順式阿曲庫(kù)銨的代謝產(chǎn)物和血漿清除能力

順式阿曲庫(kù)銨的代謝產(chǎn)物和血漿清除能力

“理想”肌松劑屬于非去極化類(lèi)，具有很強(qiáng)的相互作用力、早效性和恢復(fù)性、不積累作用、不釋放組胺、輕度對(duì)心血管的影響和代謝產(chǎn)品的無(wú)毒性。目前評(píng)價(jià)較好的中時(shí)效非去極化肌松藥是維庫(kù)溴銨與阿曲庫(kù)銨。但兩藥均未達(dá)到上述要求。如維庫(kù)溴銨代謝依賴(lài)肝腎功能,故應(yīng)用受肝腎功能限制。而阿曲庫(kù)銨在大劑量(約3×ED95)時(shí),可誘發(fā)大量組胺釋放而出現(xiàn)皮膚潮紅、血壓降低、心率加快甚至過(guò)敏樣休克,其代謝產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿(laudanosine)血中濃度高,可能誘發(fā)驚厥。順式阿曲庫(kù)銨(cisatracurium,代號(hào)51W89,商品名為(ninbex),既具有阿曲庫(kù)銨的代謝特點(diǎn),又具有維庫(kù)溴銨對(duì)心血管影響小的優(yōu)點(diǎn)。1物理和化學(xué)性質(zhì)順式阿曲庫(kù)銨為阿曲庫(kù)銨同分異構(gòu)體中的一種,為順式旋光異構(gòu)體,與運(yùn)動(dòng)終板的膽堿能受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,肌松強(qiáng)度為阿曲庫(kù)銨的3倍左右。2肌松素-液-112歲順式阿曲庫(kù)銨的推薦劑量范圍內(nèi),藥代動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))特征可預(yù)測(cè)性好,劑量0.1～0.4mg/kg(2～8×ED95),藥動(dòng)學(xué)特征與劑量無(wú)關(guān)。與阿曲庫(kù)銨一樣,為非器官依賴(lài)性,主要通過(guò)Hofmann方式代謝。在不同病人其藥動(dòng)學(xué)差異很小,這些微小差異僅引起肌松起效時(shí)間輕微變化,而對(duì)肌松恢復(fù)過(guò)程無(wú)影響,因此可安全用于臨床,包括老年、小兒(2～12歲)病人和肝腎功能受損、嚴(yán)重心血管病人以及ICU病人。具體闡述如下。2.1腎排泄液的酯解及光活劑的合成順式阿曲庫(kù)銨經(jīng)兩種途徑代謝:①Hofmann消除,非器官依賴(lài)方式,約占80%;②酯解方式僅占一小部分,與阿曲庫(kù)銨不同,后者酯解占有一定比例。其余(約15%)以原型經(jīng)腎排泄。Laudanosine作為Hofmann降解產(chǎn)物,在等效劑量時(shí),僅為阿曲庫(kù)銨的1/3。這是順式阿曲庫(kù)銨優(yōu)于阿曲庫(kù)銨的重要一面。2.2穩(wěn)態(tài)分布容積和一般穩(wěn)定性血漿清除率(CL)為4.7～5.7ml·min-1·kg-1,穩(wěn)態(tài)分布容積(Vdss)為121～161ml/kg;半衰期(t1/2)為22～29min。在劑量0.1～0.4mg/kg(2～8×ED95)范圍,其血漿清除率無(wú)明顯變化。2.2.2老年人vdss增加一組12例老年人與12例成人比較實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),老年人的Vdss增加(約1.7%),消除半衰期約延長(zhǎng)3min,這一微小差異不具有臨床意義,亦不影響肌松恢復(fù)。2.2.3兒童2-12歲沒(méi)有直接的對(duì)照組試驗(yàn)，但根據(jù)集體統(tǒng)計(jì)分析，兒童的cl僅有少量改善，vds減少總之,年齡對(duì)順式阿曲庫(kù)銨影響小,故對(duì)不同年齡病人使用方便安全。2.3肝衰病人vdss和cl恢復(fù)肝腎衰竭病人的順式阿曲庫(kù)銨藥動(dòng)學(xué)變化輕微。一組對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝衰病人Vdss增加21%,CL增加16%而消除半衰期不變,恢復(fù)過(guò)程亦不變,僅起效時(shí)間比健康人快約1min。而腎衰病人起效時(shí)間延遲約1min。表明該藥可安全地用于此類(lèi)病人。3藥物療效3.1阿曲庫(kù)銨ed95在阿片類(lèi)藥復(fù)合笑氣氧氣麻醉下,順式阿曲庫(kù)銨ED95為0.05mg/kg,而阿曲庫(kù)銨ED95為0.15～0.17mg/kg,效價(jià)約為阿曲庫(kù)銨3～5倍,小兒氟烷麻醉為0.041mg/kg。3.2阿曲庫(kù)銨劑量的影響起效時(shí)間為劑量依賴(lài),在平衡麻醉時(shí),0.1mg/kg(2×ED95)為5min,而0.4mg/kg(8×ED95)時(shí)為2min。與等效價(jià)阿曲庫(kù)銨相比,起效時(shí)間延長(zhǎng)(如2×ED95時(shí),延長(zhǎng)0.5～2min)。