中藥治療脊髓損傷機制的研究進展

中藥治療脊髓損傷機制的研究進展

脊柱損傷（西醫(yī)）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重損傷。20世紀著名的神經(jīng)解析家ramnoycalen說，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后無法再生的觀點一直被許多人接受。近年來,隨著分子生物學水平的不斷發(fā)展,人們對脊髓損傷的機制、病理生理以及脊髓損傷后局部微環(huán)境變化研究的深入,神經(jīng)干細胞(neuralstemcells,NSCs)的成功分離培養(yǎng)及其自我更新能力和多元分化潛能的特性,為脊髓損傷修復帶來了新的希望。攜帶有外源基因的神經(jīng)干細胞轉(zhuǎn)基因治療,其具有部分調(diào)控損傷部位微環(huán)境的神經(jīng)因子,提高了神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞分化的能力。本文總結(jié)近些年來臨床上針對脊髓損傷有確切療效的藥物,有望通過藥物在宏觀或微觀水平上的干預,達到治療的目的。1治療特殊部位監(jiān)察法中藥治療脊髓損傷的機制可以概括為:(1)減輕脊髓出血水腫壞死、促進神經(jīng)纖維修復;(2)改善脊髓微循環(huán)、增加血流量;(3)維持受傷段脊髓水電解質(zhì)含量平衡;(4)保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能;(5)清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化;(6)抑制NOS表達、減輕NO毒性;(7)抑制凋亡基因表達、減少細胞凋亡;(8)促進髓磷脂堿性蛋白表達、加快髓鞘修復。1.1單味藥及其提取物1.1.1對神經(jīng)生長因子的作用黃芪的主要成分是黃芪異黃酮、皂甙、黃芪多糖及微量元素硒等。黃芪對自然衰老大鼠大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體這3個重要腦區(qū)降低的M膽堿受體和M1亞型受體密度有顯著的上調(diào)作用,神經(jīng)生長因子通過激活受體發(fā)揮神經(jīng)元的營養(yǎng)及促生長作用,可有效地防止動物基底前腦損傷所致的膽堿能神經(jīng)元變性、死亡,并能改善老年動物認知功能障礙,而且黃芪對神經(jīng)生長因子受體有明顯的激活作用。黃芪能抑制SCI后的脂質(zhì)過氧化損傷,減輕脊髓繼發(fā)性損害,促進神經(jīng)功能恢復。1.1.2促進神經(jīng)再生當歸可促進有髓纖維髓鞘再生,是通過促進Bc1-2的表達而對細胞凋亡產(chǎn)生抑制作用。當歸可促進蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成,因而促進神經(jīng)再生的作用可能與其改善神經(jīng)代謝有關,尤其在神經(jīng)損傷后神經(jīng)再生的早期,改善再生神經(jīng)的微循環(huán),增加局部的血流量,可為再生神經(jīng)纖維供應更多血源性的營養(yǎng)物質(zhì),營養(yǎng)神經(jīng)的因子和氧分,提高神經(jīng)纖維的再生率和成熟度,促進周圍神經(jīng)的再生。1.1.3銀杏葉的保護作用銀杏葉提取物(extractofleaveGinkgobiloba,EGb)含有黃酮甙類、銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯等成分,其中黃酮甙類具有清除自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用。銀杏葉對抗自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用主要由于中心吡喃環(huán)的C22C3雙鍵和β環(huán)鄰位羥基的存在;EGb中有效成分銀杏內(nèi)酯B,對神經(jīng)元和雪旺細胞有營養(yǎng)和保護作用,其可以降低Ca2+水平,對抗谷氨酸神經(jīng)毒性,從而保護神經(jīng)元。