基于混料均勻設(shè)計法的當(dāng)歸超微粉直接壓片工藝研究

基于混料均勻設(shè)計法的當(dāng)歸超微粉直接壓片工藝研究

當(dāng)歸是一門辯證的植物，當(dāng)歸是女神（olys.）根系的干燥根。當(dāng)歸片由《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》第20冊(WS3-B-3819-98)收載,用于治療血虛引起的面色萎黃、眩暈心悸、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、虛寒腹痛、腸燥便秘,有較好的療效。當(dāng)歸片是單味中藥當(dāng)歸經(jīng)制備浸膏后混以原藥材粗粉以及大量的淀粉、蔗糖等傳統(tǒng)輔料經(jīng)過濕法制粒壓片制成,制備工藝繁瑣。其所含主藥比例小,服用量大,給患者帶來不便;且因?yàn)楹刑欠?不適用于胃病、糖尿病患者。因此,筆者對當(dāng)歸進(jìn)行超微粉碎,增強(qiáng)當(dāng)歸的溶解性、分散性、吸附性、化學(xué)反應(yīng)活性,用新型輔料取代淀粉、蔗糖等傳統(tǒng)輔料,運(yùn)用粉末直接壓片法制備新型當(dāng)歸片,簡化了工藝,減少了服用量,擴(kuò)大了適用人群。1材料表面1.1粉碎機(jī)與單沖壓片機(jī)FZ102型微型植物試樣粉碎機(jī)(北京中興偉業(yè)儀器有限公司);HMB-701型重壓研磨式超微粉碎機(jī)(北京環(huán)亞天元機(jī)械技術(shù)有限公司);DP30型單沖壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司);GSL-101BI型激光顆粒分布測量儀(遼寧儀表研究所有限責(zé)任公司);YPJ-200A型片劑硬度計(上海精密儀表有限公司);JB-Ⅱ型智能崩解儀(天津市鑫洲科技有限公司)。1.2自然樣品、阿華粉、纖維素當(dāng)歸天津市天宏醫(yī)藥有限公司提供經(jīng)天津大學(xué)藥學(xué)院生藥系高文遠(yuǎn)教授鑒定為真品);預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉及微粉硅膠(山東聊城阿華制藥廠);微晶纖維素(天津奧凱化工有限公司);其余試劑均為分析純。1.3軟件數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)DPS8.01版(中國數(shù)學(xué)會均勻設(shè)計分會)。2方法和結(jié)果2.1超微粉粒度的測定具體工藝流程見圖1。應(yīng)用激光顆粒分布測量儀測量當(dāng)歸超微粉的粒度,D(V,50)=1.942μm,D(V,90)=5.943μm,可見粒徑分布均勻。當(dāng)歸超微粉的粒徑分布曲線見圖2。2.2填充劑的選擇2.2.1吸濕性測定測定取一定量的當(dāng)歸超微粉,編號為1號。同時,取一定量的當(dāng)歸超微粉3份,分別與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖按2∶1混合均勻,過80目篩,制得不同處方的藥粉,分別編號為2、3、4號。置無水硅膠干燥器內(nèi)恒重48h。將底部放有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25℃恒溫培養(yǎng)箱24h,此時干燥器內(nèi)的相對濕度為75%。在已干燥恒重的稱量瓶底部放入約2厚的藥粉每個處方3份準(zhǔn)確稱量后置于氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器內(nèi),將稱量瓶蓋打開,于25℃恒溫培養(yǎng)箱保存72h,定時稱量,計算吸濕百分率。結(jié)果詳見表1。吸濕試驗(yàn)表明,當(dāng)歸超微粉有較強(qiáng)的吸濕性,加入一定量填充劑乳糖后的吸濕程度略小于微晶纖維素,但是一旦吸濕,則不能維持藥物的粉末狀而液化成半固體狀態(tài);微晶纖維素的吸濕性略高于乳糖,但吸濕后藥物仍維持其粉末狀,外觀變化不大。