萬眾期盼重磅發(fā)布

萬眾期盼，重磅發(fā)布《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》解讀T2DM的病理生理機制復(fù)雜，

涉及全身多個器官、組織的功能障礙和激素分泌缺陷

↓胰淀素腸道/菌群菌群異?？赡軠p少GLP-1分泌8炎癥/免疫失調(diào)9胃/小腸增加葡萄糖吸收速率10大腦

食欲

早晨多巴胺分泌

交感神經(jīng)緊張7

胰高糖素高血糖癥腎臟增加葡萄糖重吸收11↓腸促胰素效應(yīng)2α細胞缺陷3胰腺β細胞↓β細胞功能↓β細胞數(shù)量

胰島素1SGLT-2上調(diào)胰島素抵抗肝臟

肝糖輸出6肌肉周圍組織攝取5脂肪脂質(zhì)分解4肝臟、肌肉、脂肪(同時胰島素抵抗)、腦、腸道/菌群和炎癥等因素促進胰島功能下降，處于上游；而腸道激素、α細胞、胃/小腸、和腎臟受到胰島素分泌不足的影響，處于其下游2016年Schwartz等提出以胰島功能為中心的糖尿病分類法，并指出胰島功能障礙是糖尿病發(fā)病機制的交互核心DiabetesCare.2016Feb;39(2):179-86.不同靶點的降糖藥物相繼問世，

然而血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)仍是T2DM未被滿足的治療需求《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組.多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見[J].中華糖尿病雜志.2023;15(8):703-706.雙胍類（二甲雙胍）：減少肝臟葡萄糖輸出，增加胰島素敏感性噻唑烷二酮類（羅格列酮、吡格列酮等）：增加外周組織胰島素敏感性磺脲類（格列齊特、格列吡嗪等）：格列奈類（瑞格列奈、那格列奈等）：刺激β細胞分泌胰島素鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（達格列凈、恩格列凈等）：抑制腎臟腎小管負責(zé)從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2，降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄改善血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)？α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖等）：抑制碳水化合物在小腸上部的吸收GLP-1受體激動劑（利拉魯肽、司美格魯肽等）：DPP-4抑制劑（西格列汀、維格列汀等）：通過升高GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌2023年8月，

首個《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》應(yīng)運而生為幫助臨床更加合理及規(guī)范地應(yīng)用多格列艾汀基于已有的研究證據(jù)并結(jié)合臨床經(jīng)驗對多格列艾汀的作用機制，適用人群及使用時機、降糖療效和安全性，特殊人群應(yīng)用及注意事項進行闡述《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組真憑實據(jù)多格列艾汀的降糖療效和安全性權(quán)威指引多格列艾汀作用機制及適用人群因時制宜特殊人群應(yīng)用及注意事項該《指導(dǎo)意見》強調(diào)：

葡萄糖激酶（GK）在血糖穩(wěn)態(tài)中的核心作用MatschinskyFM,etal.2019Mar6;10:148.MatschinskyFM.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416.李小英.中華糖尿病雜志.2019;11(7):500-2.LiC,etal.JBiolChem.2013Feb8;288(6):3938-51.什么是血糖穩(wěn)態(tài)？正常生理狀態(tài)時，人體血糖水平穩(wěn)定在3.9~6.1mmol/L(70~100mg/dL)，以確保大腦、紅細胞等依賴葡萄糖供能的細胞的正常生理功能，這種狀態(tài)稱之為血糖穩(wěn)態(tài)。葡萄糖激酶（GK）在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用GK分布在胰腺、肝臟和腸道等主要血糖調(diào)控器官，通過感知體內(nèi)血糖水平的變化，調(diào)控胰島素、胰高糖素、胰高糖素樣肽?1（GLP?1）等的分泌和葡萄糖儲存器官肝臟的糖原合成與分解。GK與血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)聯(lián)GK感知血糖濃度變化并維持機體血糖穩(wěn)態(tài)血糖調(diào)控核心器官的GK能夠感知葡萄糖濃度變化，將葡萄糖信號轉(zhuǎn)換為各器官的協(xié)同響應(yīng)，啟動三大核心調(diào)糖器官的“自主調(diào)節(jié)”，開啟降糖或升糖機制，維持血糖穩(wěn)態(tài)葡萄糖濃度>10mM肝臟細胞感知濃度變化促進肝糖原合成腸道L細胞感知濃度變化調(diào)節(jié)GLP?1分泌放大葡萄糖的促胰島素分泌作用葡萄糖濃度≈5.5mM葡萄糖濃度<4mMα細胞胰高糖素釋放增加早相胰島素作用于肝臟細胞胰腺β細胞感知濃度變化胰島素釋放增加葡萄糖濃度>5mM腸道L細胞GK被激活胰腺β細胞GK與葡萄糖呈現(xiàn)高親和力肝臟細胞GK與GK調(diào)控蛋白解離GK活性迅速下降，對葡萄糖親和力降低激活肝臟細胞做后續(xù)調(diào)糖準備升糖降糖高低4mM5mM10mM葡萄糖濃度水平5.5mMGKGKGKGK?胰島素可直接抑制胰高糖素分泌，除了受胰島素直接影響外，GK也參與胰高糖素分泌的調(diào)節(jié)，即血糖濃度<4mM時，胰島α細胞的GK活性迅速下降，對胰高糖素的抑制作用減弱，啟動胰高糖素釋放機制MatschinskyFM,etal.2019Mar6;10:148.陳力.藥學(xué)進展.2016;40(3):161-7.β細胞調(diào)控的胰島素分泌維持在基礎(chǔ)水平肝臟內(nèi)肝糖原分解轉(zhuǎn)化成葡萄糖增加GKGK多格列艾汀通過提高GK活性，改善T2DM患者血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)1.《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組.中華糖尿病雜志.2023;15(8):703-706;2.HadiAl-Hasani,etal.MolInterv.2003Oct;3(7):367-70;

