降鈣素基因相關肽在偏頭痛治療中的研究進展

降鈣素基因有關肽在偏頭痛治療中的研究進展降鈣素基因有關肽（CGRP）是一種含有強效擴血管作用的神經肽，與偏頭痛的發(fā)作有著親密的聯(lián)系，隨著對CGRP在偏頭痛發(fā)病機制中作用的研究，一系列針對CGRP的偏頭痛治療藥品得到研發(fā)，重要涉及CGRP受體拮抗劑以及CGRP單克隆抗體兩大類藥品。本文就CGRP在偏頭痛治療中的研究進展進行綜述。[Abstract]Calcitoningene-velatdeclpeptide（CGRP）isaneuropeptidewithpotentvasodilatoreffect.Itiscloselyrelatedtotheonsetofmigraine.WiththestudyoftheroleofCGRPinthemigraine′mechanism，aseriesofCGRP′sdrugstreatingmigrainehavebeendeveloped，mainlyincludingCGRPreceptorantagonistsandCGRPmonoclonalantibody.ThisarticlereviewstheprogressofCGRPinthetreatmentofmigraine.[Keywords]Calcitoningene-relatedpeptide；Migraine；Treatment降鈣素基因有關肽（CGRP）是一種含有強效擴血管作用的神經肽。20世紀80年代，有關研究提示了CGRP存在于人的心腦血管管壁上，并且可介導顱內血管擴張[1]，之后有研究用免疫組化證明了脊髓腹側及背根神經節(jié)的神經元胞體能夠產生CGRP[2]。放射免疫學進一步證明了該分子重要集中在三叉神經系統(tǒng)中，此處約50%以上的神經元可產生CGRP。1CGRPCGRP是由37個氨基酸構成的神經肽，與降鈣素、胰島淀粉樣多肽、腺嘌呤2、腎上腺髓質素同屬于降鈣素家族，該家族中的全部肽含有共同的構造特性，即在N-末端由二硫鍵形成環(huán)狀構造，該構造對受體的活化至關重要，并在C-末端有接受受體的苯丙氨酸殘基[3-5]。CGRP廣泛分布在中樞及周邊神經系統(tǒng)，往往與其它神經肽共同定位于C型神經纖維中。CGRP是一種表征明確的多肽，有α和β兩種亞型，分別由CALCA和CALCB兩種基因編碼，αCGRP廣泛體現(xiàn)在中樞及周邊神經系統(tǒng)中，βCGRP體現(xiàn)相對受限，但也存在于整個中樞神經系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)及腸神經中，兩種亞型的CGRP有著相似的效應（只相差三個氨基酸）但又不盡相似[1]，其中αCGRP是人們現(xiàn)在較熱衷的研究對象。2CGRP受體CGRP受體是一種特殊的G蛋白偶聯(lián)受體，由三個亞基構成，分別是CLR、RAMP1和RCP，RAMP1含有跨膜功效，可調節(jié)CLR的轉運以及識別配體的特異性，增進其與CGRP結合并激活Gαs而升高細胞內cAMP水平，提示RAMP1可能是受體結合的限速亞單位?，F(xiàn)在人們認為CGRP的C-末端會先與CLR和RAMP1胞外的N-末端的袋狀構造域結合，然后N-末端殘基去結合它們胞內近膜端的構造域從而使受體活化，典型的CGRP受體拮抗劑的C-末端片段中含有8～37個殘基，該構造與CGRP只能結合而無法活化受體[1，6]。CGRP受體還能夠結合與CGRP結合的腎上腺髓質素和胰島淀粉樣多肽，結合腎上腺髓質素的受體由CLR和RAMP2或RAMP3形成，胰島淀粉樣多肽受體由RLP和RAMP1形成[7]。而后來在三叉神經系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)CGRP受體的存在，引發(fā)了人們對CGRP介導偏頭痛發(fā)病機制的思考。3CGRP及CGRP受體與偏頭痛病理生理的關系CGRP原始的功效是維持血管內穩(wěn)定，但在進化過程中，該功效已逐步退化，現(xiàn)在其被公認為是在疼痛感覺傳遞中起重要作用的神經肽。如上所述，CGRP廣泛體現(xiàn)于中樞和周邊神經系統(tǒng)中，有調節(jié)其它神經遞質功效的作用，在三叉神經節(jié)中，CGRP常與P物質、5-HT1B/D受體共體現(xiàn)，此處的衛(wèi)星膠質細胞中含有功效性的CGRP受體，隨著三叉神經系統(tǒng)的激活，CGRP在三叉神經末梢被釋放，引發(fā)血管舒張（水腫）、硬膜外肥大細胞脫顆粒以及觸發(fā)衛(wèi)星膠質細胞釋放促炎性細胞因子，這一系列的共同作用可造成神經源性炎癥，一種繼發(fā)于感覺神經激活的無菌性炎癥[8]。