2.2.2其他填充劑的硬度和硬度分別稱取“2.2.1”項(xiàng)下4個處方的粉末,用單沖壓片機(jī)進(jìn)行壓片,并檢測硬度,測得1~4號處方壓片所得的硬度分別為(26.7±3.3)、(68.3±3.3)、(38.3±3.3)、(66.7±3.3)N。硬度測定結(jié)果表明,微晶纖維素或乳糖作為填充劑的硬度高于其它片劑,且片面光滑、完整,其中微晶纖維素對硬度的影響最明顯;而且該輔料還具有較好的黏合性和崩解性。綜合考慮以上因素,筆者選定微晶纖維素作為微粉化當(dāng)歸片劑的填充劑。2.3崩解時間分析稱取一定量當(dāng)歸超微粉3份,分別加入5%的羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、干淀粉制成3種不同處方的藥粉,用單沖壓片機(jī)進(jìn)行壓片,崩解時間按照2005年版《中國藥典》規(guī)定進(jìn)行操作,測得崩解時間分別為16.33、24.08、35.36min,而不加任何崩解劑的片劑崩解時間遠(yuǎn)大于30min。因此,筆者選用崩解性能最佳的羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)作為崩解劑。2.4休止角測定取一定量的當(dāng)歸超微粉3份,分別加入2%的微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉,室溫下混合研磨均勻,測定3種粉體的休止角,其分別為(36.7±0.4)°、(39.1±0.7)°、(40.8±0.6)°,而未加潤滑劑的當(dāng)歸超微粉休止角為(46.1±0.9)°。結(jié)果表明,微粉硅膠具有較好的潤滑性,故筆者選用微粉硅膠作為潤滑劑。2.5均勻設(shè)計試驗(yàn)，混合材料2.5.1因素邊界約束均勻設(shè)計在制劑處方篩選和優(yōu)化方面應(yīng)用廣泛?；炝暇鶆蛟O(shè)計是在試驗(yàn)過程中,把處方中的某一組分在處方中所占的比例(Xi)作為因素之一,并令所有因素總和為1的一種試驗(yàn)設(shè)計方法。表示為:進(jìn)一步對其進(jìn)行邊界約束,表示為:0≤Ai≤Xi≤Bi(i=1,2,......,n;Ai、Bi是常數(shù))通過合理安排試驗(yàn),得到評價指標(biāo)(Y)對Xi的回歸方程,計算最佳配比。2.5.2約束條件及試驗(yàn)方案根據(jù)粉末直接壓片工藝對輔料的要求以及初步篩選結(jié)果,筆者選定的處方為以當(dāng)歸超微粉末(A)為主藥,微晶纖維素(B)為填充劑,羧甲基淀粉鈉(C)為崩解劑,微粉硅膠(D)為潤滑劑。筆者設(shè)定相應(yīng)約束條件為50%≤XA≤70%、20%≤XB≤40%、0%≤XC≤10%、0%≤XD≤5%,XA+XB+XC+XD=100%。運(yùn)用DPS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)經(jīng)過迭代運(yùn)算和尋優(yōu),采用U12(12)4表設(shè)計試驗(yàn)方案,并按照設(shè)計的試驗(yàn)方案中的處方組成配制原、輔料,充分混合均勻后直接用單沖壓片機(jī)壓制成片,片徑8mm,片重250mg,轉(zhuǎn)速30r·min-1,并測定片劑的各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果詳見表2。2.5.3硬度及硬度(1)片重差異:分別取各組藥片各20片,精密稱定,計算均值以及RSD值。(2)硬度:分別取各組藥片各6片,用硬度計測試硬度。(3)崩解度和脆碎度:分別按照2005年版《中國藥典》(一部)附錄進(jìn)行操作。2.5.4綜合評價的多指標(biāo)2.5.5組x3將表4結(jié)果輸入計算機(jī),用DPS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行回歸分析,得到回歸方程為Y=18.04027301—847.1127015X4+122.79025883X2×X2+579.4752994X3×X3—107.19906982X1×X2—168.05442121X1×X3+1191.2853801X1×X4+2253.8763095X3×X4(r=0.9998),顯著水平P=0.0017,自由度df=7。