3.FranzMMatschinsky.NatRevDrugDiscov.2009May;8(5):399-416.多格列艾汀是異位變構(gòu)葡萄糖激酶(GK)全激活劑：作用于胰島、肝臟以及腸道內(nèi)分泌細胞等葡萄糖儲存與輸出器官中的GK靶點改善T2DM患者下降的GK感應(yīng)機體血糖變化能力、受損的葡萄糖刺激的胰島素和GLP?1分泌能力，重塑T2DM患者血糖穩(wěn)態(tài)GKGKGK血糖穩(wěn)態(tài)GK多格列艾汀胰島素分泌葡萄糖敏感性GLP-1分泌胰島素抵抗多格列艾汀的適用人群及使用時機《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組.多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見[J].中華糖尿病雜志.2023;15(8):703-706.新診斷、初始HbA1c≥7.5%且<9.0%者可考慮該藥與二甲雙胍起始聯(lián)合治療經(jīng)過生活方式干預(yù)3個月血糖不達標者可起始該藥單藥治療經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不達標者可啟用該藥與二甲雙胍聯(lián)合治療真憑實據(jù)

多格列艾汀的降糖療效和安全性權(quán)威指引多格列艾汀機制及適用人群因時制宜特殊人群應(yīng)用及注意事項單藥治療聯(lián)合應(yīng)用2期劑量遞增研究3期SEED研究3期事后DREAM研究3期DAWN研究1期藥物相互作用研究更多獲益改善多項β細胞功能指標改善葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）改善胰島素早相分泌改善葡萄糖處置指數(shù)（DI）改善HOMA2-β、HOMA2-IR該《指導(dǎo)意見》全面解讀了多格列艾汀的療效與安全性數(shù)據(jù)，

