體外診療試劑用質控物

體外診療試劑用質控物范疇本原則規(guī)定了體外診療試劑用質控物的規(guī)定、實驗辦法、標簽和使用闡明書、包裝、運輸和儲存。本原則合用于預期用于適配試劑質量控制的質控物。本原則不合用于：a）用于對的度驗證的質控物；b）用于室間質量評價的質控物；c）用于微生物、免疫組化、分子病理學、形態(tài)學等檢測用的質控物；d)除以上狀況如仍有不合用的，制造商需提供理由。規(guī)范性引用文獻下列文獻對于本原則的應用是必不可少的。但凡注日期的引用文獻，僅注日期的版本合用于本原則。但凡不注日期的引用文獻，其最新版本（涉及全部的修改單）合用于本原則。GB/T191包裝儲運圖示標志GB/T29791.2體外診療醫(yī)療器械制造商提供的信息（標示）第2部分：專業(yè)用體外診療試劑術語和定義下列術語和定義合用于本原則。3.1質控物/控制物質controlmaterials被其制造商預期用于驗證體外診療醫(yī)療器械性能特性的物質、材料或物品。[GB/T29791.1-/ISO18113-1:體外診療醫(yī)療器械制造商提供的信息（標示）第1部分：術語、定義和通用規(guī)定，定義3.13]3.2預期成果intendedresult體外診療制造商在技術指標、使用闡明或提供的信息中給出的有關產品、過程或服務使用的目的成果。3.3均勻性homogeneity與物質的一種或多個特性有關的含有相似構造或構成的狀態(tài)。[JJF1005-/ISOGuide30:原則物質慣用術語和定義]3.4穩(wěn)定性stability體外診療醫(yī)療器械在制造商規(guī)定界限內保持其性能特性的能力。[GB/T29791.1-/ISO18113-1:體外診療醫(yī)療器械制造商提供的信息（標示）第1部分：術語、定義和通用規(guī)定，定義3.68]3.5基質效應matrixeffect除被測量以外的樣品特性，對特定測量程序測定被測量及其測量值的影響。[GB/T21415-/ISO17511：體外診療醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性]4.規(guī)定4.1外觀應符合制造商聲稱的狀態(tài)、包裝、標記等規(guī)定。4.2裝量液態(tài)質控物裝量不少于標示量。4.3預期成果在聲稱的檢測系統(tǒng)上測定質控物，成果應符合制造商聲稱的預期成果。4.4均勻性取同批號的一定數量（n≥10）最小包裝單元的質控物，成果應符合制造商聲稱的均勻性規(guī)定。4.5穩(wěn)定性4.5.1開封/復溶穩(wěn)定性制造商應按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進行驗證：a）應規(guī)定質控物初次開封/復溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，穩(wěn)定時末質控物與新開封/復溶質控物檢測成果的差別不明顯。b）應規(guī)定質控物初次開封/復溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，穩(wěn)定時末質控物與新開封/復溶質控物檢測成果的相對偏差應符合制造商聲稱的范疇規(guī)定。c）應規(guī)定質控物初次開封/復溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，在穩(wěn)定時末進行檢測，成果應符合制造商聲稱的預期成果。注1：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數值化的質控物合用于辦法a）、b）或c）。注2：僅帶有陰/陽性成果且無測量信號值等無法數值化的質控物合用于辦法c）。注3：以上辦法如都不合用，制造商需闡明理由并提供合用的驗證辦法。注4：采用辦法a)進行驗證時如出現原則差太小造成t檢查成果差別明顯的狀況，可選擇其它實驗辦法。4.5.2效期穩(wěn)定性4.5.2.1總則可選用下列辦法之一進行驗證。4.5.2.2長久穩(wěn)定性制造商應按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進行驗證：a)制造商應規(guī)定質控物在儲存條件下的使用期，擬定質控物使用期時，使用期內檢測成果的變化趨勢應不明顯。b)制造商應規(guī)定質控物在儲存條件下的使用期，取使用期末的質控物進行檢測，成果應符合聲稱的預期成果。注1：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數值化的的質控物合用于辦法a）或b）。注2：僅帶有陰/陽性成果且無測量信號值等無法數值化的質控物合用于辦法b）。注3：以上辦法如都不合用，制造商需闡明理由并提供合用的驗證辦法。