102例中藥及中藥制劑引起的藥物性肝損害的

作者單位：310014浙江省杭州市第六人民醫(yī)院藥劑科102例中藥及中藥制劑引起的藥物性肝損害的臨床觀察嚴(yán)俊茹仁萍102casesofliverdamagecausedbyChinesemedicineandtraditionalChinesemedicinepreparationClinicalobservationObjective:toinvestigatetheclinicalcharacterizationandpathogenyoftheliverdamagecausedbyChinesemedincinein102cases.Method:lookingintotheclinicaldataofthese102caseswithdrug-inducedliverdamageinaretrospectivemethod.Result:theChinesemedicineswhichcouldcausethedrug-inducedliverdamagewereDioscoreabulbifera、Polygonum、GynuraRhizome、Panaxsoiletal.,andtheChinesemedicinepreparationswerekeyinpills、zhixuecapsules、xianlinggubaocapsules、leigongtentabletetal..Amongallthecases,2patientsweredead,and100patientswerehealed.Conclusion:Fromourstudy,thetoxicityofChinesemedicinesshouldbepaidmoreandmoreattention.TheadversereactionmonitoringofChinesemedincineshouldbefurtherstrengthened.KeyWords:ChinesemedicineandtraditionalChinesemedicinepreparation;drug-inducedliverdamage摘要：目的分析102例中藥及中藥制劑引起肝損害的病因和臨床特點(diǎn)。方法：回顧性調(diào)查102中藥及中藥制劑致藥物性肝炎患者的臨床資料。結(jié)果：本組引起藥物性肝炎的中藥有黃藥子、何首烏、土三七、香附等，中藥制劑有克銀丸、痔血膠囊、仙靈骨葆膠囊、雷公藤多苷片等。100例患者治愈好轉(zhuǎn)，2例患者死亡。結(jié)論：正視、重視中藥的毒性作用，加強(qiáng)對中藥的不良反應(yīng)的監(jiān)測。關(guān)鍵詞：中藥及中藥制劑藥物性肝損各種藥物均可以導(dǎo)致肝損害，中藥也不例外。目前，因藥物引起的肝損傷每年逐漸增加,其中中藥所致肝損傷約占藥物性肝損傷的4.8%～32.6%[1]。本文回顧性調(diào)查了我院2009年1月至2010年7月的中藥引起的藥物性肝損傷102例，現(xiàn)報道如下。1.資料和方法1.1臨床資料所選病例均為我院住院患者男36例、女66例,年齡21～80歲,平均年齡48.8±13.4歲。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Maria關(guān)于DILI量化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，選取Maria評分≥10的患者。其中Maria評分等于12分的患者12名、13分的患者11名、14分的患者45名、15分的患者24名、16分的患者4名、17分的患者2名、18分的患者4名。采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會（CLOMS）關(guān)于DILI的分型標(biāo)準(zhǔn)[3]，即：①肝細(xì)胞損傷型：ALT升高＞2倍或ALT/ALP≥5；②膽汁淤積型：ALP升高＞2倍和ALT/ALP≤2；③混合型：ALT和ALP升高＞2倍和2＜ALT/ALP＜5。1.3方法采用回顧性調(diào)查方式，查閱患者住院病歷、了解服藥史，并對其臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝功能、病原標(biāo)志物等檢查結(jié)果及治療情況進(jìn)行綜合分析。2結(jié)果.2.1.引起藥物性肝損害的中藥及中藥制劑，具體見表1。表1102例中藥及中藥制劑引起的藥物性肝損害的藥物及例數(shù)種類及藥物例數(shù)百分比(%)種類及藥物例數(shù)百分比(%)中草藥

7371.5黃藥子5香附1何首烏15土三七2成分不明中藥湯劑50中藥制劑2928.5降酯類藥降酯靈片1抗風(fēng)濕藥雷公藤多苷片3何丹片1減肥藥藤黃果膠囊2皮膚用藥克銀丸3生發(fā)藥養(yǎng)血生發(fā)膠囊1潤燥止癢膠囊1斑禿丸1骨科用藥腰痹通膠囊3神經(jīng)科用藥安神補(bǔ)腦糖漿2骨樂膠囊2肛腸科用藥痔血膠囊5仙靈骨葆膠囊2消化科用藥通便靈膠囊1婦科用藥莪婦康煎膏12.2引起藥物性肝損的原發(fā)疾病涉及臨床各科，其中眼科(白內(nèi)障、眼出血)2例（1.9%）；膽囊結(jié)石3例(2.9%)；頭暈、心悸、耳鳴3例(2.9%)；婦科疾病（痛經(jīng)、炎癥）5例(4.9%)；干燥綜合癥1例(0.9%)；高血壓、高血脂3例(2.9%)；骨傷科11例(10.7%)；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎6例(5.8%)；前列腺炎1例(0.9%)；甲亢、甲狀腺炎3例（2.9%）；減肥藥2例(1.8%)；慢性腎炎病4例(3.8%)；皮膚?。