Egb通過改善微循環(huán)、抗自由基和抗脂質(zhì)過氧化、對神經(jīng)元有營養(yǎng)和保護作用等機制,減輕脊髓繼發(fā)性損害。1.1.4對神經(jīng)組織水腫的作用大黃中的有效成分大黃素(emodin)可明顯抑制角叉菜膠所引起的大鼠足底急性水腫,提示它在非神經(jīng)組織中具有抗水腫作用,同樣也具有對抗神經(jīng)組織水腫的作用。大黃酸和大黃素可以抑制興奮性突觸后電位的傳導,具有阻斷興奮性氨基酸釋放功能,并有效地抑制中樞及脊髓的過度興奮性缺氧。有人應用中藥大黃早期改善脊髓繼發(fā)性缺血狀態(tài),獲得了良好的預后效果。1.1.5神經(jīng)系統(tǒng)的改變現(xiàn)代藥理學研究認為馬錢子所含的士的寧對整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有興奮作用,首先興奮脊髓的反射機能,其次興奮延髓呼吸中樞和血管運動中樞,并提高大腦皮層感覺中樞的機能,特別對脊髓有高度的選擇性。1.1.6抑制caspase23表達PNS是從中藥三七中提取的有效成分,其發(fā)揮作用的機制目前認為是抑制脊髓損傷后iNOS表達,避免了SCI后NO過量產(chǎn)生引起的細胞損傷;還通過抑制促凋亡基因Caspase23表達而減輕脊髓細胞的凋亡。PNS除能明顯改善損傷脊髓的微循環(huán),增加脊髓血流量,阻斷鈣離子內(nèi)流,抑制血小板聚集及抗脂質(zhì)過氧化,清除自由基,還具有保護神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷以及神經(jīng)元的傳導功能。鞘內(nèi)注射PNS能減輕SCI大鼠損傷局部組織的壞死,光鏡下能明顯減少灰質(zhì)區(qū)的空洞和白質(zhì)區(qū)的空囊變,電鏡下?lián)p傷部位可見神經(jīng)元核周體和神經(jīng)纖維修復再生。1.1.7增強光催化作用人參為五加科植物人參的根,味甘、微苦,入脾、肺經(jīng),補氣生血,復脈固脫,生津安神。人參皂甙是主要活性成分,其對神經(jīng)系統(tǒng)具有以下幾個方面的作用:(1)人參皂甙Rg1對腦血管缺血性損傷有保護作用;(2)人參皂甙Rg1能擴張腦血管;(3)促進血旺細胞增殖;(4)促進神經(jīng)軸突生長。人參提取物小劑量興奮動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng),大劑量則抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。人參干侵膏小劑量(50mg/kg)靜脈滴注,連續(xù)5天,能使腦干的多巴胺、去甲腎上腺素增加,5-羥色胺減少,劑量再降至30mg/kg,連續(xù)3天給藥,可增高大腦酰苷環(huán)化酶活性。劑量加大至200mg/kg反而使大腦與腦干中腺苷環(huán)化酶含量、活性降低。人參皂甙能修飾或改變腦細胞膜的結(jié)構(gòu),從而改變細胞的特性或加強細胞的功能。皮質(zhì)醇結(jié)合腦細胞,可改善機體的選擇能力或辨別能力,而腦細胞結(jié)合ACTH則能增進運動、提高功能和覺醒反應,二者都能使機體產(chǎn)生暫時的活力和舒服感,因而具有抗疲勞功效。人參皂苷能使腦內(nèi)生物胺的前體苯丙氨酸容易進入腦內(nèi)并增加腦內(nèi)無機磷,改變了生物胺的含量。人參粗皂甙使神經(jīng)元的神經(jīng)節(jié)苷脂含量增加從而促進軸突生長。潘樹義等的實驗研究表明,周圍神經(jīng)損傷后釋放一氧化氮增加,人參皂甙通過抑制一氧化氮釋放,可能是其保護周圍神經(jīng)的途徑之一。人參皂甙Rg1增加Bcl-2和Bcl-xl表達,減少Bax表達的作用與其降低TUNEL陽性率的作用呈明顯正相關,認為Rg1可通過增加Bcl-2和Bcl-xl表達和減少Bax表達來發(fā)揮其抗細胞凋亡的作用。