臨床藥師參與腦外傷患者抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師參與腦外傷患者抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

重型顱腦損傷通常伴有全身其他部位的損傷，且復(fù)雜而嚴(yán)重，死亡率高。在急診手術(shù)的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)清除呼吸道分泌物，解除呼吸道阻塞，進(jìn)行機(jī)械通氣、氣管切開(kāi)等急救處理。氣管切開(kāi)會(huì)導(dǎo)致鼻咽腔濕化及灰塵、細(xì)菌過(guò)濾功能喪失，有利于微生物生長(zhǎng)繁殖，極易造成肺部混合感染。有報(bào)道顯示全身麻醉下氣管插管是醫(yī)院感染的重要危險(xiǎn)因素，感染率為11.79%。呼吸機(jī)使用易發(fā)生肺部感染，肺部的混合感染涉及的病菌較多，藥物治療復(fù)雜，臨床多采用聯(lián)合用藥。筆者采取時(shí)間差攻擊療法和兩性霉素B超聲霧化的聯(lián)合治療方案治療1例腦外傷后多種微生物混合感染患者，取得了良好的效果?，F(xiàn)將治療經(jīng)過(guò)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程報(bào)道如下。1病例數(shù)據(jù)1.1保乳手術(shù)及痰培養(yǎng)患者，男性，61歲，以“摔傷后1h”為主訴入院，2012年7月12日急診全身麻醉下行左側(cè)顳葉硬膜下、左顳葉腦內(nèi)、右側(cè)額葉硬膜外血腫清除術(shù)并雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）?；杳?，呼吸機(jī)輔助呼吸，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，循環(huán)尚穩(wěn)定。術(shù)后應(yīng)用頭孢曲松抗感染治療，7月16日行經(jīng)皮氣管切開(kāi)術(shù),氣管切開(kāi)處呼吸。7月19日患者痰量增多,血象較前升高,體溫38.7℃,查C反應(yīng)蛋白高,并留取痰培養(yǎng)。7月20日,痰培養(yǎng)結(jié)果回示為鮑曼不動(dòng)桿菌,改用注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉2.0g,q8h?；颊唧w溫在冰毯應(yīng)用下仍持續(xù)偏高,7月23日行纖維支氣管鏡檢查,見(jiàn)豆腐渣樣白色塊狀痰,懷疑真菌感染,經(jīng)驗(yàn)性給予伏立康唑治療。1.2送痰培養(yǎng)菌株對(duì)聚團(tuán)腸桿菌的耐藥7月18-20日，6次送痰培養(yǎng)結(jié)果均為鮑曼不動(dòng)桿菌（優(yōu)勢(shì)菌），對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、慶大霉素、美羅培南、美滿(mǎn)霉素等敏感。7月24日送痰培養(yǎng)結(jié)果為聚團(tuán)腸桿菌（優(yōu)勢(shì)菌），對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦敏感。7月27日送痰培養(yǎng)結(jié)果為嗜麥芽窄食單胞菌（優(yōu)勢(shì)菌），對(duì)頭孢他啶、美滿(mǎn)霉素、左氧氟沙星敏感。1.3抗體持續(xù)下降7月14-22日體溫均持續(xù)在38.1～38.8℃之間，23-24日體溫升高到39.4、39.5℃，25-26日回落到38.4、38.6℃，27日以后體溫持續(xù)在37.6℃至患者出院。2抗感染治療2.1頭孢哌酮/舒巴坦鈉t頭孢唑啉鈉2g（術(shù)前30min）;7月13-20日頭孢曲松2g,qd,ivgtt;7月20-26日頭孢哌酮/舒巴坦鈉2g,q8h,ivgtt;7月24-26日伏立康唑0.2g,q12h,ivgtt;7月26日注射用美羅培南0.5g,q8h，泵入。2.2血鈉、腎功能7月26日臨床藥師會(huì)診，根據(jù)藥敏結(jié)果及支氣管鏡觀察到的菌團(tuán)位置（支氣管位置）。臨床藥師建議：停用伏立康唑及美羅培南，改用磷霉素4g,q8h,ivgtt；用完1h后，哌拉西林/他唑巴坦4.5g,q8h,ivgtt；持續(xù)滴注，監(jiān)測(cè)血鈉、腎功能；兩性霉素B超聲霧化，25mg/d，分3～4次。2.3脫氧機(jī)及氣管7月27日行纖維支氣管鏡，仍見(jiàn)豆腐渣樣白色塊狀痰樣分泌物。7月28日脫呼吸機(jī)，氣管切開(kāi)處吸氧，體溫、血常規(guī)逐步趨向正常。8月1日患者病情平穩(wěn)，體溫37.6℃，家屬要求出院。囑其出院繼續(xù)治療，同意出院。1周后隨訪(fǎng)患者體溫、血常規(guī)正常，自主呼吸。