體外診療試劑用質(zhì)控物

體外診療試劑用質(zhì)控物范疇本原則規(guī)定了體外診療試劑用質(zhì)控物的規(guī)定、實(shí)驗辦法、標(biāo)簽和使用闡明書、包裝、運(yùn)輸和儲存。本原則合用于預(yù)期用于適配試劑質(zhì)量控制的質(zhì)控物。本原則不合用于：a）用于對的度驗證的質(zhì)控物；b）用于室間質(zhì)量評價的質(zhì)控物；c）用于微生物、免疫組化、分子病理學(xué)、形態(tài)學(xué)等檢測用的質(zhì)控物；d)除以上狀況如仍有不合用的，制造商需提供理由。規(guī)范性引用文獻(xiàn)下列文獻(xiàn)對于本原則的應(yīng)用是必不可少的。但凡注日期的引用文獻(xiàn)，僅注日期的版本合用于本原則。但凡不注日期的引用文獻(xiàn)，其最新版本（涉及全部的修改單）合用于本原則。GB/T191包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志GB/T29791.2體外診療醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第2部分：專業(yè)用體外診療試劑術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義合用于本原則。3.1質(zhì)控物/控制物質(zhì)controlmaterials被其制造商預(yù)期用于驗證體外診療醫(yī)療器械性能特性的物質(zhì)、材料或物品。[GB/T29791.1-/ISO18113-1:體外診療醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第1部分：術(shù)語、定義和通用規(guī)定，定義3.13]3.2預(yù)期成果intendedresult體外診療制造商在技術(shù)指標(biāo)、使用闡明或提供的信息中給出的有關(guān)產(chǎn)品、過程或服務(wù)使用的目的成果。3.3均勻性homogeneity與物質(zhì)的一種或多個特性有關(guān)的含有相似構(gòu)造或構(gòu)成的狀態(tài)。[JJF1005-/ISOGuide30:原則物質(zhì)慣用術(shù)語和定義]3.4穩(wěn)定性stability體外診療醫(yī)療器械在制造商規(guī)定界限內(nèi)保持其性能特性的能力。[GB/T29791.1-/ISO18113-1:體外診療醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第1部分：術(shù)語、定義和通用規(guī)定，定義3.68]3.5基質(zhì)效應(yīng)matrixeffect除被測量以外的樣品特性，對特定測量程序測定被測量及其測量值的影響。[GB/T21415-/ISO17511：體外診療醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性]4.規(guī)定4.1外觀應(yīng)符合制造商聲稱的狀態(tài)、包裝、標(biāo)記等規(guī)定。4.2裝量液態(tài)質(zhì)控物裝量不少于標(biāo)示量。4.3預(yù)期成果在聲稱的檢測系統(tǒng)上測定質(zhì)控物，成果應(yīng)符合制造商聲稱的預(yù)期成果。4.4均勻性取同批號的一定數(shù)量（n≥10）最小包裝單元的質(zhì)控物，成果應(yīng)符合制造商聲稱的均勻性規(guī)定。4.5穩(wěn)定性4.5.1開封/復(fù)溶穩(wěn)定性制造商應(yīng)按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進(jìn)行驗證：a）應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物初次開封/復(fù)溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，穩(wěn)定時末質(zhì)控物與新開封/復(fù)溶質(zhì)控物檢測成果的差別不明顯。b）應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物初次開封/復(fù)溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，穩(wěn)定時末質(zhì)控物與新開封/復(fù)溶質(zhì)控物檢測成果的相對偏差應(yīng)符合制造商聲稱的范疇規(guī)定。c）應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物初次開封/復(fù)溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，在穩(wěn)定時末進(jìn)行檢測，成果應(yīng)符合制造商聲稱的預(yù)期成果。