人參皂甙Rg1可減少缺氧培養(yǎng)誘導的胚鼠腦神經(jīng)元DNA斷裂等引起的神經(jīng)細胞凋亡。1.1.8抗氧化作用機制Ates等在同樣Allen法大鼠模型中觀察,白藜蘆醇能顯著降低丙二醛、一氧化氮、黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)的含量,增加谷胱苷肽的水平,且能促進神經(jīng)功能的恢復,與MP治療組比較均有顯著性差別,說明白藜蘆醇作用機制與抗氧化有關。1.1.9不同模型活性神經(jīng)元自由基因子檢測靈芝孢子(ganodermaspore)是靈芝的生殖細胞,具有靈芝的全部遺傳活性物質(zhì)。馬欽桃等采用虹膜剪橫斷脊髓半側(cè)制備的SCI模型,發(fā)現(xiàn)靈芝孢子組大鼠受損傷,背核NOS陽性神經(jīng)元數(shù)目減少,背核存活神經(jīng)元數(shù)目增多,受損傷的紅核神經(jīng)元密度也明顯增大;且高劑量組比低劑量組更顯著,說明靈芝孢子可以促進受損傷的背核及紅核神經(jīng)元存活,還可通過抑制背核神經(jīng)元NOS表達,減少NO生成,減輕NO對神經(jīng)元的毒性作用來促進背核神經(jīng)元存活及其軸突再生。也有人認為,靈芝孢子可提高大鼠脊髓半橫斷后受損傷的脊髓背核線粒體細胞色素氧化酶活性。1.2tetss4和5-選擇性硅質(zhì)元素類漢防己甲素(tetrandrineTet,又稱粉防己堿)是從中藥防己中提取的有效成分。目前已明確證實它具有保護實驗性脊髓損傷的作用,其機制為:(1)Tet是一種天然的非選擇性鈣通道阻滯劑,又是鈣調(diào)節(jié)蛋白的拮抗劑,可通過阻滯Ca2+大量內(nèi)流入軸索,減輕Ca2+的局部積聚,起到保護脊髓和軸索的作用。(2)Tet還能通過多種途徑抑制自由基的生成,并能增加SOD含量,加強對自由基的清除能力,明顯減少傷區(qū)脊髓組織中MDA含量和損傷神經(jīng)元細胞中NMDA(N2甲基-D2天門冬氨酸)含量,抑制NOS(一氧化氮合酶),從而穩(wěn)定生物膜性結(jié)構(gòu),阻斷脊髓組織繼發(fā)性損傷的鏈式反應。1.2.1髓的致病性損傷川芎嗪(TMP)抑制細胞凋亡,能抑制c-fos、bax、caspase-3基因蛋白的表達,而這些基因在SCI后大量表達,參與脊髓的繼發(fā)性損傷;川芎嗪保護線粒體,能夠提高線粒體對自由基的清除能力,降低脂質(zhì)過氧化反應,防止Ca2+-Mg2+-ATP酶活性降低,從而減輕氧自由基介導的線粒體膜結(jié)構(gòu)與功能的損害,維護了線粒體結(jié)構(gòu)與功能的完整,在亞細胞水平上抑制神經(jīng)元的凋亡,保護損傷的脊髓;川芎嗪維持受傷脊髓段電解質(zhì)、水含量的變化,能阻滯鈣內(nèi)流,調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣濃度,阻止鈣超載所引發(fā)的病理生理損害和減輕SCI后的水腫。1.3藥物的整體修復由于脊髓繼發(fā)性損傷引起的微環(huán)境變化不是單一因子作用,而是多因子、多因素聯(lián)合作用的生物共濟環(huán)。任何側(cè)重于某一方面的藥物都無法在整體上解決脊髓損傷后的修復。在中藥復方中,每味中藥效果往往是多面的,例如漢防己甲素。從這個意義上講,組合有效的中藥復方在治療神經(jīng)再生時,可能會提供更多、比例更合理、更有利于神經(jīng)生長的環(huán)境,且毒副作用少,價格更經(jīng)濟,更能為患者所接受,也符合中醫(yī)藥治病的整體特點。1.3.1降低周圍神經(jīng)損傷后ngf蛋白表達丹參是一種具有廣泛生物活性的中藥,丹參能強有力地使纖維蛋白質(zhì)原裂解為FDP,減少纖溶酶原激活物的抑制物,加強纖溶,從而起到抗血栓作用。丹參還可提高紅細胞的變形能力,降低血液黏稠度,增加脊髓損傷區(qū)血流量,改善脊髓微循環(huán)。復方丹參注射液主要由丹參酮、隱丹參酮等脂溶性成分和丹酚酸B、丹參素、原兒茶醛等水溶性成分組成。