利塞膦酸鈉片課件

1利塞膦酸鈉片目錄雙膦酸鹽介紹積華固松利塞膦酸鈉簡(jiǎn)介積華固松利塞膦酸鈉藥理積華固松利塞膦酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)積華固松利塞膦酸鈉適應(yīng)癥積華固松利塞膦酸鈉用法用量積華固松利塞膦酸鈉不良反響積華固松利塞膦酸鈉本卷須知雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)和活性O(shè)HR1OHR2OHPCPOOHO雙膦酸鹽的分類(lèi)雙膦酸鹽類(lèi)的藥物的開(kāi)展按藥效學(xué)可分為3代。第一代，分子側(cè)鏈?zhǔn)侵辨湡N，不含氮的雙膦酸鹽，但藥物活性和結(jié)合力相對(duì)較弱，且由于在治療劑量下長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致骨軟化，干擾骨形成，導(dǎo)致軟骨癥和誘發(fā)骨折的可能，胃腸道副作用作在，故目前已很少使用。以依替膦酸鈉(etidronate)，為代表。第二代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈引入氨基，如阿侖膦酸鈉〔alendronate)等，其藥物活性和結(jié)合力比第一代產(chǎn)品增強(qiáng)很多，對(duì)骨的鈣化作用干擾小，選擇性強(qiáng)。第三代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈加上含氮的雜環(huán)，利塞膦酸鈉〔risedronate),唑來(lái)膦酸鈉，藥物的活性和結(jié)合力更強(qiáng)，對(duì)骨的鈣化作用幾乎無(wú)影響，不會(huì)影起軟骨癥，并且有良好的消化道耐受性。雙膦酸鹽類(lèi)藥物活性比照名稱(chēng)R1R2特點(diǎn)抗骨吸收強(qiáng)度依替膦酸鈉-CH3-OH1替魯膦酸鈉-H10氯膦酸鈉ClCl10帕米膦酸鈉NH2-CH2-CH2--OH100奈立膦酸鈉-NH2(CH2)5--OH100阿侖膦酸鈉NH2CH2CH2CH2--OH1000利塞膦酸鹽-OH5000伊本膦酸鈉-OH10000不含氮原子BPs結(jié)合到三磷酸腺苷(ATP)中，影響細(xì)胞能量，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡1烷烴基氨基BPs干擾FPPS酶，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡雜環(huán)氮BPs抑制FPPS酶，同時(shí)穩(wěn)定空間構(gòu)象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨細(xì)胞，導(dǎo)致其凋亡抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)吸收選擇性地結(jié)合在骨吸收的活潑部位，抑制破骨細(xì)胞的活性，從而減少骨量被吸收

。新形成的骨量逐漸超過(guò)被吸收的骨量治療使骨量獲得持續(xù)的凈增加，使骨量趨于恢復(fù)正常，利膦酸鈉的作用機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)利塞膦酸鈉阿侖膦酸鈉消除(終未）半衰期T1/2480h10年清除率CL30ml/min±達(dá)峰時(shí)間Tmax1h±終末半衰期：代表藥物從骨中解離速率。利塞膦酸鈉與骨組織的結(jié)合具有良好可逆性，長(zhǎng)期服用利塞膦酸鈉不會(huì)造成藥物在骨組織中長(zhǎng)期蓄積，即使是在停藥后。利塞膦酸鈉適應(yīng)癥-

FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥利塞膦酸鈉絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥劑量批準(zhǔn)日期預(yù)防5mgonceaday2000.4治療5mgonceaday2000.4糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松2000.4預(yù)防5mgonceaday2000.4治療5mgonceaday2000.4Paget骨病30mgonceadayfor2months1998.4男性骨質(zhì)疏松35mgonceaday2006.129FDA骨質(zhì)疏松癥治療DrugPMOGIO(Women,Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogen

AlendronatePO

RisedronatePO

IbandronatePO

IbandronateIV

ZoledronateIV

CalcitoninIN

RaloxifenePO

TeriparatideSC

10利塞膦酸鈉是FDA批準(zhǔn)唯一具有預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的口服藥物GraphiccourtesyofDr.E.M.Lewiecki利塞膦酸鈉對(duì)椎體、非椎體骨折均有效RussellRG.Bisphosphonates:anupdateonmechanismsofactionandhowtheserelatetoclinicalefficacy.AnnNYAcadSci.2007Nov;1117:209-57利塞膦酸鈉對(duì)所有骨折均有效IwamotoJ.Efficacyandsafetyofalendronateandrisedronateforpostmenopausalosteoporosis.CurrMedResOpin.2006May;22(5):919-28.利塞膦酸鈉快速降低骨轉(zhuǎn)換率D-PyrNTxCTx一項(xiàng)單中心，開(kāi)放性研究，15名PMO服用利塞膦酸鈉，2周后D-Pyr、NTx、CTx與基線比較分別下降了28%、63%、73%。(p<0.006)迅速，顯著起效僅2周…ghRaiszL.Short-termrisedronatetreatmentinpostmenopausalwomeneffectsonbiochemicalmarkersofboneturnover.OsteoporosInt.2000;11(7):615-206個(gè)月，起效迅速…ChristianRoux.efficacyofrisedronateonclinicalvertebralfracturewithinsixmonths.CurrMedResOpin2004;20(4).433-439

安慰劑

利塞膦酸鈉5mg

僅6個(gè)月起效，減少椎體骨折這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究，2442名椎體骨折患者，隨機(jī)分為兩組，分別接受利塞膦酸鈉和撫慰劑治療，治療組6個(gè)月起效，顯著減少椎體骨折發(fā)生率?！瞤<0.05〕OsteoporosInt.2021,19:365–372治療時(shí)間：治療3年，停藥1年健康的絕經(jīng)期婦女〔759名〕分別接受利塞膦酸鈉〔5mg398名〕撫慰劑〔10mg361名〕觀察BMD，NTX，BAP和椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)利塞膦酸鈉對(duì)骨骼可逆性更好OsteoporosInt.2021,19:365–372停藥后1年內(nèi)，BMD與BTM均有恢復(fù)趨勢(shì)OsteoporosInt.2021,19:365–372后續(xù)效應(yīng)：停藥后1年內(nèi)，依然能有效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)

預(yù)防非椎體骨折和髖部骨折利塞膦酸鈉一年療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉美國(guó)洛杉磯加州大學(xué)Silverman等的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,在第1年雙膦酸鹽治療期間,接受利塞膦酸鈉治療者的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率均低于接受阿侖膦酸鈉治療者。

該研究以2002年7月至2004年9月期間每周服用1次利塞膦酸鈉(n=12215)或阿侖膦酸鈉(n=21615)的兩組老年婦女(≥65歲)為研究對(duì)象,應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型比較兩組非椎體骨折和髖部骨折的年發(fā)生率(經(jīng)骨折的其他危險(xiǎn)因素校正后)。

結(jié)果顯示,研究期間共發(fā)生非椎體骨折507例,髖部骨折109例;在第1療期間,利塞膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉組的非椎體骨折發(fā)生率分別為2.0%和2.3%,髖部骨折發(fā)生率分別為0.4%和0.6%,即利塞膦酸鈉組的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率分別比阿侖膦酸鈉組低18%和43%。

利塞膦酸鈉-糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的一線用藥

FDA唯一認(rèn)證用于預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的口服藥物糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松〔GIOP〕是最常見(jiàn)的藥物性骨質(zhì)疏松；發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后OP及老年性O(shè)P而居第3位在繼發(fā)性O(shè)P中占首位；利塞膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度影響的隨機(jī)

雙盲多中心對(duì)照臨床研究北京醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科楊欣吳宜勇張紹芬樊繼援耿力陳淑玲鄭淑蓉小結(jié)利塞膦酸鈉治療3年后停止治療，1年內(nèi)仍能有效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，具有后續(xù)效應(yīng)。治療3年，停藥后1年內(nèi)，骨密度和骨標(biāo)記物均有可逆性現(xiàn)象，BAP恢復(fù)到絕經(jīng)前水平。較其它雙膦酸鹽，即使發(fā)生不良反響，也易于后續(xù)處理?！笆且怨菑?qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病.〞骨密度骨質(zhì)量骨強(qiáng)度和骨微結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換微損傷累積骨礦化度BMDNIHConsensusConference:OsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapyJAMA2001;285:785-795利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度BMD11.5%6.1%3.9%腰椎骨股轉(zhuǎn)子全髖利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉7年臨床研究延伸試驗(yàn)CalcifTissueInt.2004,75:462–468利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度從基線到3年治療結(jié)束-骨礦化度變化3年后密度峰變化很小(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義).與基線比較，利塞膦酸鈉密度峰產(chǎn)生右移5.1%(p<0.001).

