腫瘤的化學治療

腫瘤的化學治療1精選ppt主要內容腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反響腫瘤化學治療的臨床應用2精選ppt概念腫瘤化學治療應用抗癌藥物殺傷腫瘤細胞，是一種全身性的治療手段。狹義：指細胞毒藥物廣義：腫瘤內科治療〔包括化學治療、內分泌治療、免疫治療、靶向治療等〕3精選ppt化療藥物開展里程氮芥應用于淋巴瘤40年代50年代氨喋呤等用于血液腫瘤，兒童急淋短暫緩解70年代順鉑、阿霉素等應用，化療從姑息向根治性過度形成腫瘤內科學80年代輔助和新輔助化療概念形成90年代21世紀生物反響調節(jié)劑，輔助治療，超大劑量化療＋造血細胞支持分子靶點類藥物4精選ppt腫瘤化療開展的成績A.假設干不治之癥變?yōu)榭芍沃YB.常見實體癌姑息化療療效仍不滿意，但已有進步C.輔助化療降低復發(fā)率，改善療效D.新輔助化療提高切除率，減少傷殘5精選ppt主要內容腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反響腫瘤化學治療的臨床應用6精選ppt

細胞周期動力學

細胞周期

無增殖力細胞G0〔靜止期細胞〕死亡增殖周期中的細胞指細胞從前一次分裂結束起到下一次分裂結束為止的活動過程。受周期蛋白調控〔CKDs、CDKIs)G1MG2S7精選ppt

腫瘤生物學概念

—組織生長動力學非增殖群增殖群〔生長局部〕無增殖力細胞

G0〔靜止期細胞〕√增殖比率〔GF〕:處于活潑增殖期細胞，占總體細胞的百分數(shù)8精選ppt腫瘤生物學概念

－組織生長動力學

不同類型的腫瘤細胞其增殖比率不同增殖比率越高，化療越敏感，越易被化療治愈(淋巴瘤GF90%〕有效的治療減少增殖局部細胞，G0期細胞重新進入增殖局部，是腫瘤復發(fā)的重要根源

9精選ppt腫瘤生物學概念

－組織生長動力學倍增時間(DT):腫瘤細胞總數(shù)或體積增加一倍所需時間Normal

cellDividingMalignant

transformation2cancer

cellsDoubling4cellsDoubling8cellsDoubling16cells1millioncells

(20doublings)

undetectable1billioncells

(30doublings)

lumpappears1trillioncells

(40doublings–2lb/1kg)41–43

doublings

—Death10精選ppt腫瘤生物學概念—腫瘤細胞的脫失血供缺乏、子代細胞遺傳變異、腫瘤外表細胞脫落—腫瘤細胞脫失與正常組織不同，腫瘤生長都大于脫失，結果是腫瘤進展不同的腫瘤之間，脫失的多少不一樣。脫失多，進展慢，脫失少，進展快11精選ppt腫瘤生物學概念

完全殺滅概念〔totalkill〕治愈癌癥患者，必須去除體內所有腫瘤細胞，本概念是目前根治化療的重要理論根底抗癌藥物殺滅腫瘤細胞遵循“一級動力學：每次只能殺傷一定比例而不是一定數(shù)量的腫瘤細胞，所以需要多程治療才能殺滅腫瘤臨床上的完全緩解不等于治愈12精選ppt腫瘤生長符合Gompertzian曲線，即腫瘤生長的初始階段腫瘤細胞增殖速較快，在到達一定體積后腫瘤細胞增殖速度減慢對數(shù)殺傷(log-kill)理論－細胞殺傷速率與生長指數(shù)(腫瘤細胞增殖速度)成正比

細胞殺傷假說

Gompertzian生長曲線對數(shù)殺傷理論細胞數(shù)的對數(shù)時間正常穩(wěn)定狀態(tài)的細胞Gompertzian曲線腫瘤指數(shù)生長1.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.13精選ppt

Norton-Simon劑量密集學說

化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比化療前腫瘤負荷越小，對數(shù)殺傷作用越強；但如果細胞未被完全消滅，那么腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快，即剩余腫瘤細胞生長速度也越快縮短給藥間隔比單純增加藥物劑量更有效14精選ppt與“正常〞給藥間隔相比，

劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細胞11021041061081010101210765432MonthsCellNumber實體瘤很多細胞處于G0期，對大量化療并不敏感，故提高化療劑量強度不能殺死這些細胞在常規(guī)治療間歇期，這些細胞重新回到細胞循環(huán)周期中只能通過反復化療和劑量密集化療來殺死這些細胞1.LarryNorton.AGompertzianModelofHumanBreastCancerGrowth.CancerResearch48,7067-71,Dec.15,1988.15精選ppt腫瘤多藥耐藥(MDR)MDR：定義：腫瘤細胞對一種抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性后，不僅對同類型抗癌藥抗藥，對許多非同類型抗癌藥亦產(chǎn)生交叉抗藥。常發(fā)生于各種天然來源藥物，如植物生物堿和抗生素之間。16精選ppt

多藥耐藥(MDR)機制

細胞外

細胞內ATPP糖蛋白170

ATP藥物藥物細胞膜17精選ppt主要內容腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反響腫瘤化學治療的臨床應用18精選ppt藥物分類：按細胞周期分：1.細胞周期非特異性2.細胞周期特異性19精選ppt抗腫瘤藥物作用與細胞周期的關系抗癌抗生素抗代謝類S(2-6h)G2(2-32h)M(0.5-2h)烷化劑G1(2-

h)G0長春堿類抗有絲分裂類Taxoids20精選ppt抗腫瘤藥物分類按作用機制分為：烷化劑抗代謝藥抗生素類微管蛋白抑制劑拓撲異構酶抑制劑激素類分子靶點類21精選ppt

抗腫瘤藥物—烷化劑氮芥類：氮芥、環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥〔瘤可寧〕，苯丙氨酸氮芥〔美法蘭〕亞硝脲類：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸鈉：馬利蘭三嗪類：氮烯咪胺乙烯亞胺類：噻替派金屬鹽類：順鉑，卡鉑，草酸鉑22精選ppt

抗腫瘤藥物—烷化劑環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺4-OH環(huán)磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥4-酮基環(huán)磷酰胺羧基磷酰胺丙希醛肝臟細胞色素P450活化細胞毒性毒性滅活乙醛化脫氫酶23精選ppt抗腫瘤藥物—鉑類DDP副作用：腎臟毒性〔劑量限制性毒性〕，主要是腎小管損傷。大劑量時要水化、利尿等。嘔吐重，但骨髓抑制較輕。耳毒性和周圍神經(jīng)毒性。適應癥：常用廣譜抗腫瘤藥物，許多聯(lián)合化療方案的重要組成藥物。24精選ppt抗腫瘤藥物—抗代謝類葉酸拮抗劑：甲氨碟呤嘧啶類：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，氟鐵龍，希羅達胞苷類：阿糖胞苷，吉西他濱嘌呤類：6-巰基嘌呤，6-硫鳥嘌呤25精選ppt抗腫瘤藥物—抗代謝類

作用機制-化學結構與正常代謝物相似，競爭抑制核酸代謝的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前體物質，從而影響DNA合成-主要干擾核酸的合成，S期細胞作用最大—周期特異性，對非增殖細胞作用很小-劑量提高曲線變平，對干細胞無作用，骨髓抑制短而輕26精選ppt

抗腫瘤藥物—抗代謝類二氫葉酸復原酶甲氨喋呤(MTX)FH2FH4尿嘧啶+N5-10methyleneFH4脫氧核苷酸〔dUMP〕5-氟尿嘧啶(5-FU)嘌呤核苷酸胸腺嘧啶脫氧核苷酸(dTMP)胸苷酸合成酶(TS)氟尿嘧啶脫氧核苷酸〔FdUMP〕DNADNA聚合酶阿糖胞苷(Arac)吉西他濱6MP、6TG27精選ppt抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素造成DNA雙鏈解離干擾DNA轉錄和mRNA合成蒽環(huán)類抗生素插入DNA雙鏈附近堿基對28精選ppt抗腫瘤藥物—抗腫瘤抗生素其它：更生霉素，博萊霉素，絲裂霉素博萊霉素可以引起肺纖維化，累計劑量29精選ppt抗腫瘤藥物—微管蛋白抑制劑長春花堿類抗有絲分裂—與微管蛋白結合，使之不能聚合，細胞分裂停止在中期包括：長春花堿，長春新堿，長春花堿酰胺等常見毒性是神經(jīng)毒性和骨髓毒性紫杉類：抗有絲分裂—阻止微管蛋白解聚，干擾有絲分裂包括：紫杉醇，紫杉特爾副作用：過敏、骨髓抑制，神經(jīng)毒性、脫發(fā)等30精選ppt微管蛋白抑制劑