丹參酮IIA-磺酸鈉能清除氧自由基,丹酚酸A可改善腦缺血再灌注,使腦組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應和氫氧自由基的生成明顯減少,對周圍神經(jīng)損傷后NGF蛋白的表達有明顯促進作用。劉曾旭等發(fā)現(xiàn),經(jīng)復方丹參注射后,大鼠脊髓前角內(nèi)iNOS活性及陽性細胞數(shù)目增加,但脊髓后角內(nèi)的iNOS陽性細胞幾乎消失,據(jù)此認為,前角內(nèi)iNOS活性升高而催化產(chǎn)生大量的NO能擴張血管、阻抗血小板聚集,有利于改善缺血脊髓組織的血液供應,從而促進后肢運動功能的改善;而后角內(nèi)NO合成減少,則可以減少NO介導的興奮性毒性,這樣有助于后肢感覺功能的恢復。王磊等用RT-PCR法檢測認為,復方丹參能有效促進SCI大鼠髓鞘重要構(gòu)成成分髓磷脂堿性蛋白(MBP)基因在分子和蛋白水平上的表達,從而促進髓鞘的修復。1.3.2補陽助源養(yǎng)血藥及骨髓間質(zhì)干細胞補陽還五湯為清代名醫(yī)王清任所創(chuàng),始載于《醫(yī)林改錯》,具有補氣活血、通經(jīng)活絡作用。蔡雪彥等采用補陽還五湯灌胃治療脊髓損傷模型的大鼠,4周后發(fā)現(xiàn)損傷脊髓白質(zhì)水腫消退顯著,空泡變性減少、變小,前角運動神經(jīng)元數(shù)量明顯增多,胞體較飽滿,膠質(zhì)細胞有所增加?，F(xiàn)代藥理研究表明,補陽還五湯具有以下作用:(1)擴張腦血管,增加腦的血流量,改善腦的血液循環(huán);(2)改善損傷局部微循環(huán);(3)抑制血小板聚集,改善血液流變性,降低血液黏滯性;(4)溶解血栓和預防血栓再發(fā)生,降低血脂;(5)對抗和改善腦缺氧。張國福等靜脈注射移植的骨髓間質(zhì)干細胞(messenchymalstemcells,MSCs)能夠遷移到脊髓損傷組織,并促進神經(jīng)功能的恢復,補陽還五湯能促進移植的MSCs遷移,同時有利于脊髓功能的恢復。張繼平等采用實時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(RT2PCR)方法,觀察了補陽還五湯治療大鼠SCI后,脊髓組織內(nèi)血小板活化因子受體(PAF2R)mRNA表達水平的變化,表明補陽還五湯對損傷脊髓的保護作用可能與其能減少血小板活化因子受體(PAF-R)數(shù)目,抑制血小板活化因子受體(PAF-R)活性,從而阻斷血小板活化因子(PAF)發(fā)揮損傷效應有關。彭祖年等采用改良Avlen′s脊髓打擊法制備大鼠急性脊髓損傷模型后,應用補陽還五湯進行干預治療,能有效改善急性脊髓損傷后大鼠神經(jīng)功能狀況。1.3.3瀉瀉脾陰方之生理作用現(xiàn)代中醫(yī)理論認為,對脊髓損傷的中藥治療,活血化瘀和益氣增加活血是基礎,補腎填精是關鍵。腎主骨生精髓,精髓傷則腎傷,精血互生,且腎所生精髓需靠后天之本、氣血化生之源的脾胃源源不斷地充盈。滋補脾陰方(人參、丹參、山藥、白芍、扁豆、茯神等)具有腦神經(jīng)元保護作用,其機制在于增強腦細胞線粒體膜抗氧化能力,調(diào)節(jié)磷脂代謝障礙和膜修飾能力,改善其能量代謝障礙,延緩腦內(nèi)興奮性氨基酸受體和氨基酸能神經(jīng)元的喪失以及抑制反應性膠質(zhì)化等作用。王鴻飛等的實驗研究結(jié)果表明滋補脾陰方通過提高兔損傷脊髓細胞線粒體三磷酸腺苷(ATP)酶活性,增強其抗氧化能力以及降低脂質(zhì)過氧化物含量等機制,減輕脊髓繼發(fā)性損害。1.3.4防己黃芪湯的抗氧化作用防己黃芪湯中漢防己含有漢防己甲素(Tet),是一種較強的鈣通道阻滯劑,具有改善微循環(huán)、穩(wěn)定生物膜等廣泛的藥理作用;三七(含三七總皂苷)及丹參能降低組織中Ca2+含量。實驗證明,防己黃芪湯具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛、利尿、抗凝血、增強機體免疫功能等作用。方中黃芪、白術具利尿作用,可減輕組織水腫。脊髓損傷后破壞了血2脊髓屏障,微循環(huán)中血流減慢或停滯,造成損傷區(qū)缺血、缺氧。