華分類法的抗凝治療對心房顫動的影響

華分類法的抗凝治療對心房顫動的影響

心室振動（室速）是臨床上常見的心律失常。非瓣性激發(fā)的脈搏能顯著增加新生兒缺氧的風(fēng)險。因此，抗凝治療對室速患者最為重要。現(xiàn)就房顫的流行病學(xué)特征及與腦卒中的關(guān)系,抗凝治療的最佳強(qiáng)度,抗凝治療和抗血小板治療對比,應(yīng)用情況等多方面進(jìn)行綜述,以進(jìn)一步體現(xiàn)華法令的抗凝治療房顫的作用及地位。1房顫成為栓塞性腦卒中的獨(dú)立危險因素,年齡分布隨年齡的增加中國35歲以上人群中房顫的患病率為0.61%,發(fā)生率隨年齡而增加。Framingham研究表明,50～59歲人群中房顫的發(fā)生率為0.5%,60～69歲為1.8%,70～79歲為4.8%,80～89歲為8.8%,60歲以后顯著增加,平均每10年發(fā)病率增加1倍。既往的研究已表明,房顫是栓塞性腦卒中的獨(dú)立危險因素,可使栓塞的發(fā)生率增加50%。房顫患者發(fā)生腦卒中危險性隨年齡增加而增加,老年患者的年發(fā)病率可達(dá)5%,為無房顫患者的6倍,80歲以上的高齡患者,腦卒中的發(fā)生率可高達(dá)20%。故房顫是腦卒中最強(qiáng)烈的獨(dú)立危險因素,房顫患者20%的腦卒中事件與房顫有關(guān)。5個預(yù)防房顫患者血栓栓塞的臨床試驗(yàn)(AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA)結(jié)果顯示華法令抗凝治療使腦卒中的發(fā)生率下降三分之二,病死率下降三分之一,由此確立了華法令抗凝的重要性。2房顫病人特殊血壓inr時出血的發(fā)生率和經(jīng)口壓見表1一些研究結(jié)果顯示,高齡是華法令抗凝治療中發(fā)生出血的獨(dú)立危險因素,但也有研究卻未發(fā)現(xiàn)年齡與華法令抗凝出血有顯著性關(guān)系,但目前的觀點(diǎn)傾向認(rèn)為高齡是華法令抗凝治療中發(fā)生出血的獨(dú)立危險因素。因此確定合適的抗凝強(qiáng)度具有重要的價值。1983年世界衛(wèi)生組織引入國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(Internationalnormalizedratio,INR),用于對抗凝治療的監(jiān)測。INR具有標(biāo)準(zhǔn)相同,容易監(jiān)測的特點(diǎn),可大大提高抗凝的安全性,減少出血及栓塞的發(fā)生率。Hylek等證實(shí):INR值2.0以下腦卒中危險直線上升,<1.7比2.0腦卒中危險增高2倍,<1.5增高3倍,<1.3則增高7倍以上,當(dāng)INR正常時,腦卒中的風(fēng)險增至18倍;當(dāng)INR為3.0～4.4時,出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的2倍;當(dāng)INR為4.5～6.0時,出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的4倍;INR>7.0時,出血的發(fā)生率是INR為2.0～2.9的5倍;并認(rèn)為預(yù)防房顫病人缺血性腦卒中抗凝治療的合理強(qiáng)度大概INR值為2～3范圍。而INR值降到1.6以下,只有極小的預(yù)防保護(hù)作用。但這一強(qiáng)度是否適用于我國患者,目前尚無確切的資料。是否有種族之間的差異尚無報道。我國對于抗凝強(qiáng)度尚無系統(tǒng)研究。為探討華法令在房顫栓塞預(yù)防中的最合適強(qiáng)度,日本一項(xiàng)房顫患者腦卒中二級預(yù)防試驗(yàn)中,入選115例患者,55例應(yīng)用華法令I(lǐng)NR控制在2.0～3.0(傳統(tǒng)治療組),60例INR控制在1.5～2.1的低強(qiáng)度。隨訪(685±423)d后試驗(yàn)提前終止,因?yàn)閭鹘y(tǒng)治療組的嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率(6.6%/年)顯著高于低強(qiáng)度組(0%/年);兩組的缺血性腦卒中的發(fā)生率分別為1.1%/年,1.7%/年,無顯著性差異,因此提出低強(qiáng)度的抗凝治療比傳統(tǒng)的治療更安全。