干擾微管白合成: 秋水仙堿

長春堿類

干擾微管蛋白解聚:

Taxoids微管蛋白

微管20nm

31精選ppt抗有絲分裂類抗腫瘤藥物著絲點可溶性微管蛋白二聚體核膜片斷Taxoids促進微管蛋白聚合防止微管蛋白解聚長春堿類

抑制紡錘絲的形成有絲分裂前中期32精選ppt抗腫瘤藥物—拓撲異構酶抑制劑拓撲異構酶I抑制劑：喜樹堿類：CPT-11，Topotecan使DNA單鏈斷裂，干擾DNA復制副作用：CPT-11引起乙酰膽堿綜合征，遲發(fā)性腹瀉，惡心，

嘔吐，骨髓抑制適應癥：腸癌、SCLC、卵巢癌33精選ppt

抗腫瘤藥物—拓撲異構酶抑制劑干擾拓撲異構酶II：鬼臼類：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙使DNA雙鏈斷裂，干擾DNA復制主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一過性低血壓。適應癥：廣譜抗腫瘤藥物，睪丸腫瘤，SCLC，難治性NHL34精選ppt主要內容腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反響腫瘤化學治療的臨床應用35精選ppt抗腫瘤藥物毒副作用近期共性①骨髓抑制個性②胃腸道反響③脫發(fā)④局部刺激〔藥物外滲〕⑤過敏反響①心臟毒性②肺毒性③神經(jīng)系統(tǒng)毒性④肝臟毒性⑤腎臟毒性血WBC的下降：感染〔抗菌治療和G-CSF的應用〕血RBC的下降：貧血〔輸注RBC和Epo的應用〕血小板下降：出血〔輸注血小板和Tpo的應用〕惡心、嘔吐：5－HT3受體拮抗劑口腔潰瘍：漱口，抗菌治療腹瀉、腹痛：抗菌治療、水電解質平衡36精選ppt抗腫瘤藥物毒副作用遠期

⑴致癌

⑵不育

(3)生長發(fā)育障礙或緩慢37精選ppt主要內容腫瘤化療的概念腫瘤細胞生物學抗腫瘤藥物的分類和作用機理抗腫瘤藥物的不良反響腫瘤化學治療的臨床應用38精選ppt化療的臨床應用——化學治療目的根治性化療〔CurativeChemotherapy〕輔助性化療〔AdjuvantChemotherapy〕新輔助化療〔NeoadjuvantChemotherapy〕姑息性化療〔PalliativeChemotherapy〕研究性化療〔InvestigativeChemotherapy〕39精選ppt化療的臨床應用—根治性化療化療可能治愈的腫瘤：

急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、HD、

睪丸生殖細胞癌、卵巢癌、兒童腎母細胞瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、尤文氏瘤等。40精選ppt化療的臨床應用—根治性化療適用于化療可能治愈的腫瘤選用公認的標準聯(lián)合化療方案足療程，足劑量不要隨意延長化療間隔加強支持治療，積極防治化療合并癥41精選ppt化療的臨床應用—輔助化療根治手術后用于消滅亞臨床微小轉移灶，是根治性治療的一局部。術后盡早開始化療應用標準方案乳腺癌，成骨肉瘤，結腸癌，肺癌、兒童實體瘤等42精選ppt化療的臨床應用—新輔助化療手術或放射治療前的化療增加手術切除率，減少手術損傷，消除亞臨床轉移灶，了解腫瘤對化療的反響應用標準方案適于局部頭頸癌，直腸癌，骨肉瘤，乳腺癌等43精選ppt化療的臨床應用—姑息性化療晚期癌癥病人減輕病癥，延長生存，提高生存質量非根治性治療，注意權衡化療利弊晚期非小細胞肺癌，胃癌，肝癌，結直腸癌，腎癌，惡黑，胰腺癌，乳腺癌等44精選ppt化療的臨床應用—研究性化療定義：新藥或新的化療方案的臨床研究內容：目的、方案、觀察、評價原那么：低毒、有效，遵守醫(yī)學倫理學45精選ppt化療療效與毒性的平衡療效平安性合理應用化療的策略46精選ppt治療后患者的存活期及生活質量47精選ppt化療的臨床應用—合理用藥的原那么選擇方案原那么：有標準治療方案的，應首選標準治療方案。聯(lián)合化療原那么：單藥有效作用機制、作用時相不同毒性不同臨床證實有效48精選ppt