為臨床合理應(yīng)用提供重要依據(jù)《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組.中華糖尿病雜志.2023;15(8):703-706多格列艾汀單藥治療12周，持續(xù)性降低HbA1c水平ZhuD,etal.LancetDiabetesEndocrinol2018,6(8):627-636一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照2期研究，納入258例之前未經(jīng)治療或接受二甲雙胍或α-葡萄糖苷酶抑制劑單藥治療的T2DM患者，隨機接受多格列艾?。?種劑量中的一種）或安慰劑治療。該研究開始于為期4周的安慰劑導(dǎo)入期后進行12周的治療**HbA1c較基線的變化#（%）多格列艾汀75mgBID單藥治療12周，HbA1c較基線顯著下降1.12%vs.安慰劑組，**P<0.0001多格列艾汀75mgBID單藥治療12周，HbA1c呈持續(xù)性下降HbA1c較基線的變化（%）治療時間（周）0-0.25-0.50-0.75-1.00-1.250-1.5012246810安慰劑多格列艾汀注：HbA1c，糖化血紅蛋白；BID，一天兩次；T2DM，2型糖尿??；#最小二乘法校正后的相對基線HbA1c的均值變化，最小二乘法（又稱最小平方法）是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和尋找數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配，利用最小二乘法可以簡便地求得未知的數(shù)據(jù)，并使得這些求得的數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)之間誤差的平方和為最小，最小二乘法還可用于曲線擬合β細胞單藥聯(lián)合2h-PPG較基線變化#（mmol/L）4.9mmol/L*多格列艾汀單藥治療12周，顯著降低2h-PPG達4.9mmol/LZhuD,etal.LancetDiabetesEndocrinol2018,6(8):627-636多格列艾汀75mgBID單藥治療12周，F(xiàn)PG呈下降趨勢多格列艾汀75mgBID單藥治療12周，2h-PPG較基線顯著下降4.9mmol/L一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照2期研究，納入258例之前未經(jīng)治療或接受二甲雙胍或α-葡萄糖苷酶抑制劑單藥治療的T2DM患者，隨機接受多格列艾?。?種劑量中的一種）或安慰劑治療。該研究開始于為期4周的安慰劑導(dǎo)入期后進行12周的治療FPG較基線變化#（mmol/L）vs.安慰劑組，*P<0.001注：FPG，空腹血糖；2h-PPG，餐后2小時血糖；BID，一天兩次；T2DM，2型糖尿?。?最小二乘法校正后的相對基線HbA1c的均值變化，最小二乘法（又稱最小平方法）是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和尋找數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配，利用最小二乘法可以簡便地求得未知的數(shù)據(jù)，并使得這些求得的數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)之間誤差的平方和為最小，最小二乘法還可用于曲線擬合β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀單藥治療24周，HbA1c相對基線顯著降低1.07%DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973.注：*vs基線，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義組間差異：-0.57

P＜0.001主要終點次要終點多格列艾汀治療24周，HbA1c較基線顯著降低1.07%（P<0.001）多格列艾汀治療8周血糖達標率已達40.8%，24周時增至42.5%0基線HbA1c8.4±0.78.3±0.7*β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀單藥治療24周，

2h-PPG較基線顯著下降2.83mmol/L；且低血糖發(fā)生率低注：2h-PPG，餐后2小時血糖；*vs基線，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；有臨床意義的低血糖（<3.0mmol/L）；嚴重低血糖被定義為嚴重的認知障礙，需要他人幫助恢復(fù)DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973.2h-PPG水平較基線變化（mmol/L）*組間差異：-2.33P＜0.0012h-PPG低血糖低血糖*發(fā)生率僅0.3%無嚴重低血糖事件發(fā)生無患者因低血糖退出研究β細胞單藥聯(lián)合注：AE，不良事件；SAE，嚴重不良事件；藥物相關(guān)不良事件是指研究人員判定可能與被研究藥物相關(guān)的不良事件；與研究藥物有關(guān)的AE，定義為研究人員認為極有可能或可能與研究藥物或安慰劑相關(guān)的、發(fā)生率>5%的不良事件多格列艾汀單藥治療耐受性良好多格列艾汀和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似，其中大多數(shù)不良事件是輕度且可以緩解的整個研究期間未發(fā)生嚴重低血糖事件和藥物相關(guān)SAE，耐受性良好多格列艾汀呈現(xiàn)對體重中性的特征總膽固醇、LDL-C、HDL-C以及所有肝腎功能相關(guān)實驗室指標均在正常范圍內(nèi)DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973.事件結(jié)局安慰劑（n=153），n(%)多格列艾?。╪=310），n(%)任何AE103(67)240(77)導(dǎo)致停藥的AE2(1)0上呼吸道感染27(18)58(19)與研究藥物有關(guān)的AE03(1)高脂血癥16(11)37(12)與研究藥物有關(guān)的AE01(0.3)蛋白尿7(5)26(8)與研究藥物有關(guān)的AE1(0.7)1(0.3)肝功能異常6(4)18(6)與研究藥物有關(guān)的AE2(1)2(0.6)高血壓6(4)16(5)與研究藥物有關(guān)的AE01(0.3)任何SAE9(6)12(4)導(dǎo)致停藥的AE6(4)2(1)與研究藥物有關(guān)的AE1(0.7)0β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀單藥治療46周期間，顯著改善血糖波動，提升TIRDREAM研究中16例受試者在SEED試驗期間接受多格列艾汀單藥治療52周，并采用CGM監(jiān)測了治療中及停藥后的動態(tài)血糖；多格列艾汀單藥治療46周期間，顯著改善24小時血糖波動，并提升葡萄糖目標范圍內(nèi)時間（TIR）至83.7%單藥治療顯著改善24小時血糖波動基線20周46周單藥治療顯著改善TIRJiao'eZeng，etal.DiabetesObesMetab.2023Jun29.doi:10.1111/dom.15179.ETD(95%CI)：23.8（7.3,40.2）P=0.0084ETD(95%CI)：11.7（-10.8,34.2）P=0.2828TIR定義為血糖在70-180mg/dL(3.9-10.0mmol/L)范圍內(nèi)的時間百分比；ETD，估計治療差異β細胞單藥聯(lián)合單藥治療聯(lián)合應(yīng)用2期劑量遞增研究3期SEED研究3期事后DREAM研究3期DAWN研究1期藥物相互作用研究更多獲益改善多項β細胞功能指標改善葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）改善胰島素早相分泌改善葡萄糖處置指數(shù)（DI）改善HOMA2-β、HOMA2-IR該《指導(dǎo)意見》全面解讀了多格列艾汀的療效與安全性數(shù)據(jù)，