對回歸方程各回歸系數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果詳見表5。2.5.6最佳處方選擇結(jié)果分別求Y對X1、X2、X3、X4的偏導(dǎo)數(shù),并令其為0,綜合分析,求得最優(yōu)組方比例為55.46∶35.01∶8.69∶0.84。2.6過飽和溶液的穩(wěn)定性將按照優(yōu)化處方配制好的粉末干燥至恒重后,加入到已恒重的的稱量瓶底部,厚度約2mm,準(zhǔn)確稱量后置于分別盛有7種不同濃度硫酸和不同鹽的過飽和溶液的干燥容器內(nèi)(稱量瓶蓋打開,每個容器中放樣品3份),于25℃恒溫培養(yǎng)箱中保持72h后稱量,計算吸濕百分率。以吸濕百分率(%)為縱坐標(biāo),相對濕度(RH%)為橫坐標(biāo)作圖,曲線兩端的切線交點(diǎn)對應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對濕度,約為76.1%。因此,在實(shí)際生產(chǎn)中必須控制環(huán)境的相對濕度在76.1%以內(nèi)。臨界相對濕度測定結(jié)果見圖3。2.7優(yōu)化處方的計算取一定量按優(yōu)化處方配制好的粉末3份,測定其休止角(θ),結(jié)果為(38.3±0.4)°。實(shí)際生產(chǎn)中θ<40°就可滿足生產(chǎn)過程中流動性的需求,因此該優(yōu)化處方可用于粉末直接壓片。按照上述最優(yōu)組方進(jìn)行粉末直接壓片,并對片劑進(jìn)行測定。結(jié)果詳見表6。由此計算出綜合評分值Y為8.633。另外將10554620350130086940.0084代入回歸方程,求得Y=8.632,可見預(yù)測值與試驗(yàn)值基本符合。3種新的配方優(yōu)化方法超微粉碎技術(shù)是近年來國際上發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)。中藥進(jìn)行超微粉碎后,細(xì)胞壁被打碎,細(xì)胞內(nèi)的有效成分能夠更加完全、迅速地釋放出來,可極大的提高中藥的生物利用度,提高藥效,也給中藥現(xiàn)代化帶來了契機(jī)。目前,對于中藥超微粉碎的研究僅停留在中藥材,未見其應(yīng)用在制劑方面的報道。本文首次采用粉末直接壓片法制備當(dāng)歸超微粉片,對傳統(tǒng)的當(dāng)歸片進(jìn)行改良,既提高了制劑本身的性能,又簡化了過去繁瑣的濕法制粒壓片制備工藝,還避免了在制備過程中濕熱作用對藥物有效成分的破壞。傳統(tǒng)的當(dāng)歸片由于植物性纖維含量過多,可壓性差,往往出現(xiàn)松片、裂片、麻面等質(zhì)量問題,通過超微粉碎對當(dāng)歸的加工后壓制的片劑,片面光潔,硬度和成型性均有顯著改善。本研究采用混料均勻試驗(yàn)設(shè)計和回歸分析處理,能更加精確地求解最佳處方配比;多指標(biāo)綜合評分法對片劑質(zhì)量進(jìn)行評價,具有更好的均衡性和客觀性,為處方設(shè)計和成型工藝研究提供了可靠的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)測定處方藥粉的臨界相對濕度為76.1%,為生產(chǎn)過程中車間環(huán)境相對濕度的控制提供了依據(jù)。筆者還在相同的輔料處方和工藝條件下,采用當(dāng)歸普通粉末為原料制備了普通片劑,與超微粉片進(jìn)行對比研究。累積溶出試驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)歸超微粉片的溶出參數(shù)T50,TD(分別為藥物溶出50%和63.2%所需時間)比當(dāng)歸普通片分別縮短了47.8