注1：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數(shù)值化的質(zhì)控物合用于辦法a）、b）或c）。注2：僅帶有陰/陽性成果且無測量信號值等無法數(shù)值化的質(zhì)控物合用于辦法c）。注3：以上辦法如都不合用，制造商需闡明理由并提供合用的驗證辦法。注4：采用辦法a)進(jìn)行驗證時如出現(xiàn)原則差太小造成t檢查成果差別明顯的狀況，可選擇其它實(shí)驗辦法。4.5.2效期穩(wěn)定性4.5.2.1總則可選用下列辦法之一進(jìn)行驗證。4.5.2.2長久穩(wěn)定性制造商應(yīng)按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進(jìn)行驗證：a)制造商應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物在儲存條件下的使用期，擬定質(zhì)控物使用期時，使用期內(nèi)檢測成果的變化趨勢應(yīng)不明顯。b)制造商應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物在儲存條件下的使用期，取使用期末的質(zhì)控物進(jìn)行檢測，成果應(yīng)符合聲稱的預(yù)期成果。注1：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數(shù)值化的的質(zhì)控物合用于辦法a）或b）。注2：僅帶有陰/陽性成果且無測量信號值等無法數(shù)值化的質(zhì)控物合用于辦法b）。注3：以上辦法如都不合用，制造商需闡明理由并提供合用的驗證辦法。4.5.2.3熱穩(wěn)定性制造商應(yīng)按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進(jìn)行驗證：a)取使用期內(nèi)的質(zhì)控物，根據(jù)制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法進(jìn)行檢測，將熱穩(wěn)定時末的質(zhì)控物與正常儲存的質(zhì)控物同時檢測，檢測成果的相對偏差應(yīng)在制造商聲稱的范疇內(nèi)。b）取使用期內(nèi)的質(zhì)控物，根據(jù)制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法進(jìn)行檢測，熱穩(wěn)定時末的檢測成果應(yīng)符合聲稱的預(yù)期成果。注1：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數(shù)值化的質(zhì)控物合用于辦法a）或b）。注2：僅帶有陰/陽性成果且無測量信號值等無法數(shù)值化的質(zhì)控物合用于辦法b）。注3：以上辦法如都不合用，制造商需闡明理由并提供合用的驗證辦法。注4：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品使用期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。注5：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇不同的實(shí)驗辦法，但所選用辦法宜能驗證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以確保在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合原則規(guī)定。5.實(shí)驗辦法5.1外觀正常視力目測檢查，應(yīng)符合4.1的規(guī)定。5.2裝量使用通用量具測量3次，每次測量成果均應(yīng)符合4.2的規(guī)定。5.3預(yù)期成果在聲稱的檢測系統(tǒng)上測定質(zhì)控物，重復(fù)測量不少于3次，每次測量成果均應(yīng)符合4.3的規(guī)定。5.4均勻性制造商應(yīng)按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進(jìn)行驗證：a）在采用本辦法進(jìn)行驗證時，制造商應(yīng)對檢測系統(tǒng)的精密度進(jìn)行驗證。隨機(jī)抽取同批次的10個或15個最小包裝單元的質(zhì)控物并隨機(jī)編號1-10或1-15，在檢測系統(tǒng)上每個包裝單元分別檢測3次。