中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南

中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic

lupus

erythematosus，SLE)是一種系統(tǒng)性本身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、重復(fù)的復(fù)發(fā)與緩和、體內(nèi)存在大量本身抗體為重要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最后造成患者死亡。SLE的病因復(fù)雜，與遺傳、性激素、環(huán)境(如病毒與細(xì)菌感染)等多個(gè)因素有關(guān)[1-3]。SLE患病率地區(qū)差別較大，現(xiàn)在全球SLE患病率為0～241/10萬，中國大陸地區(qū)SLE患病率約為30～70/10萬[4-5]，男女患病比為1:10～12[6-8]。隨著SLE診治水平的不停提高，SLE患者的生存率大幅度提高。研究顯示，SLE患者5年生存率從20世紀(jì)50年代的50%～60%升高至90年代的超出90%，并在～逐步趨于穩(wěn)定(高收入國家5年生存率為95%，中低收入國家5年生存率為92%)[9-11]。SLE已由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病。臨床醫(yī)師和患者對(duì)SLE的認(rèn)知與重視度提高、科學(xué)診療方案的不停出現(xiàn)與優(yōu)化發(fā)揮了重要作用。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)、英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(BSR)及泛美抗風(fēng)濕聯(lián)盟(PANLAR)等多個(gè)在世界上有影響力的學(xué)術(shù)組織和機(jī)構(gòu)分別制訂了各自的SLE診療指南[12-14]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)亦曾于公布過我國《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療及治療指南》[15]。指南的頒布對(duì)提高臨床決策的科學(xué)性和規(guī)范性起到了重要的推動(dòng)作用。然而，現(xiàn)有的指南對(duì)指導(dǎo)我國現(xiàn)在SLE的診療實(shí)踐尚存在下述問題：(1)中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(Chinese

Lupus

Treatment

and

Research

Group，CSTAR)注冊(cè)隊(duì)列研究顯示[6,16-17]，我國SLE患者的發(fā)病、臨床體現(xiàn)和重要臨床轉(zhuǎn)歸等與歐美國家不完全相似；(2)國際SLE診療指南未納入中國的研究，完全照搬其推薦意見未必符合我國的診療實(shí)踐；(3)我國《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療及治療指南》自頒布起至今已有近十年的時(shí)間，始終未更新；在此期間，新的診治研究成果與新型治療藥品不停出現(xiàn)，指南制訂的理念、辦法和技術(shù)亦在不停發(fā)展和更新，使得我國原有的指南不能更加好地指導(dǎo)現(xiàn)在的SLE診療實(shí)踐。鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)、國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、CSTAR按照循證臨床實(shí)踐指南制訂的辦法和環(huán)節(jié)，基于最新的研究證據(jù)，結(jié)合我國臨床實(shí)際，制訂了《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》(下列簡稱本指南)。指南形成辦法1.指南發(fā)起機(jī)構(gòu)與專家構(gòu)組員：本指南由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)、國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、CSTAR聯(lián)合發(fā)起。啟動(dòng)時(shí)間為3月21日，定稿時(shí)間為1月21日。2.指南工作組：本指南成立了多學(xué)科工作組，重要涵蓋風(fēng)濕免疫科、腎臟內(nèi)科、皮膚科、產(chǎn)科、影像科及循證醫(yī)學(xué)等學(xué)科專家。證據(jù)的檢索和評(píng)價(jià)由蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/GRADE中國中心完畢。全部工作構(gòu)組員均填寫了利益聲明表，不存在與本指南直接的經(jīng)濟(jì)利益沖突。3.指南注冊(cè)與計(jì)劃書撰寫：本指南已在國際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)(International

Practice

Guidelines

Registry

Platform，)注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)為IPGRP-CN022)。本指南的設(shè)計(jì)與制訂遵照世界衛(wèi)生組織公布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》[18]，及中華醫(yī)學(xué)會(huì)公布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本辦法及程序》[19]，并參考指南研究與評(píng)價(jià)(Appraisal

of

Guidelines

for

Research

and

Evaluation

Ⅱ，AGREE

Ⅱ)工具[20]和國際實(shí)踐指南報(bào)告原則(Reporting

Items

for

Practice

Guidelines

in

Healthcare，RIGHT)[21-22]。4.指南使用者與應(yīng)用的目的人群：本指南供風(fēng)濕免疫科醫(yī)師、皮膚科醫(yī)師、腎內(nèi)科醫(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師、臨床藥師、影像診療醫(yī)師及與SLE診療和管理有關(guān)的專業(yè)人員使用。指南推薦意見的應(yīng)用目的人群為SLE患者。5.臨床問題的遴選和擬定：通過系統(tǒng)查閱SLE領(lǐng)域已發(fā)表的指南和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以及對(duì)部分風(fēng)濕科專家的訪談，工作組初步擬定了30個(gè)臨床問題，以在線問卷的形式對(duì)臨床問題的重要性進(jìn)行調(diào)研和評(píng)分。通過兩輪83人次的調(diào)研反饋，最后遴選出本指南擬解決的12個(gè)臨床問題。6.證據(jù)的檢索：證據(jù)評(píng)價(jià)小組針對(duì)最后納入的臨床問題和結(jié)局指標(biāo)，按照人群、干預(yù)、對(duì)照和結(jié)局(Population，Intervention，Comparison