為臨床合理應(yīng)用提供重要依據(jù)《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組.中華糖尿病雜志.2023;15(8):703-706組間差異：-0.66P＜0.0001二甲雙胍控制不佳聯(lián)合多格列艾汀治療24周，HbA1c顯著降低1.02%主要終點二甲雙胍控制不佳聯(lián)合多格列艾汀治療24周，HbA1c較基線顯著降低1.02%*注：*vs基線，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義0次要終點二甲雙胍控制不佳聯(lián)合多格列艾汀治療8周血糖達標率已達40.6%，24周時增至44.4%**WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981.基線HbA1c8.3±0.68.3±0.6*β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療52周，療效顯著且穩(wěn)定注：HbA1c，糖化血紅蛋白；*SEED研究中安慰劑組前24周HbA1c水平相對于基線降低0.50%±0.09%，后28周轉(zhuǎn)換為多格列艾汀治療后，HbA1c水平相對于基線降低了1.27%±1.02%，圖中未顯示；**DAWN研究中安慰劑+二甲雙胍組前24周HbA1c水平相對于基線降低0.36%±0.05%，第28周轉(zhuǎn)為多格列艾汀+二甲雙胍治療后，HbA1c水平相對于基線降低了0.96%±0.971%，圖中未顯示1.DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973.2.WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981.7.18各訪視HbA1c水平（%）24周雙盲治療期28周開放治療期7.54在3期SEED/DAWN研究開放治療期，本品75mg組單藥或聯(lián)合二甲雙胍降低HbA1c、餐后2小時血糖和空腹血糖的療效延續(xù)至第52周；安慰劑對照期使用安慰劑的受試者改用本品75mg治療28周后，HbA1c、餐后2小時血糖和空腹血糖明顯下降。多格列艾汀單藥治療、多格列艾汀與二甲雙胍聯(lián)合治療52周期間HbA1c的變化β細胞單藥聯(lián)合二甲雙胍控制不佳聯(lián)合多格列艾汀治療24周，