ㄆふ睢⒓t斑、白癜風(fēng)、銀屑?。?0例(9.8%)；貧血1例(0.9%)；青春豆2例（1.9%）；乳房小葉增生3例(2.9%)；神經(jīng)衰弱3例(2.9%)；生發(fā)5例(4.9%)；胃病6例(5.8%)；咽炎1例(0.9%)；腰椎突出12例(11.7%)；痔瘡5例(4.9%)；滋補(bǔ)用藥10例(9.8%)。2.3．發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)及分型本組病例中藥物性肝損害發(fā)生在用藥后1～2周者42例（41.1%），2～3周者22例（21.5%），3～4周者11例（10.7%），1～3月者27例（26.4%）。102例病例中肝細(xì)胞受損的類型為肝細(xì)胞損傷型74例（72.5%）、瘀膽病例型8例（7.9%）、混合型20例（19.6%）,病人的主要癥狀體征有發(fā)熱21（20.6%）、惡心39(38.4%）、嘔吐16(15.7%）、腹痛5(4.9%）、皮疹4(3.9%）、納差72(70.6%）、尿黃79(77.4%）瘙癢10(9.8%）、乏力81(79.4%），所有病人甲、乙、丙、丁、戊肝病毒陰性，自身免疫抗體陰性。2.4.治療與轉(zhuǎn)歸102例病人均停用導(dǎo)致肝損傷的藥物及可疑藥物，主要給予復(fù)方甘草酸單氨氯化鈉（自制）、多烯磷酸酯、還原性谷胱甘肽、熊去氧膽酸、肌苷等護(hù)肝降酶治療，102例病人有5例出現(xiàn)腹水、出血、肝性腦病等嚴(yán)重癥狀，3例診斷為急性肝衰竭患者給予人工肝血漿置換治療。治愈好轉(zhuǎn)100例，死亡2例。平均住院時間為28.2±12.5天。3.討論藥物性肝損害是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。中藥中的植物蛋白有直接的肝細(xì)胞毒性作用；中藥生物堿能與組織DNA或RNA和蛋白質(zhì)結(jié)合，直接損害肝細(xì)胞；有些中藥含苷類、萜類和內(nèi)酯類等化學(xué)物質(zhì),能使肝酶系統(tǒng)失活,造成肝細(xì)胞的功能和代謝障礙。[4]本組病例中女性多于男性；40歲以上者占72.5%。因黃藥子造成的肝損有5例，包括1例死亡病例（黃藥子治療乳腺增生）。該病人服藥時間及服藥劑量都大于其他病人，造成的肝損傷最嚴(yán)重，病人最終死于肝性腦病，這與文獻(xiàn)報道的黃藥子引起的肝臟的損傷程度與給藥劑量和時間密切相一致[5]。提示在治療過程中,應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能、嚴(yán)格控制劑量和療程,避免超劑量長期服用引起蓄積中毒。含何首烏的中藥湯劑與其制劑（養(yǎng)血生發(fā)膠囊、斑禿丸、安神補(bǔ)腦糖漿）造成的肝損比例近20%，沒有因何首烏造成嚴(yán)重的肝損害的病例。近年來何首烏能造成肝損的報道也很多[6]，但由于何首烏有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、安神的功能，被人們青睞廣泛當(dāng)做滋補(bǔ)藥物使用，這提醒人們要科學(xué)合理的使用中藥及其制劑。有5例病案是服用痔血膠囊引起的肝損傷，其中有2例造成了嚴(yán)重肝損傷。痔血膠囊中含有白鮮皮，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心也曾發(fā)布通報關(guān)注痔血膠囊引起的肝損害[7]，痔血膠囊與肝損害的關(guān)聯(lián)性較為明確,機(jī)制雖然不明確，但已有文獻(xiàn)證實(shí)具有肝損害不良反應(yīng)的中藥處方中大多含有白鮮皮[8]。同樣造成肝損害的克銀丸中也含有白鮮皮，建議臨床醫(yī)師在選擇用藥時，應(yīng)進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險評估。仙靈骨葆膠囊、骨樂膠囊中的淫羊霍成份、中藥土三七、雷公藤多苷片也是有報道的肝臟毒性藥物[9]。我國的中醫(yī)藥歷史悠久《本草綱目》就載有藥物1892種，有許多藥物的毒性的很復(fù)雜，造成肝損原因也不清楚，報道中就有大量不明成份的中藥造成的肝損害。綜上所述，要正視、重視中藥的毒性作用，加強(qiáng)對中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測,做好細(xì)致的臨床觀察及有關(guān)資料的收集,以便及時發(fā)現(xiàn)、處理,并積極做好預(yù)防工作。害參考文獻(xiàn)[1]李曉麗.對中藥肝損傷的認(rèn)識及應(yīng)對措施[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2010,12(4):13-14[2]MariaVAJ,VictorinoRMM.Developmentandvalidationofaclinicalscaleforthediagnosisofdrug–inducedhepatitis[J].Hepatology,1997,26(3):664-669.[3]BenichouC.Criteriaofdrug-inducedliverdisorders.Reportofaninternationalconsensusmeeting[J].Hepatol,1990,11:272-276.[4]施維群.天然藥物與肝損害[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,16（4）:199-200.[5]唐迎雪.黃藥子古今臨床應(yīng)用與研究[J].中國中藥雜志,1995,20(7)