小結化療的概念腫瘤生物學：細胞周期、增殖比率、倍增時間抗腫瘤藥物的分類：周期、作用機理抗腫瘤藥物的不良反響腫瘤化學治療的臨床應用49精選pptCMF無化療19704.2%獲益蒽環(huán)類藥物19804.3%獲益紫杉類藥物20005.1%獲益

乳腺癌輔助化療歷史及其生存獲益Her2+:化療＋曲妥珠單抗6%獲益2006輔助化療的進展不斷改善早期乳腺癌患者總生存率50精選ppt主要內容哪些患者需要進行輔助化療？何時開始輔助化療？選擇何種輔助化療方案？51精選ppt乳腺癌輔助化療的適應癥NIHConsensusDevelopmentConference20004th

大多數(shù)局限期乳癌，只要腫瘤直徑>1cm，無論病人有無絕經(jīng)，淋巴結有無轉移，以及激素受體狀況，都應該接受輔助化療。對于腫瘤<1cm，淋巴結陰性病人，是否需要化療應個體化。52精選ppt乳腺癌：不同分子亞型組成S?rlieetal.PNAS,2001Basal-like=EEerbB2+=DNormalBreast-likeLuminalCLuminalBLuminalAABCD流行病學、自然病史、對治療的反響等存在顯著差異53精選ppt乳腺癌亞型的全身治療推薦

*特殊組織學類型：內分泌反響性〔篩形，管形，和粘蛋白型〕；內分泌無反響性〔頂質分泌，髓樣，腺囊樣和化生性〕。亞型治療類型治療注釋LuminalA僅內分泌治療較少病例需要細胞毒性治療（例如高淋巴結轉移或其它危險因素）LuminalB（HER2陰性）內分泌+/-細胞毒性治療是否進行細胞毒性治療以及治療類型可能取決于內分泌受體表達的水平、感知的危險和患者偏好LuminalB（HER2陽性）細胞毒性+抗HER2+內分泌治療沒有數(shù)據(jù)支持在該組中不進行細胞毒性治療HER2陽性（非管腔）細胞毒性+抗HER2可在不進行全身輔助治療的情況下觀察很低危（例如pT1a和淋巴結陰性）的患者54精選ppt乳腺癌亞型的全身治療推薦

*特殊組織學類型：內分泌反響性〔篩形，管形，和粘蛋白型〕；內分泌無反響性〔頂質分泌，髓樣，腺囊樣和化生性〕。亞型治療類型治療注釋三陰性（導管）細胞毒性特殊組織學類型A.內分泌反應性內分泌治療B.內分泌無反應性細胞毒性髓樣和腺樣囊性癌可能不需要任何輔助細胞毒性（如果淋巴結陰性）55精選ppt

2021ST.GALLEN

分子分型56精選ppt

2021ST.GALLEN

LuminalA樣型化療指證57精選ppt

2021ST.GALLEN

其他亞型治療原那么58精選ppt主要內容哪些患者需要進行輔助化療？何時開始輔助化療？選擇何種輔助化療方案？59精選ppt化療開始時間對預后的影響460例II/III期乳腺癌，F(xiàn)AC輔助化療BCRT1982;2(2):163-9<10周10-13周14-17周>18周4y-DFS64%68%60%63%p=0.39注：研究以10周內為基準，可能掩蓋了早期化療的價值60精選ppt絕經(jīng)前、ER-患者可能適合早化療回憶分析IBCSGV試驗中位隨訪7.7年的資料1788例絕經(jīng)前、LN+乳腺癌。599例輔助化療開始于術后20天以內，1189例開始于術后21-86天，ER<21Days≥21DaysHRpNo.5y-DFS,%No.5y-DFS,%Total599621189570.830.0095ER-8464142450.490.0003ER+515611047580.850.306JCO2000;18:584-9061精選ppt輔助化療應在術后12周內進行JCO,2006;24:4888手術至化療時間（周）5年RFS（%）0-473.9>4-878.7>8-1282.4>12-2469.3P值.00412周內輔助化療療效相似，而12周后明顯較差。62精選ppt化療天數(shù)與患者預后P<0.0001時間(年)02468100.00.20.40.60.81.0DFS<15天≥15天DFSP=0.0115時間(年)02468100.00.20.40.60.81.0OSOS<15天≥15天BreastCancerResTreat2021;114:479-484.63精選ppt主要內容哪些患者需要進行輔助化療？何時開始輔助化療？選擇何種輔助化療方案？64精選ppt米蘭系列研究：CMF65精選pptNSABPB-15AC*4等效于CMF*666精選pptMA5CEF超越CMF成為乳腺癌輔助化療標準方案67精選pptN=3121N+ptsNONEA60/75/90mg/m2C600mg/m2P175mg/m2(3h)HendersonetalJCO2003RR:death18%RR:recurrence