考慮測量系統(tǒng)隨時間等因素引發(fā)的隨機(jī)變異，3次測量采用不同的次序進(jìn)行，例如1、3、5、7、9、2、4、6、8、10、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、2、4、6、8、10、1、3、5、7、9。統(tǒng)計檢測成果，檢測成果含有數(shù)值時，按照公式（1）～公式（11）進(jìn)行計算F、、、和：……………（1）……………（2）……………（3）……………（4）……………（5）……………（6）……………（7）……………（8）……………（9）……………（10）……………（11）式中：—方差；—自由度；—均方；F—F檢查值；—有效測量次數(shù)；—抽取的樣品數(shù)量；—測試總次數(shù)；—瓶間原則差；—瓶內(nèi)原則差（重復(fù)性原則差）；QUOTE—指定參數(shù)第i次測量值或計算成果；—樣品重復(fù)測量次數(shù)；—樣品的第個成果；QUOTE—總平均值；：目的原則偏差。當(dāng)F≤1時，以替代計算CV瓶間，成果應(yīng)符合4.4的規(guī)定；當(dāng)F≤F0.05(v1,v2)時，檢查成果顯示瓶間均勻性無明顯性差別，計算成果CV瓶間，成果應(yīng)符合4.4的規(guī)定；當(dāng)F＞F0.05(v1,v2)、≤0.3時，認(rèn)為瓶間均勻性良好，計算成果CV瓶間，成果應(yīng)符合4.4的規(guī)定；當(dāng)F＞F0.05(v1,v2)、>0.3時，認(rèn)為瓶間均勻性較差，不符合4.4的規(guī)定。b）隨機(jī)抽取同批次的10個或15個最小包裝單元的質(zhì)控物，每個包裝單元的質(zhì)控物在檢測系統(tǒng)上測定1次，根據(jù)公式(12)、公式(13)計算10次或15次檢測成果的平均值（）和原則差S1；另用上述10個或15個包裝單元的質(zhì)控物中的1個包裝持續(xù)檢測10次或15次（如1個包裝的裝量不夠檢測10次，可酌情減少次數(shù)，但不應(yīng)少于3次），計算10次或15次檢測成果的平均值（）和原則差S2；按下列公式（14）-（15），計算瓶間重復(fù)性CV%，成果應(yīng)符合4.4的規(guī)定：……………（12）……………（13）……………（14） ……………（15）當(dāng)1<2時，令CV瓶間=0式中：----平均值；----原則差；----測量次數(shù)；----指定參數(shù)第i次測量值或計算成果。c）隨機(jī)抽取同批次的10個或15個最小包裝單元的質(zhì)控物，每個包裝單元質(zhì)控物檢測1次，每次檢測成果均應(yīng)符合4.4的規(guī)定。注1：抽樣規(guī)則：當(dāng)樣品總量≤500時，抽樣量為10；當(dāng)樣品總量＞500時，抽樣量為15。注2：帶有可接受區(qū)間/值/測量信號值等可數(shù)值化的質(zhì)控物合用于辦法a）或b）。注3：僅用陰/陽性表達(dá)且無測量信號值等無法數(shù)值化的質(zhì)控物合用于辦法c）。5.5穩(wěn)定性5.5.1開封/復(fù)溶穩(wěn)定性制造商應(yīng)按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進(jìn)行驗證：a)在采用本辦法進(jìn)行驗證時，制造商應(yīng)對檢測系統(tǒng)的精密度進(jìn)行驗證。應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物初次開封/復(fù)溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，取新開封/復(fù)溶質(zhì)控物與穩(wěn)定時末質(zhì)控物同時進(jìn)行檢測，最少各取3支，每支重復(fù)測定2次，用t檢查辦法一進(jìn)行差別明顯性檢查，應(yīng)符合4.5.1a)的規(guī)定。t檢查法辦法一：QUOTE……………（16）-為新開封/復(fù)溶質(zhì)控物的測定均值；-為開封/復(fù)溶穩(wěn)定時末質(zhì)控物的測定均值；-為新開封/復(fù)溶質(zhì)控物的測定原則差；-為開封/復(fù)溶穩(wěn)定時末質(zhì)控物的測定原則差；-為新開封/復(fù)溶質(zhì)控物的測定次數(shù)；-為開封/復(fù)溶穩(wěn)定時末質(zhì)控物的測定次數(shù)；若t<明顯性水平α（普通α=0.05）自由度為n1+n2-2的臨界值tα(n1+n2-2)，則兩個平均值之間無明顯性差別。注：為了確保平均值和原則偏差的精確度，n1和n2均≥6。b）應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物初次開封/復(fù)溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，取新開封/復(fù)溶質(zhì)控物與穩(wěn)定時末質(zhì)控物同時進(jìn)行檢測，重復(fù)測定3次，其檢測成果的平均值分別記為X0和X，根據(jù)公式（17）計算成果的相對偏差B，成果應(yīng)符合4.5.1b)的規(guī)定。