4.5.2.3熱穩(wěn)定性制造商應按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進行驗證：a)取使用期內的質控物，根據制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法進行檢測，將熱穩(wěn)定時末的質控物與正常儲存的質控物同時檢測，檢測成果的相對偏差應在制造商聲稱的范疇內。b）取使用期內的質控物，根據制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法進行檢測，熱穩(wěn)定時末的檢測成果應符合聲稱的預期成果。注1：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數值化的質控物合用于辦法a）或b）。注2：僅帶有陰/陽性成果且無測量信號值等無法數值化的質控物合用于辦法b）。注3：以上辦法如都不合用，制造商需闡明理由并提供合用的驗證辦法。注4：熱穩(wěn)定性不能用于推導產品使用期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數據建立的推導公式。注5：根據產品特性可選擇不同的實驗辦法，但所選用辦法宜能驗證產品的穩(wěn)定性，以確保在效期內產品性能符合原則規(guī)定。5.實驗辦法5.1外觀正常視力目測檢查，應符合4.1的規(guī)定。5.2裝量使用通用量具測量3次，每次測量成果均應符合4.2的規(guī)定。5.3預期成果在聲稱的檢測系統(tǒng)上測定質控物，重復測量不少于3次，每次測量成果均應符合4.3的規(guī)定。5.4均勻性制造商應按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進行驗證：a）在采用本辦法進行驗證時，制造商應對檢測系統(tǒng)的精密度進行驗證。隨機抽取同批次的10個或15個最小包裝單元的質控物并隨機編號1-10或1-15，在檢測系統(tǒng)上每個包裝單元分別檢測3次?？紤]測量系統(tǒng)隨時間等因素引發(fā)的隨機變異，3次測量采用不同的次序進行，例如1、3、5、7、9、2、4、6、8、10、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、2、4、6、8、10、1、3、5、7、9。統(tǒng)計檢測成果，檢測成果含有數值時，按照公式（1）～公式（11）進行計算F、、、和：……………（1）……………（2）……………（3）……………（4）……………（5）……………（6）……………（7）……………（8）……………（9）……………（10）……………（11）式中：—方差；—自由度；—均方；F—F檢查值；—有效測量次數；—抽取的樣品數量；—測試總次數；—瓶間原則差；—瓶內原則差（重復性原則差）；QUOTE—指定參數第i次測量值或計算成果；—樣品重復測量次數；—樣品的第個成果；QUOTE—總平均值；：目的原則偏差。當F≤1時，以替代計算CV瓶間，成果應符合4.4的規(guī)定；當F≤F0.05(v1,v2)時，檢查成果顯示瓶間均勻性無明顯性差別，計算成果CV瓶間，成果應符合4.4的規(guī)定；當F＞F0.05(v1,v2)、≤0.3時，認為瓶間均勻性良好，計算成果CV瓶間，成果應符合4.4的規(guī)定；當F＞F0.05(v1,v2)、>0.3時，認為瓶間均勻性較差，不符合4.4的規(guī)定。b）隨機抽取同批次的10個或15個最小包裝單元的質控物，每個包裝單元的質控物在檢測系統(tǒng)上測定1次，根據公式(12)、公式(13)計算10次或15次檢測成果的平均值（）和原則差S1；另用上述10個或15個包裝單元的質控物中的1個包裝持續(xù)檢測10次或15次（如1個包裝的裝量不夠檢測10次，可酌情減少次數，但不應少于3次），計算10次或15次檢測成果的平均值（）和原則差S2；按下列公式（14）-（15），計算瓶間重復性CV%，成果應符合4.4的規(guī)定：……………（12）……………（13）……………（14） ……………（15）當1<2時，令CV瓶間=0式中：----平均值；----原則差；----測量次數；----指定參數第i次測量值或計算成果。c）隨機抽取同批次的10個或15個最小包裝單元的質控物，每個包裝單元質控物檢測1次，每次檢測成果均應符合4.4的規(guī)定。注1：抽樣規(guī)則：當樣品總量≤500時，抽樣量為10；當樣品總量＞500時，抽樣量為15。注2：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數值化的質控物合用于辦法a）或b）。注3：僅用陰/陽性表達且無測量信號值等無法數值化的質控物合用于辦法c）。5.5穩(wěn)定性5.5.1開封/復溶穩(wěn)定性制造商應按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進行驗證：a)在采用本辦法進行驗證時，制造商應對檢測系統(tǒng)的精密度進行驗證。