(zhǔn)上市且在市場使用了一定時間的藥品；?療效和安全性肯定、明確的藥品；?適應(yīng)癥、作用機(jī)制與試驗(yàn)藥物相同或相似的藥物；?優(yōu)選給藥途徑和劑型相同的藥品，以便設(shè)盲；?對仿制藥品一般采用原廠被仿制藥品作陽性對照，以觀測療效是否優(yōu)于或不次于被仿制藥品。>>>>安慰劑對照效應(yīng)?；钚运幬锝?jīng)常和安慰劑進(jìn)行比較。這是因?yàn)榧词共缓钚猿煞?，?dāng)安慰劑被給予受試者后也可能對受試者產(chǎn)生一定的效果，尤其是醫(yī)生對受試者給予了樂觀暗示時更是如此，這種作用就叫安慰劑效應(yīng)。安慰劑對照在藥物的臨床評價中具有以下作用：?采用安慰劑對照可以排除安慰劑效應(yīng)，即其他非藥物因素；?對市場上尚不存在治療藥物的病種，采用安慰劑對照，使得隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)成為可能；?有時在一個設(shè)計(jì)里可同時采用采用陽性藥對照和安慰劑對照，與試驗(yàn)藥形成3臂，即雙重對照試驗(yàn)，有助于闡明試驗(yàn)方案的靈敏性及可靠性。>>>>其他除了上述對照方法外，有時還用到下列方法：和未治療組（空白對照）或常規(guī)治療組作對照、自身對照、同一藥品不同劑量的對照、歷史對照，即與相同適應(yīng)癥采用類似藥物治療后的療效及安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較等。溫馨提示在有些對照試驗(yàn)中（約占15%），還可將納入試驗(yàn)的受試者首先進(jìn)入“準(zhǔn)備期”或“導(dǎo)入期”（runinperiod）“處理”——僅給予受試者安慰劑、不加治療或后續(xù)治療當(dāng)中所用的基礎(chǔ)治療。幾周的準(zhǔn)備期處理具有以下目的：?消除試驗(yàn)前的藥物之藥物殘留或藥效殘留，并使受試者處于基本類似的基線條件；?事先排除掉依從性較差的受試者；?處理受試者在進(jìn)入試驗(yàn)后停止使用過去的治療藥物與尚未被給予試驗(yàn)藥物之間的治療“空窗”等?？傮w上，runin的使用有“以相對小的樣本量獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的結(jié)論”之潛在目的，所以runin期的設(shè)計(jì)本身也有外部效應(yīng)不太好缺陷，在解釋試驗(yàn)結(jié)論時也要注意。▲比較抗炎藥（AI）與支氣管擴(kuò)張劑（BR）有效性的隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)藥物治療之前受試者先進(jìn)入為其4周的導(dǎo)入期樣本量臨床試驗(yàn)必須為科學(xué)地檢測不同治療間的差異提供足夠的依據(jù)。樣本量應(yīng)當(dāng)足夠大，才能夠?qū)λ岢龅膯栴}作出可靠的回答。一個臨床試驗(yàn)的樣本量大小是由研究目的、反映研究目的的研究假設(shè)和由此導(dǎo)出的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)所確定的。臨床試驗(yàn)樣本量必須能夠滿足藥品監(jiān)督管理部門的法規(guī)要求，更要能夠滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。在2020年以前，我國《藥品注冊管理辦法》[3]規(guī)定：確切地講，臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)當(dāng)指完成試驗(yàn)后的樣本數(shù)目，而不是進(jìn)入試驗(yàn)的病例數(shù)。在制定研究計(jì)劃時必須考慮到入選和完成的病例數(shù)之間可能存在較大差異及試驗(yàn)過程中病例可能脫落的情況。特別提示2020年版的GCP法規(guī)中已經(jīng)弱化了上述明確的樣本量規(guī)定，這提示上述的最低樣本量還可以作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量的參考，更重要的是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，統(tǒng)計(jì)假設(shè)以及設(shè)計(jì)類型等對試驗(yàn)所需的樣本量進(jìn)行科學(xué)測算，并合理決策。另外，樣本量的大小也受到藥物上市前是否累計(jì)了足夠的安全性數(shù)據(jù)作為本藥品安全性的背書，例如最近FDA公布的糖尿病治療藥物臨床試驗(yàn)的安全性相關(guān)指導(dǎo)原則就要求此類藥物上市前需要達(dá)到上千例的安全性觀察樣本量方能證明其安全性，有興趣的同道可以學(xué)習(xí)一下。受試者的選擇[4]藥物臨床試驗(yàn)作為一種人體試驗(yàn)，必須有受試者的參與。科學(xué)性和倫理性是選擇受試者時必須遵守的兩