目前一般認(rèn)為亞洲患者凝血功能較歐洲國家患者低,更易出血,建議應(yīng)用低強(qiáng)度抗凝治療。>75歲房顫病人一級預(yù)防INR適宜值為2.0(1.6～2.5),而較為年輕的房顫病人一級預(yù)防和所有年齡的房顫病人二級預(yù)防INR適宜值為2.5(2～3)。3華相華法律的應(yīng)用1998年11月美國胸科醫(yī)師協(xié)會提出(見表1),年齡在60～75歲,無高危因素的使用阿司匹林,有高危因素的使用華法令,年齡>75歲者均使用低劑量華法令。血栓栓塞的危險因素包括既往缺血性腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作病史,充血性心力衰竭、高血壓和糖尿病病史。阿司匹林的推薦劑量為325mg/d。華法令于70歲以下患者的推薦劑量為4mg/d,70歲以上患者的推薦劑量為3mg/d。對于房顫患者于腦卒中的一級預(yù)防進(jìn)行考察的大規(guī)模臨床研究主要有以下6個:SPAF、AFASAF、BAATAF、CAFA、SPINAF、EAFT,這6個試驗(yàn)都是以安慰劑作為對照的,觀察時間為1.2～2.3年,研究共同的終點(diǎn)事件為缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、非中樞性血栓栓塞事件等。這6項(xiàng)研究對華法令抗凝治療的效果進(jìn)行評價,其結(jié)果令人鼓舞,應(yīng)用華法令組年腦卒中發(fā)生率1.4%,對照組為4.5%,危險性下降了68%(P<0.01),而阿司匹林對栓塞危險度的降低為36%,幾乎相差一半。腦卒中在一項(xiàng)房顫患者腦卒中二級預(yù)防試驗(yàn)中,阿司匹林300mg/d和安慰劑對照,平均隨訪2.3年,阿司匹林組腦卒中的再發(fā)率為10%,對照組為12%,兩組間無顯著差別。SPAFⅢ(1997年)研究顯示聯(lián)用小劑量的華法令與阿司匹林不能有效預(yù)防腦卒中,還有可能增加出血危險,故不推薦用阿司匹林聯(lián)合低劑量華法令治療。一項(xiàng)名為ACTIVE的隨機(jī)試驗(yàn)就是對華法令治療組和聯(lián)合治療組(阿司匹林+氯吡咯雷)預(yù)防房顫腦卒中研究的比較,其結(jié)果在美國達(dá)拉斯召開的美國心臟協(xié)會2005年科學(xué)會議上公布。ACTIVE-W試驗(yàn)顯示,主要應(yīng)用華法令的口服抗凝治療在預(yù)防房顫患者的血管事件方面優(yōu)于氯吡格雷加阿司匹林。這項(xiàng)試驗(yàn)入選了超過6500例至少伴有另外一項(xiàng)腦卒中危險因素的房顫患者,該試驗(yàn)在2005年9月被提前終止,因?yàn)槠鋽?shù)據(jù)與安全性監(jiān)測委員會確定了標(biāo)準(zhǔn)口服抗凝治療的益處大于雙重抗血小板治療。雙重抗血小板治療組主要終點(diǎn)(腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡)的年發(fā)生危險是5.6%,而華法令組為3.9%,其絕對差異是1.7%,結(jié)果相當(dāng)于阿司匹林加氯吡格雷組的事件發(fā)生率相對升高了47%。而國內(nèi)的一些回顧性研究和小規(guī)模前瞻性研究對阿司匹林和華法令預(yù)防腦卒中的觀點(diǎn)不一。國內(nèi)第一個華法令與阿司匹林直接隨機(jī)比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn),結(jié)果證實(shí)與阿司匹林比較,調(diào)整劑量的華法令抗凝使非瓣膜性房顫患者死亡和缺血性腦卒中的相對危險下降56.0%,缺血性腦卒中的相對危險下降62.0%。總血栓栓塞事件相對危險下降52.0%,與國外大規(guī)模試驗(yàn)研究相似。阿司匹林僅適用于低?；颊?。國外的臨床試驗(yàn)表明,只有325mg/d劑量的阿司匹林可能有一定效果,且依然不如華法令。且國內(nèi)大多使用小劑量(75～150mg/d)阿司匹林的患者有無療效,缺乏國內(nèi)的試驗(yàn)證據(jù)。4關(guān)于南間的安全性在國外,據(jù)在對密蘇里州1993～1999年597名需要抗栓治療的非瓣膜性房顫患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn),只有55%患者接受了抗栓治療,其中34%接受了華法令治療,21%接受了阿司匹林治療。