2h-PPG顯著下降5.45mmol/L，且低血糖發(fā)生率低PPG注：FPG，空腹血糖；2h-PPG，餐后2小時血糖；*vs基線，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981.*2h-PPG較基線變化(mmol/L)組間差異：-2.48mmol/LP<0.0001低血糖*發(fā)生率僅0.8%無嚴重低血糖事件發(fā)生無患者因低血糖退出研究β細胞單藥聯(lián)合注：AE，不良事件；SAE，嚴重不良事件；藥物相關(guān)不良事件是指研究人員判定可能與被研究藥物相關(guān)的不良事件；與研究藥物有關(guān)的AE，定義為研究人員認為極有可能或可能與研究藥物或安慰劑相關(guān)的、發(fā)生率>5%的不良事件二甲雙胍控制不佳聯(lián)合多格列艾汀治療，耐受性良好兩組發(fā)生不良事件發(fā)生率相似；兩組AE多為輕度且可緩解未觀察到嚴重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)多格列艾汀呈現(xiàn)對體重中性的特征總膽固醇、LDL-C、HDL-C以及所有肝腎功能相關(guān)實驗室指標均在正常范圍內(nèi)WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981.事件結(jié)局安慰劑+二甲雙胍組（n=384），n(%)多格列艾汀+二甲雙胍組（n=382），n(%)任何AE278(72)299(78)與多格列艾汀先相關(guān)的AE36(9)53(14)導(dǎo)致停藥的AE3(0.8)1(0.3)發(fā)生率≥5%的AE上呼吸道感染52(14)54(14)與研究藥物有關(guān)的AE00高脂血癥33(9)52(14)與研究藥物有關(guān)的AE1(0.3)2(0.5)蛋白尿30(8)30(8)與研究藥物有關(guān)的AE3(0.8)0高尿酸血癥14(4)37(10)與研究藥物有關(guān)的AE03(0.8)高甘油三酯血癥11(3)21(6)與研究藥物有關(guān)的AE2(0.5)7(2)任何SAE17(4)19(5)導(dǎo)致停藥的AE4(1.0)3(0.8)與研究藥物有關(guān)的AE00β細胞單藥聯(lián)合葡萄糖iAUC0-4h（mg?h/dL）西格列汀西格列汀+多格列艾汀多格列艾汀多格列艾汀聯(lián)合西格列汀可有效降糖、提高C肽及活性GLP-1水平一項在美國進行的開放標簽、多劑量、單中心I期臨床試驗，納入15例肥胖T2DM患者，每5天依次接受西格列汀單藥、西格列汀+多格列艾汀、多格列艾汀單藥三種治療方案，每個治療方案結(jié)束前均接受藥代動力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）和安全性評估。注：??P＜0.05；**P<0.01；iAUC0-4h：0-4小時的濃度-時間曲線下面積增量；ΔC30/ΔG30：早相分泌指數(shù)ChenL,etal.NatureCommunications.2023;14(1):1405C肽IAUC0-4h（ng*h/mL）西格列汀西格列汀+多格列艾汀多格列艾汀P=0.006**C肽水平變化西格列汀多格列艾汀西格列汀西格列汀+多格列艾汀多格列艾汀活性GLP-1

IAUC0-4h（pmol*h/L）活性GLP-1水平變化葡萄糖水平變化多格列艾汀聯(lián)合西格列汀可有效降糖、提高C肽水平、增加活性GLP-1水平β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀聯(lián)合恩格列凈（SGLT-2i)增加降糖療效、提高C-肽水平一項針對2型糖尿病患者（n=15）的葡萄糖激酶激活劑多格列艾汀和恩格列凈的1期、開放標簽、連續(xù)、多劑量藥物相互作用研究，考察多格列艾汀和恩格列凈單獨和聯(lián)合給藥時的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，納入標準如下：在篩選前至少3個月內(nèi)被診斷患有T2DM的受試者30-65歲（含）體重指數(shù)(BMI)為19-38kg/m2（含）空腹C肽檢測結(jié)果>0.3nmol/L（>0.90ng/mL）；HbA1c≥7%且≤10.5%華領(lǐng)未發(fā)表數(shù)據(jù)多格列艾汀與恩格列凈的藥物相互作用研究（HMM0112）葡萄糖攝入后0.5h，多格列艾汀單藥組的C-肽水平高于恩格列凈單藥或多格列艾汀+恩格列凈組恩格列凈25mgQD恩格列凈25mgQD+多格列艾汀75mgBID多格列艾汀75mgBID聯(lián)合用藥不影響各自的藥代動力學(xué)參數(shù)；與單獨用藥相比，多格列艾汀+恩格列凈聯(lián)合用藥的降糖效率增加效果更為明顯67%(0.676)-3%(-0.06)恩格列凈25mgQD恩格列凈25mgQD+多格列艾汀75mgBID多格列艾汀75mgBID32%(0.948)-8%(-0.35)恩格列凈25mgQD恩格列凈25mgQD+

多格列艾汀75mgBID多格列艾汀75mgBIDβ細胞單藥聯(lián)合單藥治療聯(lián)合應(yīng)用2期劑量遞增研究3期SEED研究3期事后DREAM研究3期DAWN研究1期藥物相互作用研究更多獲益改善多項β細胞功能指標改善葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）改善胰島素早相分泌改善葡萄糖處置指數(shù)（DI）改善HOMA2-β、HOMA2-IR該《指導(dǎo)意見》全面解讀了多格列艾汀的療效與安全性數(shù)據(jù)，