17%RR:death

18%CALGB934468精選pptPACS01研究設計R3xD多西他賽100mg/m26xFECDay1,every3weeks3xFEC氟尿嘧啶500mg/m2，表阿霉素100mg/m2，環(huán)磷酰胺500mg/m2氟尿嘧啶500mg/m2，表阿霉素100mg/m2，環(huán)磷酰胺500mg/m2N=1999*，主要終點：5年DFS，次要終點為：OS和平安性分層因素：淋巴結數(shù)量、研究中心、年齡*末次化療周期的4周內可行放療；絕經(jīng)后HR+患者化療后使用他莫昔芬20mg/d治療5年CoudertB,AsselainB,CamponeM,etal.Oncologist2021;17:900-909.69精選ppt8年無病生存期〔ITT人群〕CoudertB,AsselainB,CamponeM,etal.Oncologist2021;17:900-909.70精選ppt8年總生存期〔ITT人群〕CoudertB,AsselainB,CamponeM,etal.Oncologist2021;17:900-909.71精選pptGEICAM/2003-02研究氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺(FAC)方案vs.FAC序貫紫杉醇每周方案作為輔助治療方案用于高風險、淋巴結陰性乳腺癌患者72精選pptHR=0.7395%CI：0.54~0.99P=0.042無病生存期(月)無病生存率復發(fā)風險27%73精選pptHR=0.7995%CI：0.49~1.26P=0.31總生存期(月)總生存率死亡風險21%74精選pptBCIRG001：TAC較FAC顯著改善了淋巴結陽性早期乳腺癌的無病生存率MartínMetal.NEnglJMed.2005;352:23022313;MartínMetal.SABCS.2021;AbstractS4-3.728496108120HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043降低復發(fā)風險20%中位隨訪：120個月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:76%FAC:69%隨訪時間(月)無病生存率中位隨訪：55個月降低復發(fā)風險28%HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.00175精選pptTAC較FAC顯著延長淋巴結陽性

早期乳腺癌總生存期降低死亡風險30%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:87%FAC:81%總生存率HR=0.70P=0.008隨訪時間〔月〕中位隨訪：55個月MartinMetal.NEnglJMed.2005;352:23022313;MartinMetal.SABCS.2021;AbstractS4-3.728496108120HR=0.74P=0.002降低死亡風險26%中位隨訪：120個月76精選pptDocetaxel 75mg/m2day1

Doxorubicin 50mg/m2day1Cyclophosphamide 500mg/m2day15-FU 500mg/m2day1

Doxorubicin 50mg/m2day1Cyclophosphamide 500mg/m2day1Every3weeksx6cyclesStratificationMenopausal

StatusCentreMartinetal.ASCO2021.Abstract542.N=1059RGEICAM9805：研究設計Primaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:OS,Safety,andQoLFACTACHigh-risknode-negativedisease77精選pptGEICAM9805：DFSMedianfollowup:67mosEstimatedOS(53deathstodate)HR:0.70(95%CI:0.41-1.22;P=0.21)SurvivalDistributionFunctionDFS(Mos)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.001224364860728496HR:0.67(95%CI:0.48-0.94)

Stratifiedlog-rankP=.0181TAC FAC539 52058(11%) 84(16%)No.ofpatientsEvents91%86%MartínM,etal.ESMO2021.Abstract183O.DFS78精選pptUSON9735:DFSandOSJonesetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S5.Abstract12DFSOS79精選pptNSABPB-30RNumberofpositivenodesTamoxifen(Y/N)Surgeryandradiotherapy4xAC→4xTq3wDoxorubicin (60mg/m2)Cyclophosphamide (600mg/m2)Taxotere? (100mg/m2)4xATq3wDoxorubicin (50mg/m2)Taxotere? (75mg/m2)4xTACq3wTaxotere? (75mg/m2)Doxorubicin (50mg/m2)Cyclophosphamide (500mg/m2)N=5351Medianfollow-up:73mo80精選pptB-30:DFSDFSeventswithAC→Taresignificantlydecreasedby17%vsTAC(p=0.006)DFSeventswithAC→Taresignificantlydecreasedby2