防己黃芪湯中含有明顯抗炎作用的超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)樣活性物質(zhì)。黃芪有強心作用,能改善脊髓微循環(huán)和淋巴循環(huán);生姜、丹參、三七可促進脊髓血液循環(huán)。也有實驗證實防己黃芪湯在改善脊髓微環(huán)境、保護神經(jīng)組織免受損害、促進間質(zhì)細胞生長上發(fā)揮其有益作用,抑制膠質(zhì)細胞的過度增生。2化學藥2.1治療特殊節(jié)點性髓傷的mp的治療皮質(zhì)類固醇的代表藥物為MP,Fehlings等綜合分析了NASCIS的研究結(jié)果,對MP的治療指征和用法歸納如下:(1)非穿透性急性脊髓損傷,3小時之內(nèi),MP第1小時30mg/kg,隨后每小時5.4mg/kg,共治療23小時。(2)非穿透性急性脊髓損傷超過8小時,禁止使用MP治療。(3)非穿透性急性脊髓損傷3~8小時,MP第1小時30mg/kg,隨后每小時5.4mg/kg,共治療48小時。(4)穿透性急性脊髓損傷禁用MP治療。MP的作用機制至今仍未完全了解,但研究表明至少包括以下幾個方面:(1)提高神經(jīng)的興奮性與傳導性,增加運動及感覺恢復。(2)減輕脂質(zhì)過氧化反應,減少自由基生成。MP能阻斷前列腺素F(alpha)等介導的脊髓損傷后脂質(zhì)過氧化物、氧自由基的形成,減少氧化應激損傷,保護傷髓。(3)減輕局部水腫。(4)抑制Ca2+細胞內(nèi)蓄積,維持組織血流、氧供,抑制脊髓損傷后神經(jīng)細胞凋亡。(5)強化脊髓損傷后自身神經(jīng)保護因子、營養(yǎng)因子,促再生因子如硫磺酸含量上升。(6)對抗繼發(fā)炎癥反應:動物實驗證明,MP通過抑制大鼠核因子kB(nuclearfactorkappaB,NFkB)、蛋白激活劑-l(activatorproteinl,AP-l)等主要炎性轉(zhuǎn)錄因子活化表達減少其轉(zhuǎn)錄炎性產(chǎn)物生成,以及減少TNF-α、IL-lB、IL-a等生成對抗脊髓損傷后炎性反應,保護脊髓組織。2.2gml作用機制全稱為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GMl)是一種含唾液酸的糖鞘脂,廣泛存在于哺乳動物細胞膜上,占細胞膜總脂類的5%~10%,尤以腦脊髓含量豐富,外源性GMl能透過血腦屏障在神經(jīng)損傷區(qū)濃度最高,與神經(jīng)細胞有高度親和力,穩(wěn)定胞膜功能與結(jié)構(gòu)。GMl作用機制可能為:(1)對抗興奮性氨基酸毒性;(2)減少脂質(zhì)過氧化反應,減少自由基形成;(3)保護胞膜K+-ATP酶活性,防止離子失衡;(4)防止胞內(nèi)鈣蓄積;(5)防止乳酸性酸中毒;(6)直接嵌入受損神經(jīng)胞膜中修復胞膜;(7)促進多種神經(jīng)生長因子作用;(8)調(diào)控多種炎性因子及其表達;(9)阻斷神經(jīng)細胞脊髓損傷后凋亡。最新研究證實,神經(jīng)節(jié)苷酯可對大腦缺血損傷后神經(jīng)細胞凋亡起明顯作用,明顯減少凋亡發(fā)生,促進神經(jīng)功能恢復。因此神經(jīng)節(jié)苷酯是繼MP之后臨床上治療SCI的常規(guī)性藥物。然而,一項先前的大樣本臨床病例回顧性研究報道顯示,應用神經(jīng)節(jié)苷酯并不能有效地促進脊髓功能恢復,其在人體內(nèi)的藥物還有待于進一步研究。2.3氧化維生素e(1)維生素C:它兼有抗炎及抗氧化作用,其分子量較小能直接進入細胞內(nèi),直接或間接清除氧自由基,阻斷脂質(zhì)過氧化反應,還能通過恢復維生素E的活性發(fā)揮抗氧化作用。(2)EPC-K1:它是維生素C和維生素E衍生物,全稱為2-[3,4二氫2,5,7,8四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-ZH-l苯并吡喃-6-磷酸酯]鉀鹽(EPC-Kl),能獨立清除水溶性及脂溶性自由基,保護傷髓。(3)褪黑激素(melatonin):是一種非常有效的抗氧化劑,可減少氧自由基生成,抑制脂質(zhì)過氧化。