圍手術(shù)期抗凝藥物管理

抗凝藥物在圍手術(shù)期的使用凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促進的兩個主要環(huán)節(jié)。因此通常意義上的“抗凝”治療其實就是抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對凝血酶；動脈血栓的防治則以抗血小板為主。常見抗凝藥物

香豆素衍生物

代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出現(xiàn)較慢，一般口服后8-12h后才發(fā)揮作用，1-3d達到高峰，停藥后其抗凝作用維持2-5d。凝血酶原時間（PT）主要用于監(jiān)測華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時，應(yīng)維持PT所對應(yīng)的國際標準化比值（INR）2-3。起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。普通肝素（UFH）普通肝素的劑量-效應(yīng)相關(guān)性較差，其強度與持續(xù)時間并不隨劑量增加而成正比增強及延長，但肝素相關(guān)的出血風險隨劑量增加。普通肝素的半衰期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射普通肝素100IU/Kg時半衰期為1h，可立即起效。普通肝素可以用魚精蛋白靜脈注射中和其抗凝效應(yīng)，比例為1mg魚精蛋白中和100IU普通肝素。小劑量普通肝素（100IU/(Kg.12h）肌肉或皮下注射也可抑制凝血因子Xa的活性，但一般不會引起凝血指標明顯變化。皮下注射40-50min后達到作用高峰，可持續(xù)3-4h。普通肝素經(jīng)肝臟代謝。低分子肝素抗凝效果呈明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。低分子肝素半衰期是普通肝素的３-４倍，活化凝血時間(ACT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)不受低分子肝素的影響，其監(jiān)測值對臨床用藥無幫助，但可以通過抗因子Xa活性來檢測。低分子肝素較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚精蛋白拮抗。皮下注射低分子肝素具有高生物利用度（接近100％），抗Xa活性高峰出現(xiàn)時間為3-4h，半衰期4-7h，可以每日單次給藥。低分子肝素經(jīng)腎臟代謝，對于腎功能正常的患者，其最終消失半衰期為4-6ｈ。嚴重腎功能不全患者，抗因子Xa活性達到高峰時間和最終消失半衰期可延長至16ｈ。低分子肝素(LMWH)直接的凝血酶抑制劑

主要包括：水蛭素(Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的參與，因此，抗凝效果確切且可預(yù)測性強。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應(yīng)用。常用抗血小板藥物阿司匹林阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能，目前仍是研究和臨床應(yīng)用的主流藥物。阿司匹林胃腸道吸收快，30-40min血中即達峰濃度，60min內(nèi)出現(xiàn)明顯的抑制血小板作用。一般每天口服<100mg，4-5d后才能達到最大抑制效果。在24-48h的服藥間隔內(nèi)可以維持其抗栓效果。一般認為阿司匹林作用的完全消失需要停藥7～10d。抵克力得/波立維抵克力得，即噻氯匹啶波立維，即氯吡格雷均為血小板ADP受體拮抗劑，不可逆抑制血小板功能。噻氯匹定的副反應(yīng)為血小板減少和白細胞減少，氯吡格雷更安全更容易耐受，其半衰期約7-8h。一般認為氯吡格雷的抗血小板作用完全消失需要停藥5—7d。糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受體拮抗劑

阿伯西馬、替羅非班、依替巴肽：此類藥物通過與GPⅡb／Ⅲa受體結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與GPⅡb／Ⅲa結(jié)合，發(fā)揮其抗血小板聚集作用。停用8-24h后血小板功能恢復(fù)正常。由于缺乏特效的抗血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復(fù)血小板功能的情況下，輸注血小板可能是惟一的選擇?？鼓翱寡“逅幬?/p>

圍手術(shù)期應(yīng)用抗凝藥物應(yīng)用服用華法林的病人在接受外科手術(shù)時，圍手術(shù)期處理可分為：(1)術(shù)前停用華法林3-5d，術(shù)后盡快恢復(fù)華法林治療。(2)減少華法林劑量使INR維持在1．5左右。(3)停用華法林，改為靜脈應(yīng)用肝素抗凝過度直至恢復(fù)華法林治療。采取何種策略應(yīng)根據(jù)病人和外科手術(shù)的具體情況而定，如對于動脈栓塞30d以內(nèi)的高危病人，應(yīng)推遲其擇期手術(shù)或停用華法林改為靜脈應(yīng)用肝素。對大多數(shù)病人來說，研究建議在擇期手術(shù)前停用華法林4-5d，使INR自然下降。停藥第2天起復(fù)查INR，當INR下降到抗凝的臨界值(INR=2.0)時，病人應(yīng)接受靜脈肝素治療。這種情況多數(shù)發(fā)生在手術(shù)前一天或當天。術(shù)前至少12h停用LMWH或至少6h停用UFH。如術(shù)晨INR>2.0，考慮推遲手術(shù)或給予輸注新鮮冰凍血漿。抗凝藥物應(yīng)用大多數(shù)外科手術(shù)可以在INR≤1．5時安全實施。在急診手術(shù)或INR太高情況下，可以通過應(yīng)用維生素K來逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。皮下注射維生素10mg維生素K1，在8-10h內(nèi)可糾正華法林的抗凝效果，但有時可能需要追加劑量。盡管維生素K1經(jīng)靜脈使用可即刻起效，但有可能導(dǎo)致嚴重的過敏反應(yīng)，曾有過快速靜脈注射致死的報道。對于重癥患者如果必須靜注時，速度不應(yīng)超過1mg/min。對于INR在2-3的病人，口服2mg維生素K1可在24h內(nèi)糾正華法林的抗凝效果。新鮮冰凍血漿可提供必需的凝血因子從而逆轉(zhuǎn)華法林的作用。當病人出現(xiàn)嚴重出血時，則需要濃縮凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X?？鼓幬飸?yīng)用對于某些高危病人，如，人工心臟瓣膜術(shù)后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來的風險可能要遠大于抗凝治療。近期發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（特別是<30d），出現(xiàn)再栓塞的幾率高達50%，華法林可以使這種風險降低約80%。因此，擇期手術(shù)應(yīng)該盡可能推遲，否則應(yīng)采用積極策略，即在圍術(shù)期使用肝素替代，以確保術(shù)前和術(shù)后INR>2。如果INR在抗凝治療靶范圍之內(nèi)，術(shù)前6h停用標準肝素，足以保證術(shù)中恢復(fù)正常的凝血功能。術(shù)后12h可恢復(fù)肝素替代治療（如果存在明顯滲血應(yīng)推遲），直至病人可以口服抗凝藥物，最終維持INR>2?？鼓幬飸?yīng)用肝素替代治療指停用口服抗凝藥期間適當給予肝素。替代治療主要使用LMWH，偶用UFH。停用華法林后，當INR小于２，即應(yīng)開始使用LMWH。臨床實際工作中，如果術(shù)前華法林已經(jīng)停用４-５ｄ，則LMWH應(yīng)自最后停用華法林36ｈ后開始使用。與UFH相比，LMWH容易給藥且具有更好的藥物動力學(xué)特性，一般情況下不需要監(jiān)測。但如患者合并腎功能不全或處于妊娠期時應(yīng)測定抗因子Xa水平?？鼓幬飸?yīng)用手術(shù)后抗凝需考慮出血的風險。首先使用UFH或LMWH，隨后過渡至華法林治療（硬膜外鎮(zhèn)痛病人避免使用肝素）,當