肌松臨床作用時(shí)間與劑量相關(guān)。每增加2倍初始劑量,肌松臨床作用時(shí)間延長(zhǎng)約25min,與阿曲庫(kù)銨相似。而維庫(kù)溴銨劑量加倍,臨床作用時(shí)間亦加倍。一組對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)順式阿曲庫(kù)銨0.1mg/kg(2×ED95),0.15mg/kg(3×ED95),0.2mg/kg(4×ED95)的臨床作用時(shí)間分別為46min,55min,61min,而阿曲庫(kù)銨0.5mg/kg(2×ED95)為46min。肌松恢復(fù)時(shí)間(25%至75%肌松恢復(fù))與初始劑量無(wú)關(guān),約為13min,此一特點(diǎn)使對(duì)其恢復(fù)的預(yù)測(cè)性好,即不管初始劑量大小,重復(fù)給藥次數(shù)多少,持續(xù)注滴多長(zhǎng)時(shí)間,只要肌松恢復(fù)至25%,13min左右肌松作用基本消失,而無(wú)蓄積作用。這一點(diǎn)與阿曲庫(kù)銨相似,而與維庫(kù)溴銨不同(后者受肝腎功能制約)。3.3心血管反應(yīng)具有高度的安全性與阿曲庫(kù)銨相比,順式阿曲庫(kù)銨的突出優(yōu)點(diǎn)是無(wú)組胺釋放作用,這一點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均得到證實(shí)。從而避免了前述心血管反應(yīng)。在心血管病人手術(shù)中應(yīng)用,具有極大的安全性。心血管穩(wěn)定性可與維庫(kù)溴銨相媲美。3.4肌松與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用與其他非去極化肌松藥一樣,順式阿曲庫(kù)銨受很多藥物影響,鹵族吸入麻醉藥,如氟烷、異氟醚等可使其作用增強(qiáng)15%～20%。在使用琥珀膽堿后,肌松最大作用起效時(shí)間縮短2min,但琥珀膽堿不影響其作用時(shí)間與恢復(fù)過(guò)程,其與維庫(kù)溴銨,卡肌寧等無(wú)相互作用。其他藥物,如抗生素、β-受體阻滯劑、抗心律失常藥等可能加強(qiáng)或掩蓋延遲肌無(wú)力或誘發(fā)重癥肌無(wú)力綜合征。聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意?？傊?與其他非去極化肌松藥一樣,順式阿曲庫(kù)銨受類(lèi)似因素影響。4臨床應(yīng)用4.1管條件分級(jí)0.15mg/kg(3×ED95)的順式阿曲庫(kù)銨,在2min內(nèi)優(yōu)或良的插管率達(dá)90%以上。(氣管插管條件分級(jí):優(yōu)秀,指通過(guò)導(dǎo)管無(wú)咳嗽或屏氣,聲帶松弛并展開(kāi);良好,指通過(guò)導(dǎo)管有輕微咳嗽,聲帶松弛并展開(kāi);差,指通過(guò)導(dǎo)管有中度咳嗽或屏氣,聲帶中度收緊;不能插管,比如聲門(mén)緊閉)。相比之下,2×ED95的阿曲庫(kù)銨即可產(chǎn)生同樣插管條件。但由于順式阿曲庫(kù)銨無(wú)組胺釋放,對(duì)心血管影響小,通過(guò)加大劑量可縮短插管時(shí)間。4.2阿片、異丙酚麻醉、安氟醚麻醉后肌松藥及其他單劑量法單劑量法:在初始劑量后肌顫搐恢復(fù)至5%～25%(T1)時(shí),采用維持劑量0.03mg/kg可維持肌松20min左右,重復(fù)使用該劑量每次給藥的肌松作用時(shí)間不變,即無(wú)蓄積作用。持續(xù)輸入法:初始速度設(shè)為3μg·kg-1·min-1,約25～30min后減為1～2μg·kg-1·min-1,在阿片或異丙酚麻醉時(shí),可維持肌松89%～99%的T1抑制。在異氟醚或安氟醚麻醉時(shí),劑量可減少至上述劑量的30%～40%。長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)蓄積作用。對(duì)老年人、肝腎功能不全病人,劑量無(wú)需調(diào)整,肌松過(guò)程基本一致。小兒用法:單劑量法,在初始劑量后肌顫搐恢復(fù)至10%時(shí)追加0.02mg/kg劑量,肌松作用可維持8～10min,與成人一樣無(wú)蓄積作用。持續(xù)輸入法,初始速度與成人相同,維持速度為1.5μg·kg-1·min-1,無(wú)蓄積作用。4.3肌松不良反應(yīng)情況下的臨床完全恢復(fù)t4/10.7成人待肌松恢復(fù)至10%或20%時(shí)應(yīng)用0.045mg/kg的新斯的明,可產(chǎn)生臨床上完全恢復(fù)(T4/T1≥0.7)的時(shí)間分別為9和12min,增大新斯的明用量(0.06mg/kg)并不能縮短恢復(fù)時(shí)間。小兒在肌松恢復(fù)至12%時(shí),新斯的明0.045mg/kg在4.9min內(nèi)可達(dá)臨床完全恢復(fù)(T4/T1≥0.7),成人在相同時(shí)機(jī)、相同劑量下,需9.3min。