在周邊的神經系統(tǒng)中，含有CGRP神經元支配的組織多數(shù)是疼痛感受器，其將疼痛信號通過初級傳入神經傳入到脊髓背角、三叉神經核或尾狀核，再傳入至腦干、杏仁核、下丘腦和丘腦核團[9-10]。在三叉神經節(jié)中，含有CGRP的神經元通過神經纖維投射到三叉神經尾核和C1/C2背角，然后這些二級神經元繼續(xù)將疼痛信號由腦干傳入丘腦[6]。CGRP和其受體也分布在中樞神經系統(tǒng)的其它區(qū)域，其中有些區(qū)域與疼痛有關，有些與疼痛無關（如小腦）。的一項研究中，觀察到在有光反映的偏頭痛患者中普遍有小腦克制喪失的現(xiàn)象。在轉基因小鼠模型（nestin/hRAMP1）中發(fā)現(xiàn)通過腦室內注射CGRP能夠明顯加強畏光反映，而予以CGRP-RAolcegepant后可阻斷畏光反映[11]。4CGRP與偏頭痛有關的臨床證據(jù)在過去里，發(fā)現(xiàn)CGRP在偏頭痛的發(fā)病機制中起著核心作用，首先，1990年的一項開拓性研究中報道，在偏頭痛發(fā)作時，頸靜脈外段血流中CGRP的含量會明顯升高，然而，在一項對照研究中發(fā)現(xiàn)，在偏頭痛發(fā)作過程中并未檢測到頸靜脈血流中CGRP的含量升高[12]。因此，盡管CGRP在偏頭痛發(fā)作時可能會升高，但在循環(huán)血液中與否能夠可靠地檢測到現(xiàn)在仍是一種受到爭議的話題。另首先，對受試者通過靜脈注射CGRP引發(fā)中度至重度的頭痛符合實驗中誘發(fā)偏頭痛的原則，值得注意的是只有偏頭痛患者才會出現(xiàn)偏頭痛樣的頭痛，非偏頭痛患者只有輕微的頭痛，且持續(xù)時間短。提示偏頭痛患者對CGRP的作用異常敏感，同時也為設計CGRP致敏小鼠模型提供了基本原理[13]。CGRP誘導的偏頭痛能夠被曲普坦類藥品逆轉。即使前列腺素I2（PGI2）和垂體腺苷酸環(huán)化酶活化多肽（PACAP）也能夠像CGRP同樣誘導偏頭痛發(fā)作，但是，CGRP仍然被認為是誘導偏頭痛的一種特殊的血管擴張劑。尚有值得關注的是CGRP的選擇性受體拮抗劑在偏頭痛的治療中是有效的，能夠明顯緩和疼痛和改善其有關的癥狀，這為CGRP作為治療偏頭痛的有效靶點提供了根據(jù)，但現(xiàn)在并不清晰這些藥品具體作用的位點，且其并無較好的穿透血腦屏障的能力[14]，提示能夠通過克制外周血中CGRP的作用便能夠治療偏頭痛，然而也有證據(jù)顯示CGRP在足夠數(shù)量時是能夠透過血腦屏障在中樞發(fā)揮作用的。至于CGRP如何作用于中樞的機制確實值得進一步探究。5CGRP在偏頭痛治療中的應用隨著CGPD在偏頭痛發(fā)病機制中的作用逐步被理解，針對CGRP藥品的研發(fā)也開展起來，直到BoehringerIngelheim公布CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛在二期實驗中獲得了臨床療效的消息，CGRP正式打開了治療偏頭痛的大門。5.1CGRP受體拮抗劑現(xiàn)在已有6種CGRP受體拮抗劑接受了臨床實驗，其中5種已有公開數(shù)據(jù)證明其在偏頭痛的急性治療中有臨床療效。5.1.1Olcegepant（BIBN4096BS）Olcegepant（BIBN4096BS）是第一種CGRP受體拮抗劑。在一項Ⅱa期臨床實驗中，靜脈注射劑量為2.5mg時獲得了最佳療效，使66%的偏頭痛患者頭痛得到有效的緩和，而安慰劑組只有27%的緩和率，其在2h內對畏光、惡心等癥狀的減輕狀況也明顯優(yōu)于安慰劑組，療效和起效時間與曲普坦類藥品相稱[15]，但該藥品因不能口服而限制了它的進一步發(fā)展。5.1.2Telcagepant（MK-0974）Telcagepant（MK-0974）是第一種能夠口服的CGRP受體拮抗劑，由默克公司在推出。該拮抗劑在600mg劑量組中對偏頭痛的緩和率（2h內）達68%，對照組曲普坦類為70%，安慰劑為46%。一項三期的隨機臨床實驗（n=1380）進一步提示了Telcagepant（MK-0974）的療效，在口服劑量更?。?00mg）時對偏頭痛的緩和率（2h內）明顯高于安慰劑組，療效與佐米曲普坦類（5mg）類似[16]。遺憾的是由于發(fā)現(xiàn)Telcagepant（MK-0974）有嚴重的肝毒性而于停產。5.1.3MK-3207第三種CGRP受體拮抗劑為MK-3207，在一項劑量觀察的研究中發(fā)現(xiàn)在100～200mg的劑量范疇內，隨著劑量的加大，MK-3207對疼痛的緩和率明顯高于安慰劑組[17]。