米氮平抑郁癥與睡眠障礙課件

抑郁癥與睡眠障礙河北省精神衛(wèi)生中心河北省第六人民醫(yī)院栗克清2021-6睡眠發(fā)生的機(jī)制抑郁癥與睡眠障礙的相關(guān)性抑郁癥是一種常見(jiàn)病，早醒、睡眠感缺乏是抑郁癥的特征性病癥。50~90%抑郁癥患者存在睡眠障礙[1]。據(jù)估計(jì)抑郁癥中70%的女性以及80%的男性患者存在入睡和/或維持睡眠困難或早醒。P.Monteleoneetal.DisturbedsleepasacoresymptomofdepressionMedicographia.2021,30(1)17抑郁癥的睡眠障礙睡眠結(jié)構(gòu)改變：REM快動(dòng)眼潛伏期縮短，做夢(mèng)間隔縮短，REM快動(dòng)眼時(shí)相延長(zhǎng)——做夢(mèng)增多，睡眠效率較低，第3和第4期〔慢波〕深睡眠較少P.Monteleoneetal.DisturbedsleepasacoresymptomofdepressionMedicographia.2021,30(1)17紊亂的睡眠經(jīng)常是抑郁的先兆?？筛鶕?jù)睡眠形式來(lái)推測(cè)病相：夜間多醒或早醒、醒后不能入睡、早上疲勞無(wú)力，多預(yù)示抑郁相；睡眠時(shí)間少，且自覺(jué)不需睡眠者多提示躁狂相〔2,3〕。睡眠障礙可以作為精神疾病的預(yù)測(cè)因子2.RuthB,SoniaIA,HarveyM:Specialconsiderationininsomniadiagnosisandmanagement:depressed,elderly,andchronicpainpopulations.JClinicPsychiatry,2004;65(suppl8):26-33.3.HakanK,DernakK,ErbilG,etal:TheEffectsoftrazodoneonsleepinpatientstreatedwithstimulantantidepressants.SleepMedicine,2004;5:15-20.雙相障礙患者睡眠數(shù)量的減少，可以作為轉(zhuǎn)向混合發(fā)作、精神病性或躁狂發(fā)作的指標(biāo)。老年人失眠預(yù)示會(huì)產(chǎn)生抑郁重性抑郁癥的患者中，特別在冬季，常會(huì)出現(xiàn)過(guò)度睡眠。睡眠障礙可以作為精神疾病的預(yù)測(cè)因子經(jīng)過(guò)抗抑郁藥物的治療，可以改善抑郁病癥，也可縮短抑郁的病程。失眠常常是首先得到改善的病癥之一，而且主觀睡眠的改善和抑郁緩解相一致。抑郁癥相關(guān)睡眠障礙中的某些類型預(yù)示治療反響差異以及復(fù)燃和復(fù)發(fā)的可能。抑郁癥和睡眠障礙之間關(guān)系密切,提示睡眠障礙至少是某些情緒障礙的一局部〔4〕。睡眠形式與療效的關(guān)系RiquDJ,ThaseEM.TreatmentofInsomniaassociatedwithClinicalDepression.SleepMedicine,2004;8:19-30.抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的臨床表現(xiàn)失眠和過(guò)渡睡眠最為多見(jiàn)。雙相與單相抑郁癥患者的睡眠障礙有所不同。雙相患者在抑郁相時(shí),睡眠往往較多,而在躁狂相時(shí)那么睡眠的需要減少。抑郁癥的相關(guān)失眠有三種重疊形式,即入睡困難(DFA)、維持睡眠或睡眠連續(xù)性發(fā)生障礙(SCD)以及早醒(EMA)。睡眠和覺(jué)醒的神經(jīng)生化調(diào)節(jié)之間存在復(fù)雜的聯(lián)系5-羥色胺是引起睡眠的重要遞質(zhì)，并且和REM睡眠的發(fā)生關(guān)系密切。其它如γ-氨基丁酸、乙酰膽堿、多肽類神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠關(guān)系也很密切。抑郁癥相關(guān)睡眠障礙生物學(xué)改變抑郁癥患者出現(xiàn)睡眠模式的異常，主要是睡眠的連續(xù)性和睡眠結(jié)構(gòu)的不正常。增加睡眠的潛伏期增加了1期和2期睡眠第3和第4期可很短或甚至消失睡眠的各期之間變化增快。抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的病理生理抑郁癥患者特征：REM睡眠潛伏期縮短，密度增加。年輕抑郁癥患者：老年抑郁癥患者：睡眠結(jié)構(gòu)的異常主要表現(xiàn)：NREM睡眠期的δ波睡眠減少和REM睡眠增加。抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的病理生理抑郁癥患者經(jīng)過(guò)治療后睡眠多導(dǎo)圖局部但不是全部正常。