B=(X-X0)/X0×100%……………（17）式中：B-相對偏差；X—穩(wěn)定時末檢測成果的均值；X0—開封/復(fù)溶后初次檢測成果的均值。c）應(yīng)規(guī)定質(zhì)控物初次開封/復(fù)溶后在規(guī)定儲存條件下的穩(wěn)定時，取穩(wěn)定時末質(zhì)控物進(jìn)行檢測，重復(fù)檢測3次，每次檢測成果均應(yīng)符合4.5.1c）的規(guī)定。5.5.2效期穩(wěn)定性5.5.2.1總則可選用下列辦法之一進(jìn)行驗證。5.5.2.2長久穩(wěn)定性制造商應(yīng)按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進(jìn)行驗證：a)查看穩(wěn)定性研究資料或以穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計解決，長久穩(wěn)定性的統(tǒng)計解決使用t檢查辦法二進(jìn)行趨勢明顯性檢查，成果應(yīng)符合4.5.2.2a）的規(guī)定。t檢查辦法二：按照表1t檢查表的公式進(jìn)行斜率的趨勢明顯性檢查，計算；對于95%的置信水平，當(dāng)時表達(dá)趨勢不明顯，否則趨勢明顯。表1t檢查表參數(shù)回歸原則誤，斜率原則偏差，(不擬定度)t值，斜率，公式//注：可使用Excel進(jìn)行計算，Excel中的計算公式“=STEYX（，Xi）”、的計算公式“=TINV（0.05，n-2）”、的計算公式“=SLOPE（，Xi）”。b）取使用期末的質(zhì)控物按照5.3的辦法進(jìn)行檢測，成果應(yīng)符合4.5.2.2b）的規(guī)定。5.5.2.3熱穩(wěn)定性制造商應(yīng)按優(yōu)先次序選擇下列辦法之一進(jìn)行驗證：a)取使用期內(nèi)的質(zhì)控物，根據(jù)制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法檢測，取正常儲存且初次開封和熱穩(wěn)定時末的質(zhì)控物同時檢測，重復(fù)測定3次，其平均值成果分別記為X0和X，根據(jù)公式（17）計算成果的相對偏差B，成果應(yīng)符合4.5.2.3a）的規(guī)定。b）取使用期內(nèi)的質(zhì)控物，根據(jù)制造商聲稱的熱穩(wěn)定性辦法，對熱穩(wěn)定時末的質(zhì)控物按照5.3的辦法進(jìn)行檢測，成果應(yīng)符合4.5.2.3b）的規(guī)定。標(biāo)簽和使用闡明書應(yīng)符合GB/T29791.2的規(guī)定。7.包裝、運(yùn)輸、儲存7.1包裝包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志應(yīng)符合GB/T191的規(guī)定。包裝容器應(yīng)確保密封性良好，完整，無泄露，無破損。7.2運(yùn)輸質(zhì)控物應(yīng)按制造商的規(guī)定運(yùn)輸。7.3儲存質(zhì)控物應(yīng)在制造商規(guī)定條件下儲存。

附錄A（資料性附錄）質(zhì)控物定值、基質(zhì)效應(yīng)、生物安全性的研究原則A.1質(zhì)控物的定值對于帶值質(zhì)控物，制造商應(yīng)對質(zhì)控物進(jìn)行賦值，并描述所采用的材料和辦法，涉及但不限于下列內(nèi)容：?所使用的檢測系統(tǒng)（檢測辦法和儀器）；?實(shí)驗室數(shù)量，每個實(shí)驗室的實(shí)驗次數(shù)、重復(fù)的次數(shù)，試劑批次，設(shè)備的數(shù)量和評定的期限；?所用到的統(tǒng)計學(xué)分析辦法；?每一種被測物水平的成果，涉及變異系數(shù)、原則差和可信區(qū)間。A.2基質(zhì)效應(yīng)抱負(fù)狀態(tài)下，質(zhì)控物的成分應(yīng)盡量的靠近人樣本的成分，從而最小化基質(zhì)帶來的影響，對的反映樣本的檢測值。在實(shí)際研制中，為了減少消耗，更加方便和安全，會對基質(zhì)進(jìn)行某些變化。例如，動物或合成的基質(zhì)被用來保護(hù)實(shí)驗人員不受感染病原體的侵害；防腐劑，穩(wěn)定劑，抗菌劑和澄清劑也會被加入來增加質(zhì)控物的易用性和穩(wěn)定性；生產(chǎn)過程（例如，凍干或滅活）能夠明顯變化質(zhì)控物的物理，化學(xué)和生物特性。盡管多個基質(zhì)和添加劑有益處，但是這些與人樣本的差別可能會造成質(zhì)