2.4神經(jīng)生長因子的生物效應目前神經(jīng)生長因子的給藥方法是:(1)將純化的神經(jīng)生長因子直接注入神經(jīng)細胞。(2)神經(jīng)生長因子與具有緩釋功能的多聚體或微粒結(jié)合植入脊髓內(nèi),使受損部位在一定時期內(nèi)具有神經(jīng)生長因子的生物效應。(3)神經(jīng)生長因子生成細胞的脊髓內(nèi)移植。(4)基因治療,包括體內(nèi)直接基因治療與體內(nèi)間接基因治療。策略是將神經(jīng)生長因子轉(zhuǎn)至一定的受體細胞后移植到損傷區(qū),讓其在體內(nèi)表達并發(fā)揮生物學效應而刺激軸索再生。2.4.1ntfntf家庭成員神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF):NGF是神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophicfactor,NTF)家庭成員之一,廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中,對周圍感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)的發(fā)育生長發(fā)揮重要作用。NGF與NGFR(神經(jīng)生長因子受體)結(jié)合形成NGF-NGFR,逆行轉(zhuǎn)運至神經(jīng)細胞內(nèi)可促進蛋白質(zhì)合成、能量合成,發(fā)揮神經(jīng)趨化作用。2.4.2堿性纖維細胞生長因子bfgfBFGF在機體胚胎發(fā)育、血管形成、創(chuàng)傷愈合及神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育中具有重要作用,可促進脊髓損傷后脊髓再生。2.5cspll與髓胞蛋白相關過去幾年中對抑制性物質(zhì)的研究主要集中在2方面,一是與膠質(zhì)瘢痕有關,主要是硫酸軟骨素蛋白聚糖類分子(CSPGG);二是與髓鞘有關,主要有Nogo蛋白、髓磷脂相關糖蛋白(MAG)。目前認為瘢痕中的CSPGG抑制軸突再生,Ikegami等的實驗表明C-ABC可消化CSPGG,即SCI后產(chǎn)生的神經(jīng)膠質(zhì)癱痕的主要成分;認為SCI后應用神經(jīng)干細胞與C-ABC聯(lián)合治療,是促進脊髓再生的有效方法。2.6fk506-fkp組合他克莫司FK506(tacrolimus,FK506)與相應的受體蛋白FK506結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)形成FK506-FKBP復合物。該復合物具有介導免疫抑制作用,可抑制T細胞增殖、活化,減輕T細胞對損傷組織的破壞,從而對損傷局部神經(jīng)組織起保護作用。FK506可抑制細胞凋亡蛋白酶-3的激活,并有助于少突膠質(zhì)細胞在SCI后的存活。FK506衍生物FK1706同樣可促進神經(jīng)組織恢復和再生,可能對多種神經(jīng)障礙有治療作用。2.7鈣通道抗劑細胞內(nèi)鈣離子的超載在脊髓繼發(fā)性損傷的發(fā)生機制中越來越受到重視,被認為是繼發(fā)性脊髓損傷的關鍵因素。2.8納洛酮的作用內(nèi)源性阿片肽的過量釋放被認為是脊髓損傷后缺血壞死的重要因素,可使脊髓血流的自身調(diào)節(jié)能力喪失,動脈壓下降,致脊髓血流減少。阿片肽受體拮抗劑代表有納洛酮、促甲狀腺激素、高選擇性受體拮抗劑。(1)納洛酮:其小劑量無效果,10mg/kg劑量遠遠超過阻滯類阿片堿及β-內(nèi)腓肽在u受體上的作用,可作為SCI的常規(guī)用藥,但納洛酮最適宜劑量和療程還須進一步研究。(2)促甲狀腺激素釋放激素(TRH):其為廣泛分布于腦和脊髓的三肽,正常TRH在脊髓中的含量約為血中的100倍,能逆轉(zhuǎn)阿片肽的自主神經(jīng)效應而不影響痛覺,主要拮抗H受體,阻止或逆轉(zhuǎn)脊髓損傷時產(chǎn)生的花生四烯酸類物質(zhì)的病