3討論3.1鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥7月18日痰培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、慶大霉素、美羅培南、美滿(mǎn)霉素等敏感，臨床醫(yī)師未能根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗菌藥物，仍按照經(jīng)驗(yàn)用藥選用頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦鈉，致使感染未得到有效控制。有文獻(xiàn)認(rèn)為，在鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療時(shí)，不宜將常用的抗菌藥物再作為經(jīng)驗(yàn)用藥，應(yīng)該多進(jìn)行微生物檢驗(yàn)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果結(jié)合臨床治療效果合理選擇抗菌藥物，才能更有效控制該菌所致的各種感染。鮑曼不動(dòng)桿菌屬是非發(fā)酵糖革蘭陰性菌，是院內(nèi)感染重要致病菌，尤其對(duì)高危人群危害更加嚴(yán)重，其耐藥機(jī)制復(fù)雜，至今人類(lèi)尚未對(duì)其耐藥機(jī)制有清晰的認(rèn)識(shí)。此患者7月18-20日，6次送痰培養(yǎng)結(jié)果均為鮑曼不動(dòng)桿菌（優(yōu)勢(shì)菌），對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、慶大霉素、美羅培南、美滿(mǎn)霉素等敏感。鮑曼不動(dòng)桿菌的治療主要是采用舒巴坦制劑，舒巴坦既可抑制β-內(nèi)酰胺酶，又可通過(guò)作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）而增強(qiáng)其在體內(nèi)的抗菌活性。臨床研究也證實(shí)舒巴坦制劑對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有良好的抗菌活性。該患者雖經(jīng)驗(yàn)選用頭孢哌酮/舒巴坦，但感染控制不理想，原因考慮為該患者除肺部感染外，可能同時(shí)合并有腹腔感染。頭孢哌酮/舒巴坦限定日劑量為12g，該患者僅用到一般劑量，考慮到患者感染較重，因此抗菌藥物用量偏低，導(dǎo)致前期感染控制不佳。3.2聯(lián)合用藥抗菌活性3.2.1磷霉素的抗菌作用。磷霉素是一種具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的新型廣譜抗菌藥物，能與一種細(xì)菌細(xì)胞壁合成酶相結(jié)合，阻礙細(xì)菌利用有關(guān)物質(zhì)合成細(xì)胞壁的第一步反應(yīng)，從而起到殺菌作用。磷霉素還具有非致死性損傷細(xì)菌的作用，從而導(dǎo)致抗菌藥物與細(xì)菌靶位的持續(xù)結(jié)合，并使細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)的時(shí)間延長(zhǎng)。該藥不會(huì)對(duì)濃度產(chǎn)生依賴(lài)，不良反應(yīng)率為10%～17%。3.2.2磷霉素?zé)o交叉耐藥，與其他抗菌藥呈協(xié)同作用。細(xì)菌對(duì)磷霉素和其他抗菌藥物間不產(chǎn)生交叉耐藥性，如體外試驗(yàn)將本品與多種β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物聯(lián)用，對(duì)銅綠假單胞菌臨床分離株呈現(xiàn)很好的協(xié)同作用，使體外抗菌活性較各藥單用時(shí)增加數(shù)倍至數(shù)十倍。如頭孢哌酮與頭孢他啶單用和與磷霉素聯(lián)用，其最小抑菌濃度（MIC）值分別由100mg/L降至3.13mg/L、12.5mg/L降至0.3mg/L。楊瑩瑩等的研究證實(shí)磷霉素與其他9種抗菌藥物分別聯(lián)合應(yīng)用后，各自的MIC值均有所降低，以協(xié)同或相加作用為主，增強(qiáng)了后者的抗菌活性。國(guó)外也有學(xué)者報(bào)道，磷霉素與其他抗菌藥物在體外聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗菌效應(yīng)。3.2.3聯(lián)合用藥采取時(shí)間差攻擊療法。由于磷霉素是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成的第一步，使細(xì)菌細(xì)胞壁完整性被破壞，有利于其他抗菌藥物隨之進(jìn)入菌體內(nèi)，通過(guò)不同的作用機(jī)制殺滅細(xì)菌。故聯(lián)合用藥時(shí)恪守時(shí)間差攻擊療法：先給磷霉素，1h后再給其他抗菌藥物，此時(shí)殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)（PEA）也最長(zhǎng)。