應規(guī)定質控物初次開封/復溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，取新開封/復溶質控物與穩(wěn)定時末質控物同時進行檢測，最少各取3支，每支重復測定2次，用t檢查辦法一進行差別明顯性檢查，應符合4.5.1a)的規(guī)定。t檢查法辦法一：QUOTE……………（16）-為新開封/復溶質控物的測定均值；-為開封/復溶穩(wěn)定時末質控物的測定均值；-為新開封/復溶質控物的測定原則差；-為開封/復溶穩(wěn)定時末質控物的測定原則差；-為新開封/復溶質控物的測定次數；-為開封/復溶穩(wěn)定時末質控物的測定次數；若t<明顯性水平α（普通α=0.05）自由度為n1+n2-2的臨界值tα(n1+n2-2)，則兩個平均值之間無明顯性差別。注：為了確保平均值和原則偏差的精確度，n1和n2均≥6。b）應規(guī)定質控物初次開封/復溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，取新開封/復溶質控物與穩(wěn)定時末質控物同時進行檢測，重復測定3次，其檢測成果的平均值分別記為X0和X，根據公式（17）計算成果的相對偏差B，成果應符合4.5.1b)的規(guī)定。B=(X-X0)/X0×100%……………（17）式中：B-相對偏差；X—穩(wěn)定時末檢測成果的均值；X0—開封/復溶后初次檢測成果的均值。c）應規(guī)定質控物初次開封/復溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，取穩(wěn)定時末質控物進行檢測，重復檢測3次，每次檢測成果均應符合4.5.1c）的規(guī)定。5.5.2效期穩(wěn)定性5.5.2.1總則可選用下列辦法之一進行驗證。5.5.2.2長久穩(wěn)定性制造商應按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進行驗證：a)查看穩(wěn)定性研究資料或以穩(wěn)定性研究數據進行統(tǒng)計解決，長久穩(wěn)定性的統(tǒng)計解決使用t檢查辦法二進行趨勢明顯性檢查，成果應符合4.5.2.2a）的規(guī)定。t檢查辦法二：按照表1t檢查表的公式進行斜率的趨勢明顯性檢查，計算；對于95%的置信水平，當時表達趨勢不明顯，否則趨勢明顯。表1t檢查表參數回歸原則誤，斜率原則偏差，(不擬定度)t值，斜率，公式//注：可使用Excel進行計算，Excel中的計算公式“=STEYX（，Xi）”、的計算公式“=TINV（0.05，n-2）”、的計算公式“=SLOPE（，Xi）”。b）取使用期末的質控物按照5.3的辦法進行檢測，成果應符合4.5.2.2b）的規(guī)定。5.5.2.3熱穩(wěn)定性制造商應按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進行驗證：a)取使用期內的質控物，根據制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法檢測，取正常儲存且初次開封和熱穩(wěn)定時末的質控物同時檢測，重復測定3次，其平均值成果分別記為X0和X，根據公式（17）計算成果的相對偏差B，成果應符合4.5.2.3a）的規(guī)定。b）取使用期內的質控物，根據制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法，對熱穩(wěn)定時末的質控物按照5.3的辦法進行檢測，成果應符合4.5.2.3b）的規(guī)定。標簽和使用闡明書應符合GB/T29791.2的規(guī)定。7.包裝、運輸、儲存7.1包裝包裝儲運圖示標志應符合GB/T191的規(guī)定。包裝容器應確保密封性良好，完整，無泄露，無破損。7.2運輸質控物應按制造商的規(guī)定運輸。7.3儲存質控物應在制造商規(guī)定條件下儲存。

附錄A（資料性附錄）質控物定值、基質效應、生物安全性的研究原則A.1質控物的定值對于帶值質控物，制造商應對質控物進行賦值，并描述所采用的材料和辦法，涉及但不限于下列內容：?所使用的檢測系統(tǒng)（檢測辦法和儀器）；?實驗室數量，每個實驗室的實驗次數、重復的次數，試劑批次，設備的數量和評定的期限；?所用到的統(tǒng)計學分析辦法；?每一種被測物水平的成果，涉及變異系數、原則差和可信區(qū)間。A.2基質效應抱負狀態(tài)下，質控物的成分應盡量的靠近人樣本的成分，從而最小化基質帶來的影響，對的反映樣本的檢測值。在實際研制中，為了減少消耗，更加方便和安全，會對基質進行某些變化。例如，動物或合成的基質被用來保護實驗人員不受感染病原體的侵害；防腐劑，穩(wěn)定劑，抗菌劑和澄清劑也會被加入來增加質控物的易用性和穩(wěn)定性；生產過程（例如，凍干或滅活）能夠明顯變化質控物的物理，化學和生物特性。盡管多個基質和添加劑有益處，但是這些與人樣本的差別可能會造成質