另一項研究顯示在MK-3207口服劑量為200mg時有69%的患者偏頭痛得到緩和，安慰劑組緩和率只有36%，同時發(fā)現(xiàn)MK-3207有良好的耐受性[17-18]。但和telcagepant同樣，在Ⅰ、Ⅱ期實驗中均發(fā)現(xiàn)MK-3207有明顯的肝毒性而對其停止了進一步開發(fā)。5.1.4BI4370第四種CGRP受體的拮抗劑是BI4370，Ⅱ期實驗中發(fā)現(xiàn)在其400mg口服劑量時療效（2h內）明顯高于安慰劑組，與依他曲普坦療效相似，含有良好的耐受性。由于缺少進一步的研究實驗，該藥品與否含有肝毒性現(xiàn)在尚無定論[9]。5.1.5BMS-927711第五種CGRP拮抗劑是BMS-927711，由Bristol-MyersSquibb開發(fā)研制，在Ⅱ期的臨床實驗中療效類似舒馬曲普坦，明顯優(yōu)于安慰劑組，耐受性良好，無明顯的不良事件，但長久數(shù)據(jù)尚不完善[13]。5.1.6MK-1602最后一種CGRP受體拮抗劑是MK-1602，其已經通過了Ⅱ期臨床實驗，但具體的成果未見報道[20]。5.2CGRP單克隆抗體作為對CGRP受體拮抗劑在偏頭痛治療領域的補充，單克隆抗體可謂是現(xiàn)在極具發(fā)展?jié)摿Φ目蛊^痛藥品，作為一種人類免疫球蛋白，其能夠規(guī)避宿主的免疫反映，不會引發(fā)肝毒性或其它不良反映，較口服藥品擁有更加好的特異性及更長的半衰期，并有良好的耐受性和安全性。5.2.1ALD403ALD403是由AlderBiopharmaceuticals開發(fā)的一種人源型單克隆抗體，是治療偏頭痛的防止藥品，由酵母產生而非哺乳動物細胞產生，據(jù)該公司介紹，ALD403的這一特點能夠使其生產更快，含有巨大的經濟優(yōu)勢。ALD403已經通過了Ⅰ期有關安全性和耐受性的實驗，Ⅱ期實驗也提示了其在頻發(fā)性偏頭痛（4～14次/d）中可明顯減少發(fā)作頻次，含有抱負的防止效果[21-22]。Ⅲ期實驗針對發(fā)作性偏頭痛和慢性偏頭痛的防止正在進行中。5.2.2LY2951742LY2951742是由AryeausTherapeutics開發(fā)的，也是一種偏頭痛的防止藥品，Ⅰ期實驗已經證明了其安全性，Ⅱ期實驗中隨機將發(fā)作性偏頭痛患者（4～14d/4周為基如期）進行分組，分別予以LY2951742和安慰劑150mg/次，每2周1次，共持續(xù)12周，以第3個4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點療效，將其與基如期作比較發(fā)現(xiàn)偏頭痛日數(shù)的平均變化在LY2951742組和安慰劑組有明顯不同（-4.2d、-3.0d，最小均方值為1.2，P=0.0030）[22]。Ⅲ期實驗重要涉及對發(fā)作性偏頭痛的防止的EVOLVE-1、EVOLVE-2、NCT02614183、NCT02614196和針對慢性偏頭痛防止的REGAIN實驗，這些研究將全部以LY2951742的2個劑量組與安慰劑作比較，預計能夠完畢。5.2.3AMG334AMG334是由Amgen開發(fā)的一種完全型人源抗體，用于防止發(fā)作性和慢性偏頭痛，與其它單抗不同的是該抗體的靶點不是CGRP受體，而是CGRP本身。該抗體已經通過了I期安全性和耐受性實驗。Ⅱ期實驗中將發(fā)作性偏頭痛患者（4～14d/4周為基如期）隨機分為兩組，分別皮下予以安慰劑和三種不同劑量的AMG334（7/14/70mg），每4周1次，持續(xù)12周，以第3個4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數(shù)變化為終點療效，AMG334的70mg劑量組與安慰劑構成果有明顯差別（-3.4d、-2.3d，P=0.021）[23]。9月，Amgen和Novartis宣布了ARISE（一項跨國界、多中心的Ⅲ期隨機對照實驗）的研究成果，通過將577名發(fā)作性偏頭痛患者（4～14d/4周為基如期）隨機分為兩組，分別皮下予以安慰劑和AMG33470mg，每4周1次，持續(xù)3個月，以第12周時患者偏頭痛的日數(shù)變化為終點結局，成果顯示在治療組中受試者第12周時平均頭痛天數(shù)減少了2.9d，而安慰劑組為1.8d。11月進行的第二次STRIVE研究中，995名受試者（4～14d/4周為基如期）隨機分為三組，分別皮下予以安慰劑、AMG70mg、140mg，每月1次，持續(xù)6個月，以第6個月期間受試者偏頭痛的日數(shù)變化為終點結局，成果AMG334的70mg劑量組、140mg劑量組及安慰劑組分別為-3.2d/個月、-3.7d/個月、-1.8d/個月。