CML的TKI治療機制及副作用

CML的TKI治療機制及副作用精選ppt2CML研究和治療的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood”)發(fā)現Ph染色體(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色體的機制t(9;22)(Rowley)發(fā)現C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色體易位中的作用發(fā)現Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)ASH對CML治療推薦：白消安,羥基脲,IFN-,或異基因骨髓移植

伊馬替尼被批準用于治療IFN-α治療失敗的CML患者伊馬替尼被批準用于治療新診斷CML患者1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2021;27:6041–51ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon精選ppt2001年伊馬替尼（諾華）被批準用于治療IFN-α治療失敗的CML患者2003年伊馬替尼被批準用于治療新診斷CML患者2012年格尼可上市2014年依尼舒上市3酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療CML精選ppt第一代TKI甲磺酸伊馬替尼〔Imatinib〕一種選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，可抑制Bcr-AblKITPDGFR-A/BC29H31N7O?CH4SO3分子量589.7PDGFR=platelet-derivedgrowthfactorreceptor;Ph=Philadelphiachromosome.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.精選ppt精選ppt酪氨酸激酶的作用

6精選pptCML異常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物結合示意圖7右圖顯示絡氨酸蛋白BCR-ABL對底物上絡氨酸進行磷酸化的作用機制：1.ATP為BCR-ABL的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL與ATP結合，將一個磷酸基團從ATP轉移到底物的絡氨酸殘基上；3.ATP的一個磷酸基團被移除后變?yōu)锳DP；4.轉移磷酸基團的同時引發(fā)了細胞內的信號傳遞，而且不依賴于配體與細胞外表受體的結合。精選pptBcr-Abl信號轉導途徑PPPADPPPPPATP信號通路Bcr-Abl底物效應器SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;

P=phosphate.精選pptTKI的作用機制：PPPPATP

TKIBcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.TKI阻止BCR-ABL蛋白激酶介導的磷酸基團向絡氨酸殘基轉移，組織底物磷酸化及后續(xù)反響。底物效應器精選ppt10BCR-ABL蛋白結構示意圖失活構象活化構象精選ppt伊馬替尼只能與失活構象BCR-ABL結合BCR-ABL的構象在不斷地進行著從失活到活性的變換，而伊馬替尼只能結合失活構象的BCR-ABL。伊馬替尼一旦與BCR-ABL結合，BCR-ABL就會保持失活構象不變，并可能出現以下情況：阻斷ATP與BCR-ABL激酶的結合，BCR-ABL一直保持失活狀態(tài)兩者的結合能防止底物磷酸化從而阻斷信號轉導通路，抑制CML細胞的生長，促進其凋亡伊馬替尼還能誘導P環(huán)的結構發(fā)生改變，而P環(huán)能優(yōu)化結合時的親合力；P環(huán)還能影響失活構象BCR-ABL的穩(wěn)定程度11精選ppt121.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2021),withpermissionfromElsevier.伊馬替尼與ABL激酶區(qū)結合的3D結構圖直接削弱伊馬替尼的結合1ATP結合位點

（P環(huán)）1催化結構域1活化環(huán)1精選ppt精選ppt13伊馬替尼–CML治療的革命imatinib1.KantarjianH.etal.Cancer2021;113(7):1933-52;

2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:1084–6;

3.HehlmannR,etal.Haematologica2021;93:1765–1769;

4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:161–7;

5.BaccaraniM,etal.Haematologica2021;93:161–9;

6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2021;84:287–93;

7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97–100CMLsurvivalovertimeatMDACC

(N=1736)Evolutionoffirst-line

drugtherapyforCP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-

2021200019901980197019501960ProportionAliveYearsfromreferral1.00.80.60.40.20.0

2 4 6 8 10 12 14 16 Yearimatinib1990-19991980-1989<1980Total276841404215Dead2338531321285%14伊馬替尼治療CML

伊馬替尼的注冊劑量慢性期400mg/天加速期或急變期600mg/天一些醫(yī)生對慢性期采用600mg/天的起始劑量或很快地從400mg上升到600mg精選ppt15慢性粒細胞白血病(CML)患者聯合化療用于新診斷為Ph+ALL成人患者單藥用于復發(fā)性或難治性Ph+ALL成人患者常規(guī)療法失敗的與血小板源性生長因子受體(PDGF)基因重新排列有關的骨髓增生異常綜合癥/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)成人患者常規(guī)療法失敗的侵犯性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(ASM)成人患者嗜酸細胞增多癥(HES)和/或慢性嗜酸粒細胞性白血病(CEL)成人患者Kit(CD117)陽性且手術不可切除的和/或轉移性惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者手術不可切除的、復發(fā)性和/或轉移性隆突性皮纖維肉瘤(DFSP)成人患者伊馬替尼注冊適應癥

精選ppt16伊馬替尼非血液學不良反響新診斷CML患者中>20%出現不良反響(所有級別)(n=551)1Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.不良反響?級所有級別皮疹腹瀉體液潴留骨骼肌肉疼痛嘔吐肌肉抽筋疲乏惡心頭痛關節(jié)痛腹痛鼻咽炎出血肌痛精選ppt17伊馬替尼血液學毒性1.Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.IM治療嚴重血液學毒性發(fā)生率1不良反響新診斷CML慢性期IM治療失敗加速期髓系急變?級?級?級?級中性粒細胞減少貧血血小板減少精選ppt18達沙替尼達沙替尼用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血?。–ML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者Tasigna(尼洛替尼)（諾華公司生產）用于對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者二代TKI的選擇精選pptMestan.Blood2004;104〔546a〕:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7〔129〕.尼洛替尼抑制的激酶靶點尼洛替尼（細胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）>PDGFR（57nM）>Kit（160nM）伊馬替尼

（細胞增殖IC50）PDGFR（39nM）>Kit（120nM）>Bcr-Abl（649nM）達沙替尼（細胞增殖IC50）Src（0.1nM）>BCR-ABL（1.8nM）>PDGFR（2.9nM）精選ppt20ELN：治療建議Baccaranietal.JCO2021疾病類型建議慢性期一線所有患者伊馬替尼每日400mg二線不能耐受伊馬替尼達沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼不理想緩解繼續(xù)相同劑量的伊馬替尼；或試驗高劑量的伊馬替尼、達沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼失敗達沙替尼或尼洛替尼；進展至加速期/急變期的患者及T315I突變的患者進行異基因HSCT三線達沙替尼或尼洛替尼不理想緩解繼