而在我國,華法令抗凝的實(shí)踐與指南間存在巨大差距。2003年中華醫(yī)學(xué)會心血管分會通過對我國部分地區(qū)的回顧性調(diào)查指出,在我國有64.5%患者進(jìn)行了抗血栓治療,其中普遍采用的是抗血小板治療,占總?cè)巳旱?7.9%,所用藥物以阿司匹林為主(90%以上),長期抗凝治療者僅6.6%,應(yīng)用抗凝藥物治療的患者中近1/4沒有檢測INR。當(dāng)然,這與以下原因有關(guān):(1)由于房顫引起的腦卒中尚未引起醫(yī)生的足夠重視。(2)醫(yī)生擔(dān)心應(yīng)用華法令的安全性。(3)需監(jiān)測INR的不便,患者的依從性差。應(yīng)用華法令時需要注意的問題比較多,主要因?yàn)橐韵聨讉€原因:(1)華法令的治療窗很窄,即使很小的劑量-反應(yīng)變化也可能會導(dǎo)致血栓或出血;(2)華法令的個體劑量差異很大;(3)華法令的影響因素較多。5房動脈痙攣的預(yù)防5.1存在腦卒中危險因素的非瓣膜病性房顫患者栓塞并發(fā)癥的預(yù)防作用SRORTIF(使用口服凝血酶抑制劑預(yù)防房顫腦卒中)研究是Ximelagatran在房顫患者中的一系列臨床研究。在SRORTIF的系列研究中,總數(shù)7000多例非瓣膜房顫和腦卒中危險因素的患者,隨機(jī)接受調(diào)整劑量的華法令(INR2.0～3.0)與口服固定劑量的Ximelagatran(36mg,bid),判斷預(yù)防腦卒中的療效。SPORTIFⅡ(StrokePreventionbyOralThrombinInhibitorinAtrialFibrillation)研究比較了Ximelagatran與華法令(INR2.0～3.0)對存在腦卒中危險因素的非瓣膜病性房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防作用。觀察的主要終點(diǎn)事件為一過性腦缺血(TIA),缺血性腦卒中和嚴(yán)重出血等。187例患者使用Ximelagatran3種不同劑量20mg、40mg或60mg,bid;67例使用華法令,連續(xù)3個月。結(jié)果顯示,華法令組發(fā)生2例TIA及1例嚴(yán)重出血,Ximelagatran組發(fā)生1例TIA,1例缺血性腦卒中,無嚴(yán)重出血?？梢哉J(rèn)為Ximelagatran在減少房顫血栓栓塞事件方面至少與華法令效果相似,并且出血發(fā)生率更低。SPORTIFⅢ是一項(xiàng)多中心隨機(jī)開放研究,目的是比較Ximelagatran(36mg,bid)和華法令(INR2.0～3.0)預(yù)防具有中高度腦卒中危險因素的非瓣膜性房顫患者腦卒中和全身性栓塞事件的療效。共有3407例入選此研究,其中Ximelagatran組(36mg,bid)1704例,華法令組[INR(2.5±0.7)]1703例,平均治療17.4個月。Ximelagatran組主要終點(diǎn)發(fā)生率為1.6%,而華法令組為2.3%(P=0.10)。致殘和致命性腦卒中、死亡及嚴(yán)重出血發(fā)生率兩組間差異不顯著,但Ximelagatran組輕微出血和嚴(yán)重出血聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率低于華法令組(25.8%vs28.8%,P=0.007)。Ximelagatran是近五十年以來抗凝治療史的一項(xiàng)重大突破,但Ximelagatran能否替代華法令在房顫抗凝治療中的地位,目前尚無定論,有待進(jìn)一步臨床實(shí)踐。5.2房間隔缺損堵閉器頭盤斷口活檢在很早以前就認(rèn)識到房顫患者的腦卒中是左房血栓,特別左心耳血栓脫落的結(jié)果。經(jīng)食道超聲(TEE)檢查是除直視外發(fā)現(xiàn)左房內(nèi)血栓最敏感最特異的途徑。房顫患者的腦卒中75%是左房血栓脫落造成的。Meier等提出將房間隔缺損堵閉器Amplatzer傘用于經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù)中,在報告完成的16例手術(shù)中,除1例發(fā)生器械栓塞外,其他患者均安全出院。在隨訪的5年中,所有患者的左心耳完全堵閉,超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)堵閉裝置的心房面有血栓形成。Meier等認(rèn)為用Amplatzer傘堵