其中報道最多的不良反映為鼻竇炎和上呼吸道感染[23-25]。5.2.4LBR-101LBR-101也是一種完全型人源抗體，在I期實驗中，全部的劑量組都有良好的耐受性。由于其半衰期為44～48d，因此Ⅱ期實驗中以每月予以一次劑量來評價其療效，但具體數(shù)據(jù)尚未公開[7]。5.2.5TEV-48125TEV-48125是一種新的人源型抗體，在Ⅱb期對照實驗中，兩個劑量組（225mg、675mg）在防止頻發(fā)性偏頭痛中都有良好的安全性和耐受性，且能夠有效減少患者每月頭痛的日數(shù)，含有抱負的防止效果，Ⅲ期實驗預計9月能夠完畢[26]。總而言之，無論是CGRP受體拮抗劑還是CGRP單克隆抗體，最少現(xiàn)在的實驗成果是抱負的，且無任何心血管等不良事件報道，特別是CGRP單抗比現(xiàn)在使用的偏頭痛防止藥品起效更快、效果更加好，若CGRP受體拮抗劑和CGRP單克隆抗體能夠分別成為偏頭痛的急性發(fā)作治療藥品和長久防止藥品，便可有效控制偏頭痛的發(fā)作以及減少因頻繁使用止痛藥品而造成的頭痛加重可能。但對于CGRP單抗的長久使用與否會影響CGRP受體拮抗劑的療效鮮有研究證明。另首先，對于CGRP受體拮抗劑和單克隆抗體長久使用的不良反映缺少研究，畢竟對于偏頭痛患者來說，服藥時間基本是以年計算的，但上述研究時間最長不超出六個月。另外，昂貴的價格對于長久服用的患者個人來講在經濟上是含有壓力的。CGRP受體拮抗劑亦或CGRP單克隆抗體均無法（嚴格來講是極少量）通過血腦屏障，因此具體作用的位點仍不明確，需要進一步探究，而針對CGRP藥品的研究對于探索CGRP在偏頭痛發(fā)病機制中的作用也提供了新的思路。[參考文獻][1]Gonzalez-HernandezA，Marichal-CancinoBA，Lozano-CuencaJ，etal.HeteroreceptorsmodulatingCGRPreleaseatneurovascularjunction：potentialtherapeuticimplicationsonsomevascular-relateddiseases[J].BiomedResInt，，：2056786.[2]IyengarS，OssipovMH，JohnsonKW.Theroleofcalcitoningene-relatedpeptideinperipheralandcentralpainmechanismsincludingmigraine[J].Pain，，158（4）：543-559.[3]DeenM，CorrentiE，KammK，etal.BlockingCGRPinmigrainepatients-areviewofprosandcons[J].JHeadachePain，，18（1）：96.[4]LeeSM，HayDL，PioszakAA.Calcitoninandamylinreceptorpeptideinteractionmechanisms：Insightsintopeptide-bindingmodesandallostericmodulationofthecalcitoninreceptorbyreceptoractivity-modifyingproteins[J].BiolChem，，291（16）：8686.[5]JohanssonE，HansenJL，HansenAM，etal.TypeIITurnofReceptor-boundsalmoncalcitoninrevealedbyX-raycrystallography[J].JBiolChem，，291（26）：13689-13698.[6]GeppettiP，BenemeiS，DeCesarisF.CGRPreceptorsandTRPchannelsinmigraine[J].JHeadachePain，，16（Suppl1）：A21.[7]BigalME，EscandonR，BronsonM，etal.SafetyandtolerabilityofLBR-101，ahumanizedmonoclonalantibodythatblocksthebindingofCGRPtoitsreceptor：resultsofthePhase1program[J].Cephalalgia，，34（7）：483-492.