本例混合感染患者的治療效果就證實(shí)了該方法的有效性，與文獻(xiàn)報(bào)道相同。但也有文獻(xiàn)提出兩藥血藥峰濃度差2h觀點(diǎn)，認(rèn)為兩藥血藥濃度時(shí)間差是關(guān)鍵，磷霉素先于后者給藥，使血藥峰濃度時(shí)間差為120min，若時(shí)間差為180min則失去聯(lián)合用藥意義。3.3霧化吸收兩性霉素b兩性霉素B屬多烯類(lèi)抗真菌劑，通過(guò)選擇性與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，改變胞漿膜通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外滲而致真菌死亡，其抗菌譜廣、活性強(qiáng)，對(duì)念珠菌、隱球菌、曲霉菌等大多數(shù)深部真菌都有很強(qiáng)的抗菌作用。但其靜脈使用可能導(dǎo)致高熱、低鉀血癥、寒戰(zhàn)、肝腎毒性等嚴(yán)重副作用，限制了其在臨床上的應(yīng)用。早在20世紀(jì)80年代，國(guó)外就已提出將霧化吸入兩性霉素B作為肺部感染的輔助治療方式，并在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)霧化吸入后該藥在肺部達(dá)到與全身靜脈用藥相同的藥物濃度，且在肺外器官中沉積少，故可減少其毒副作用。大量研究證明兩性霉素B具有良好的霧化吸入可操作性，不良反應(yīng)輕微，與傳統(tǒng)靜脈用藥相比優(yōu)勢(shì)明顯，在保持肺組織高藥物濃度的前提下藥物較少入血，極大地降低了腎毒性。國(guó)外近幾年發(fā)表的回顧性研究還顯示了高危人群霧化吸入兩性霉素B具有較好的預(yù)防效果及耐受性。國(guó)內(nèi)盧鑫等的Meta分析結(jié)果也證實(shí)了預(yù)防性霧化吸入兩性霉素B對(duì)高危人群及免疫抑制動(dòng)物有明顯的保護(hù)作用。3.4抗過(guò)敏藥物治療3.4.1過(guò)敏性休克。磷霉素現(xiàn)已廣泛用于對(duì)其他抗菌藥物過(guò)敏或不能耐受的患者，但其過(guò)敏性休克的不良反應(yīng)仍然存在。依據(jù)文獻(xiàn)資料，124例磷霉素的不良反應(yīng)患者中，過(guò)敏性休克居第首位，占33.87%；皮膚及其附件損害其次，占22.58%。其致病原因可能為磷霉素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾了機(jī)體變態(tài)反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制而引發(fā)過(guò)敏性休克。因此，在使用磷霉素期間應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)藥物過(guò)敏史，尤其對(duì)高敏體質(zhì)患者，更應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，準(zhǔn)備好多巴胺、低分子右旋糖酐、地塞米松等急救藥品，隨時(shí)做好發(fā)生過(guò)敏性休克的搶救準(zhǔn)備。3.4.2腎功能監(jiān)護(hù)。兩性霉素B抗真菌譜廣、活性強(qiáng)，但臨床使用存在的最大問(wèn)題是嚴(yán)重的毒副作用。其中以腎毒性最為嚴(yán)重，臨床長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致腎功能循環(huán)損害，出現(xiàn)低血鉀、蛋白尿、氮質(zhì)血癥、貧血等不良反應(yīng)。哌拉西林/他唑巴坦主要經(jīng)腎臟排泄，與兩性霉素B聯(lián)用會(huì)加重腎毒性，在用藥過(guò)程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能變化，調(diào)整用藥劑量或更改治療方案。3.4.3藥物相互作用。了解藥物間相互作用是臨床藥師的優(yōu)勢(shì)所在，充分發(fā)揮臨床藥師的這一優(yōu)勢(shì)，可以使臨床醫(yī)師重新認(rèn)識(shí)臨床藥師在治療過(guò)程中所能發(fā)揮的作用。合理選擇給藥方法可以起到增強(qiáng)療效、避免毒副作用的效果。合理選擇給藥方法不僅在于合理的給藥途徑，也包括合理應(yīng)用PK/PD理論、時(shí)辰藥理學(xué)等。4對(duì)窄食單胞菌的治療對(duì)于重型顱腦損傷患者，存在病情危重、機(jī)械通氣、深靜脈置管、留置導(dǎo)尿管、入住ICU時(shí)間長(zhǎng)等多種危險(xiǎn)因素，極易造成混合感染。對(duì)于培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、真菌的患者，首先需判斷是否為致病菌，然后采取敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥、時(shí)間差攻擊療法、