礦化=2.06%(NS)

LS-BMD=0.84%

礦化

=5.1%(p<0.001)

LS-BMD=7.58%

撫慰劑組利塞膦酸鈉

5mgRitman&Borahet.al.,EuropeanConnectiveTissueSociety,May8-12,2003,(CTI72(4),PosterP-202.Dufresne,etal,CalcifiedTissueInternational,inpress2003.利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉組維持微結(jié)構(gòu)完整性基線1年利塞膦酸鈉組對(duì)照組利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度

1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁體積(BV/TV)Dufresne,etal,CalcifiedTissueInternational,inpress2003.與基線比較BV/TV的變化-8-6-4-202468安慰劑利塞膦酸鈉*組間比較

p=0.011絕對(duì)變化(%BV/TV)*p=0.034

vs基線p=0.25

vs基線利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度

1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁數(shù)量和間距Dufresne,etal,CalcifiedTissueInternational,inpress2003.骨小梁數(shù)量-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mm-1p=0.052

vs基線p=0.27

vs基線組間比較

p=0.01骨小梁間距-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mmp=0.056

vs基線p=0.19

vs基線組間比較

p=0.01撫慰劑組利塞膦酸鈉組利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度通過(guò)影響骨結(jié)構(gòu)提高椎體強(qiáng)度〔表觀模量〕Dayetal,AnnualMeetingofOrthopaedicResearchSociety2002,Paper#0085*強(qiáng)度:通過(guò)顯微-CT有限元建模結(jié)構(gòu)計(jì)算，反響利塞膦酸鈉或阿侖膦酸鈉增加BV/TV值。**利塞膦酸鈉與撫慰劑的區(qū)別(雙向方差分析P<0.05).+35%**+40%**表觀模量表觀模量隨機(jī)雙盲、撫慰劑對(duì)照入組病例62例，試驗(yàn)組41例，對(duì)照組21例。試驗(yàn)療程24個(gè)月。采用VAS評(píng)分方法受試藥物的規(guī)格、用法用量：利塞膦酸鈉片2.5mg/片，1次/日α-骨化醇1.0μg/片1次/日所有受試者均加服鈣劑800mg利塞膦酸鈉或α-骨化醇對(duì)日本原發(fā)性男性骨質(zhì)疏松患者的骨密度，骨轉(zhuǎn)換，背痛和骨折的效果：一項(xiàng)為期2年研究結(jié)果JBoneMinerMetab(2021)27:168–174利塞膦酸鈉減輕疼痛Pa<0.001Pb<0.001Pa<0.001Pb<0.001Pa<0.001Pb<0.001

利塞膦酸鈉緩解骨質(zhì)疏松患者背痛，3個(gè)月，12個(gè)月，24個(gè)月較α-骨化醇組間、組內(nèi)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P<0.001〕緩解骨痛利塞膦酸鈉-減少再骨折的發(fā)生率利塞膦酸鈉-VERT研究VERTNA/MN：全面骨折干預(yù)研究一項(xiàng)為期3年，北美〔NorthAmerica,NA〕110個(gè)研究中心和澳大利亞80個(gè)研究中心(Multinationalstudy,MN)，隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究，共入組3684名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。所有患者給予鈣劑1000mg/日；假設(shè)基線時(shí)，25-羥基維生素D<40nmol/L，那么給予維生素D500IU/日Placebo2.5mg/日利塞膦酸鈉5mg/日利塞膦酸鈉椎骨骨折發(fā)生率%20301510519/33345/33424/3292918.145/33424/3290-1年137.15.60-3年利塞膦