為臨床合理應(yīng)用提供重要依據(jù)《多格列艾汀臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見》專家組.中華糖尿病雜志.2023;15(8):703-706多格列艾汀可以顯著提升胰島素陽性細胞數(shù)量，修復(fù)胰島β細胞功能低劑量(10mg/kg)，高劑量(30mg/kg)用抗胰島素抗體染色的胰腺組織切片（x200）動物實驗顯示，多格列艾汀顯著修復(fù)胰島功能，提升β細胞數(shù)量至75%正常值對照組糖尿病低劑量高劑量胰島素免疫陽性細胞數(shù)（%）*Pvs.對照組<0.01；#Pvs.糖尿病組<0.01；$Pvs.低劑量組<0.01在胰島β細胞，糖尿病大鼠胰島素免疫陽性細胞相比對照組明顯減少（P<0.01）通過多格列艾汀治療一個月后，低劑量組和高劑量組胰島素免疫陽性細胞比糖尿病組明顯增多各組胰島素免疫陽性細胞數(shù)75%正常值WangP,etal.JDiabetesRes,2017,2017:5812607.DOI:10.1155/2017/5812607.**#*#$β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀有效改善T2DM患者的胰島素早相分泌功能針對T2DM人群開展Ib期多次給藥劑量遞增研究，共納入53例患者，使用多格列艾汀（不同劑量，BID）或安慰劑治療7天。T2DM患者接受多格列艾汀治療7天后，胰島素早相分泌得以改善，分泌時相前移多格列艾汀治療7天后，胰島素分泌時相左移，提示其改善胰島對血糖變化的敏感性胰島素（ug/L）安慰劑25mgBID時間（小時）100mgBID胰島素（ug/L）時間（小時）50mgBID時間（小時）時間（小時）DLZhu,Y.Zhang,LChenetalADA75thScientificSession,June5-9,2015,Boston進食進食進食進食β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀可顯著改善T2DM葡萄糖處置指數(shù)（DI）2期臨床試驗未用藥患者亞組分析顯示，多格列艾汀75mgBID治療未用藥患者12周時DI和HOMA-IR均得到顯著改善，且在第13周（即治療結(jié)束后1周）仍存在持續(xù)改善0-1-2-3-4HOMA-IR較基線的變化12周13周P=0.0307P=0.024012周13周2.01.51.00.5-0.50DI較基線的變化P=0.0461P=0.0387安慰劑多格列艾汀安慰劑多格列艾汀多格列艾汀治療12周和停藥1周的DI變化多格列艾汀治療12周和停藥1周的MOMA-IR變化注：DI，葡萄糖處置指數(shù)；BID，一天兩次；T2DM，2型糖尿病；HOMA2-IR，穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）中用于評價胰島素抵抗的指標；#最小二乘法校正后的相對基線HbA1c的均值變化，最小二乘法（又稱最小平方法）是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過最小化誤差的平方和尋找數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配，利用最小二乘法可以簡便地求得未知的數(shù)據(jù)，并使得這些求得的數(shù)據(jù)與實際數(shù)據(jù)之間誤差的平方和為最小，最小二乘法還可用于曲線擬合1.2022ADAePoster115-LB；2.ZhuD,etal.LancetDiabetesEndocrinol2018,6(8):627-636.一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照2期研究，納入258例之前未經(jīng)治療或接受二甲雙胍或α-葡萄糖苷酶抑制劑單藥治療的T2DM患者，隨機接受多格列艾?。?種劑量中的一種）或安慰劑治療。該研究開始于為期4周的安慰劑導(dǎo)入期后進行12周的治療β細胞單藥聯(lián)合多格列艾汀顯著改善T2DM患者的HOMA2-β、HOMA2-IRSEEDDAWN多格列艾汀治療24周，HOMA2-β*較安慰劑組顯著增加3.28；HOMA2-IR*較安慰劑下降0.06二甲雙胍控制不佳聯(lián)合多格列艾汀治療24周，HOMA2-β*較安慰劑組顯著增加2.43；HOMA2-IR*較安慰劑組顯著下降0.08注：*HOMA2-??，穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）中用于評價胰島β細胞功能的指標；HOMA2-IR，穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA）中用于評價胰島素抵抗的指標多格列艾汀安慰劑HOMA2-??較基線變化組間差異：3.28(95%CI0.44,6.11)HOMA2-IR較基線變化組間差異：-0.06(95%CI-0.15,0.04)DalongZhu,etal.NatMed.2022May;28(5):965-973.WenyingYang,etal.NatMed.2022May;28(5):974-981.HOMA2-??較基線變化組間差異：2.43(95%CI0.59,4.26)多格列艾汀+二甲雙胍安慰劑+二甲雙胍HOMA2-IR較基線變化組間差異：

-0.08(95%CI-0.15,-0.01