REM潛伏期與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，病情緩解后那么潛伏期一致性延長(zhǎng)。有研究確定并發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者REM睡眠的量及強(qiáng)度與正常人的REM圖形有區(qū)別抑郁癥相關(guān)睡眠障礙的病理生理診斷至少應(yīng)包括以下第1、2條:(1)有失眠或過(guò)度睡眠的主訴;(2)主訴與情感障礙有關(guān);(3)假設(shè)情感障礙緩解主訴也隨之消失;(4)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)證實(shí)至少存在以下表現(xiàn)之一:REM睡眠潛伏期縮短;REM睡眠密度增加;NREM睡眠第3、4期時(shí)間減少;睡眠潛伏期延長(zhǎng)、睡眠效率降低、覺(jué)醒次數(shù)和覺(jué)醒時(shí)間增加;屢次小睡潛伏期測(cè)試顯示平均睡眠潛伏期縮短或正常;(5)排除軀體和精神疾病引起的睡眠障礙;(6)臨床病癥不符合其他類型睡眠障礙(如心理生理性失眠)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。抑郁相關(guān)睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn):睡眠障礙的嚴(yán)重程度與夜間多導(dǎo)睡眠圖的異常和情感障礙的嚴(yán)重程度(量表評(píng)估結(jié)果)之間呈正相關(guān)。要特別注意排除原發(fā)性失眠、睡眠呼吸暫停、周期性腿運(yùn)動(dòng)綜合癥,因?yàn)楹蠖弑纫话闳巳阂钟舻陌l(fā)生率要高。抑郁相關(guān)睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林、多慮平等具有鎮(zhèn)靜作用，可用于治療抑郁癥伴發(fā)的失眠。TCAs對(duì)REM睡眠有中度到明顯的抑制作用，REM時(shí)間一定程度上可以預(yù)示其抗抑郁治療的效果不取決于它的鎮(zhèn)靜作用。抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇新型抗抑郁藥物:SSRIs較少有鎮(zhèn)靜作用PSG證實(shí)使用不同種類的SSRIs能降低睡眠的連續(xù)性。多數(shù)病人使用SSRIs后，主觀睡眠得到改善只有少數(shù)人使用SSRIs出現(xiàn)失眠持續(xù)或惡化。抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇新型抗抑郁藥物:萬(wàn)拉法新對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響和SSRIs相近由于SSRIs、萬(wàn)拉法新具有的激活作用，許多病人同時(shí)服用苯二氮卓類或具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物。有些那么首選曲唑酮、奈法唑酮、米氮平。有證據(jù)顯示單用曲唑酮、米氮平能夠緩解抑郁伴發(fā)的失眠。抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇米氮平：米氮平是類似三環(huán)類的化合物。米氮平是5-HT2、5-HT3及H1受體強(qiáng)有力的阻滯劑。在最初單一米氮平治療的二周中，50%的病人起到鎮(zhèn)靜作用，對(duì)REM具有抑制作用，明顯減少夜間覺(jué)醒和覺(jué)醒時(shí)間，而且睡眠結(jié)構(gòu)和白天的警醒度得以保存，但需大樣本PSG研究。抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇抗抑郁藥物的聯(lián)合作用在抗抑郁治療中，失眠持續(xù)存在或惡化，必須同時(shí)使用抗焦慮或安眠藥物，或者加用第二種抗抑郁藥。常用的有曲唑酮，多慮平、阿米替林、奈法唑酮或米氮平。這些藥物具有阻斷突觸后H2受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用但要注意藥物之間代謝的相互作用抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物(BZ)聯(lián)合使用30%～40%的抑郁癥的患者，在使用SSRI類藥物的同時(shí)，使用了BZ類藥物。對(duì)于處于情感障礙發(fā)病初期、以及在抗抑郁藥物尚未發(fā)揮作用時(shí)，出現(xiàn)持續(xù)性睡眠障礙的患者，可以同時(shí)使用鎮(zhèn)靜催眠藥。抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物(BZ)聯(lián)合使用隨抑郁病癥改善、睡眠狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)，可逐步停用鎮(zhèn)靜催眠藥。