[8]SchusterNM，RapoportAM.Calcitoningene-relatedpeptide-targetedtherapiesformigraineandclusterheadache：areview[J].ClinNeuropharmacol，，40（4）：169-174.[9]HansenJM，HaugeAW，OlesenJ，etal.Calcitoningene-relatedpeptidetriggersmigraine-likeattacksinpatientswithmigrainewithaura[J].Cephalalgia，，30（10）：1179-1186.[10]EdvinssonL.Thetrigeminovascularpathway：roleofCGRPandCGRPreceptorsinmigraine[J].Headache，，57（Suppl2）：47-55.[11]KatafuchiT，YasueH，OsakiT，etal.Calcitoninreceptor-stimulatingpeptide：itsevolutionaryandfunctionalrelationshipwithcalcitonin/calcitoningene-relatedpeptidebasedongenestructure[J].Peptides，，30（9）：1753-1762.[12]HoTW，ConnorKM，ZhangY，etal.RandomizedcontrolledtrialoftheCGRPreceptorantagonisttelcagepantformigraineprevention[J].Neurology，，83（11）：958-966.[13]RecoberA，KuburasA，ZhangZ，etal.Roleofcalcitoningene-relatedpeptideinlight-aversivebehavior：implicationsformigraine[J].JNenros，，29（27）：8798-8804.[14]Tfelt-HansenP，OlesenJ.PossiblesiteofactionofCGRPantagonistsinmigraine[J].Cephalalgia，，31（6）：748-750.[15]OlesenJ，DienerHC，HusstedtIW，etal.Calcitoningene-relatedpeptidereceptorantagonistBIBN4096BSfortheacutetreatmentofmigraine[J].NEnglJMed，，350（11）：1104-1110.[16]ConnorKM，ShapiroRE，DienerHC，etal.Randomized，controlledtrialoftelcagepantfortheacutetreatmentofmigraine[J].Neurology，，74（12）：1007-1008.[17]HewittDJ，AuroraSK，DodickDW，etal.RandomizedcontrolledtrialoftheCGRPreceptorantagonistMK-3207intheacutetreatmentofmigraine[J].Cephalalgia，，31（6）：712-722.[18]BarbantiP，AuriliaC，F(xiàn)ofiL，etal.Theroleofanti-CGRPantibodiesinthepathophysiologyofprimaryheadaches[J].NeurolSci，，38（Suppl1）：31-35.[19]BigalME，DodickDW，RapoportAM，etal.Safety，tolerability，andefficacyofTEV-48125forpreventivetreatmentofhigh-frequencyepisodicmigraine：amulticentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase2bstudy[J].LancetNeurol，，14（11）：1081-1090.[20]AshinaH，NewmanL，AshinaS.Calcitoningene-relatedpeptideantagonismandclusterheadache：anemergingnewtreatment[J].NeurolSci，，38（12）：2089-2093.[21]DodickDW，GoadsbyPJ，SilbersteinSD，etal.Safetyandef