但多數(shù)病人可能需要長(zhǎng)期的治療。對(duì)睡眠呼吸暫停綜合癥的病人使用安眠藥應(yīng)小心。抑郁相關(guān)睡眠障礙的治療選擇OtherNeurotransmitterMechanisms——mirtazapine〔米氮平〕作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和平安性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響目錄突觸前NA神經(jīng)元突觸前5-HT神經(jīng)元突觸后NA神經(jīng)元突觸后5-HT神經(jīng)元去甲腎上腺素5羥色胺米氮平囊泡NA細(xì)胞體5-HT15-HT25-HT3a2-自身受體a1-腎上腺素受體a2-自身受體a2-異質(zhì)受體5-HT細(xì)胞體1.增加NE釋放——抗抑郁、焦慮2.增加5-HT釋放——抗抑郁、焦慮3.加快5-HT系統(tǒng)的瞬間點(diǎn)燃率——快速起效4.阻斷5-HT兩個(gè)受體——減少副作用米氮平作用機(jī)制作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和平安性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響米氮平的代謝米氮平經(jīng)肝臟完全代謝。由于不止一種同功酶參與代謝，故2D6的弱代謝者也不會(huì)發(fā)生問(wèn)題。米氮平對(duì)1A2、2C、2D6、3A4沒(méi)有或抑制作用很小。治療劑量的米氮平對(duì)代謝酶沒(méi)有誘導(dǎo)作用米氮平是一種合并用藥平安的藥物藥物名稱西酞普蘭氟西汀帕羅西汀舍曲林氟伏沙明米氮平M濃度輕度增加M濃度增加M濃度增加M濃度增加M濃度增加（升高4倍）可能導(dǎo)致的臨床癥狀無(wú)EPS焦慮程度增加EPS焦慮程度增加EPS焦慮程度增加EPS焦慮程度增加、失眠、幻聽(tīng)、情緒惡劣藥物相互作用作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和平安性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響與氟西汀相比與西酞普蘭相比與帕羅西汀相比與阿米替林相比與撫慰劑相比不良反響少RooseSP.Tolerabilityandpatientcompliance[J].JClinPsychiatry,1999,60Suppl17:14-17.不同年齡組間平安性比較，≥65a組服用米氮平的平安性與<65a組相當(dāng)，不同的是，前者的便秘、眩暈和口干的發(fā)生率升高，這可能與年齡有關(guān)，而與藥物本身無(wú)關(guān)。在對(duì)1500000例服用米氮平的病人的調(diào)查顯示，無(wú)人出現(xiàn)嚴(yán)重體征、胃腸道病癥、肝功能損害和中性白細(xì)胞減少癥。不良反響少RooseSP.Tolerabilityandpatientcompliance[J].JClinPsychiatry,1999,60Suppl17:14-17.米氮平能阻斷組胺H1受體而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜和體重增加等副作用，又因它不能阻斷5-HT2A受體故不會(huì)發(fā)生性功能障礙和焦慮等副作用。研究顯示，米氮平對(duì)心率和血壓無(wú)不良影響，故對(duì)心臟平安性好。不良反響少RooseSP.Tolerabilityandpatientcompliance[J].JClinPsychiatry,1999,60Suppl17:14-17.米氮平的服藥依從性比傳統(tǒng)的TCAs好一項(xiàng)研究顯示，TCAs因副作用脫落的危險(xiǎn)性大于SSRIs，而米氮平因副作用而脫落的病例數(shù)與西酞普蘭和帕羅西汀相當(dāng)，而較氟西汀低。RooseSP.Tolerabilityandpatientcompliance[J].JClinPsychiatry,1999,60Suppl17:14-17.服藥依從性平安性高即使服用1500mg〔50倍日劑量〕米氮平，大局部病人也只有輕微病癥，主要不良反響為嗜睡，未發(fā)現(xiàn)對(duì)生命體癥和心電圖具有臨床意義的異常改變很少引起P450酶、膽固醇、甘油三脂增高和白細(xì)胞減少等指標(biāo)異常作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和平安性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響*p=0.018,**p0.0010102030405060701246治療周*******

患者百分比(%)米氮平(n=1402)SSRIs(n=1405)米氮平vsSSRIs薈萃分析有效率HAMD17/MADRS:總分減分率

50%(ITT,LOCF)0510152025303540451246治療周*p

0.05,**p0.001******

患者百分比(%)米氮平(n=1402)SSRIs(n=1405)米氮平vsSSRIs薈萃分析治愈率HAMD17

7/MADRS12(ITT,LOCF)01020304050607080901000714212835424956治療天Logranktest:p=0.001---Wilcoxon:p=0.001

患者百分比(%)

米氮平(n=1402)

SSRIs(n=1405)米氮平vsSSRIs薈萃分析生存分析:首個(gè)起效時(shí)間HAMD17/MADRS

50%總分減分率增加治愈率的可行選項(xiàng)延長(zhǎng)初始治療期增加劑量與其它抗抑郁劑連用增加用藥鋰劑/T3/SGAs/other聯(lián)合心理治療治療初始啟用雙重作用抗抑郁劑〔米氮平〕Thase2003作用機(jī)制藥物相互作用耐受性和平安性長(zhǎng)期療效如何改善睡眠結(jié)構(gòu)抗抑郁藥對(duì)性功能的影響抑郁癥病人的睡眠障礙睡眠對(duì)抑郁癥病人很關(guān)鍵超過(guò)80%的抑郁癥病人有睡眠障礙抑郁癥病人的睡眠結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)：REM潛伏期縮短REM期延長(zhǎng)睡眠效率下降第3、4期深睡眠減少Thase1999減少夜醒次數(shù)延長(zhǎng)快眼動(dòng)〔REM〕潛伏期增加3、4期深睡眠，提高睡眠質(zhì)量提高睡眠效率米氮平對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的作用睡眠療效：米氮平vs.SSRIs

(HAMD-17FactorVI;LOCF)Dataonfile,NVOrganon******p0.05睡眠療效：米氮平vs.萬(wàn)拉法新

(HAMD-17FactorVI;LOCF)-4-3-2-10012345678WeeksHAMD:changefrombaselinemirtazapine(n=78)venlafaxine(n=79)DataonfileN.V.Organon*****p<0.05*米氮平對(duì)睡眠效率的影響

17抑郁患者治療前/中睡眠質(zhì)量睡眠效率=(睡眠總時(shí)間/在床時(shí)間)x100％**p<0.05vsbaselineSchittecatte,APA2000*70%89%86%

米氮平治療數(shù)周對(duì)睡眠的影響-20-1001020304050夜醒(%)REM潛伏期(分鐘)第1期(%)第2期(%)第3、4期(%)REM(%)*

與基線相比p<0.05Schittecatte,2002***基線后變化40米氮平能改善睡眠結(jié)構(gòu)的原因阻斷5-HT2

受體可帶來(lái)睡眠的改善，這一點(diǎn)在主觀感受和腦電圖上均能得到反映米氮平恰恰能阻斷5-HT2受體，通過(guò)提升第3、4期、REM潛伏期和睡眠效率，顯著改善總體睡眠結(jié)構(gòu)米氮平在短期與長(zhǎng)期不同的睡眠作用米氮平與H1〔組胺〕受體親和力較強(qiáng)，產(chǎn)生一過(guò)性的鎮(zhèn)靜作用，提高病人依從性之后睡眠的改善主要來(lái)自阻斷5-HT2受體，到達(dá)改善睡眠結(jié)構(gòu)的目的米氮平和SSRIs的不同點(diǎn)米氮平SSRIs與臨床的關(guān)系作用方式雙重作用單一作用與療效強(qiáng)弱、起效快慢有關(guān)增加的遞質(zhì)種類NE

＋5-HT5-HT與療效強(qiáng)弱、起效快慢有關(guān)是否阻斷5-HT受體是否與副作用有關(guān)米氮平與SNRI的不同點(diǎn)米氮平SNRIs與臨床的關(guān)系作用方式任何劑量都是雙重作用較高劑量才是雙重作用療效強(qiáng)弱選擇性選擇性強(qiáng)，只增加中樞NE無(wú)選擇性，也增加外周NE是否有心血管副作用有無(wú)高血壓副作用無(wú)有是否阻斷5-HT受體是否與副作用有關(guān)治療重癥抑郁在對(duì)174名重癥抑郁病人的雙盲對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，米氮平和氯米帕明的治療反響率(HAMD減分率≥50%)相似。在一包括217例抑郁病人的雙盲對(duì)照研究中，比較了米氮平與阿米替林的療效，結(jié)果顯示，20wk時(shí)兩者療效相當(dāng)，研究結(jié)束時(shí)前者優(yōu)于后者。治療老年抑郁病人米氮平對(duì)老年人的療效與阿米替林相當(dāng)。在對(duì)150例55a以上的抑郁病人的為期6wk的對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)在6wk內(nèi)和結(jié)束時(shí)米氮平的療效均優(yōu)于曲唑酮，且wk6具有顯著性差異。治療驚恐障礙最近研究證實(shí)，米氮平治療驚恐障礙有效。符合DSM-IV驚恐障礙診斷的病人服用米氮平12wk，驚恐發(fā)作的次數(shù)減少和程度顯著減輕。治療復(fù)發(fā)性短暫抑郁障礙有2例復(fù)發(fā)性短