and

Outcome，PICO)的原則對(duì)其進(jìn)行解構(gòu)，并根據(jù)解構(gòu)的問題檢索：(1)MEDLINE、Cochrane

Library、Epistemonikos、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，重要納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析，檢索時(shí)間為建庫至9月；(2)UpToDate、DynaMed、MEDLINE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，重要納入涉及隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列、流行病學(xué)調(diào)查等原始研究，檢索時(shí)間為建庫至9月；(3)英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)(SIGN)、美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)、EULAR和亞太抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(APLAR)等官方網(wǎng)站，以及MEDLINE和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，重要檢索SLE領(lǐng)域有關(guān)指南；(4)補(bǔ)充檢索谷歌學(xué)術(shù)等某些其它網(wǎng)站。7.證據(jù)的評(píng)價(jià)與分級(jí)：證據(jù)評(píng)價(jià)小組運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(A

Measurement

Tool

to

Assess

systematic

Reviews，AMSTAR)[23]對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[24](Risk

of

Bias，ROB，針對(duì)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究)、診療精確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[25](Quality

Assessment

of

Diagnostic

Accuracy

Studies，QUADAS-2，針對(duì)診療精確性實(shí)驗(yàn)研究)、紐卡斯?fàn)?渥太華量表[26](Newcastle-Ottawa

Scale，NOS，針對(duì)觀察性研究)等對(duì)對(duì)應(yīng)類型的原始研究進(jìn)行辦法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)；評(píng)價(jià)過程由兩人獨(dú)立完畢，若存在分歧，則共同討論或咨詢第三方解決。使用推薦意見分級(jí)的評(píng)定、制訂及評(píng)價(jià)(Grading

of

Recommendations

Assessment，Development

and

Evaluation，GRADE)辦法對(duì)證據(jù)體和推薦意見進(jìn)行分級(jí)[27-31]，見表1。表1

證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度分級(jí)項(xiàng)目內(nèi)容證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

高(A)非常有把握：觀察值靠近真實(shí)值

中(B)對(duì)觀察值有中檔把握：觀察值有可能靠近真實(shí)值，但亦有可能差別很大

低(C)對(duì)觀察值的把握有限：觀察值可能與真實(shí)值有很大差別

極低(D)對(duì)觀察值幾乎無把握：觀察值與真實(shí)值可能有極大差別推薦強(qiáng)度分級(jí)

強(qiáng)(1)明確顯示干預(yù)方法利不不大于弊或弊不不大于利

弱(2)利弊不擬定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相稱

8.推薦意見的形成：專家組基于證據(jù)評(píng)價(jià)小組提供的國內(nèi)外證據(jù)匯總表，同時(shí)考慮我國患者的偏好與價(jià)值觀、干預(yù)方法的成本和利弊后，提出了符合我國臨床診療實(shí)踐的推薦意見，分別于10月5日和11月8日進(jìn)行兩輪德爾菲推薦意見調(diào)查，共收集到98條反饋建議，于11月至1月進(jìn)行面對(duì)面共識(shí)和進(jìn)一步修改。9.指南的更新：計(jì)劃在3～5年內(nèi)對(duì)本指南的推薦意見進(jìn)行更新，按照國際指南更新規(guī)定的辦法進(jìn)行[32]。臨床問題1：如何診療SLE推薦意見1：推薦使用國際狼瘡研究臨床協(xié)作組(SLICC)或EULAR/ACR制訂的SLE分類原則對(duì)疑似SLE者進(jìn)行診療(1B)；在尚未設(shè)立風(fēng)濕免疫科的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)臨床體現(xiàn)不典型或診療有困難者，建議邀請(qǐng)或咨詢風(fēng)濕免疫科醫(yī)師協(xié)助診療，或進(jìn)行轉(zhuǎn)診/遠(yuǎn)程會(huì)診(2C)為進(jìn)一步提高SLE分類原則的敏感性和特異性，EULAR和ACR基于1997年ACR制訂的SLE分類原則，共同推出了EULAR/ACRSLE分類原則，該原則涉及1條入圍原則、10個(gè)方面、18條原則，每條原則均需排除感染、惡性腫瘤、藥品等因素所致，既往符合某條原則者亦可計(jì)分，在每個(gè)方面取最高權(quán)重得分計(jì)入總分，總分≥10可分類為SLE[33]。針對(duì)新原則的驗(yàn)證隊(duì)列研究顯示，EULAR/ACR、SLICC、1997年ACR的SLE分類原則的敏感性分別為96%、97%、83%，特異性分別為93%、84%、93%，EULAR/ACR的SLE分類原則的敏感性與特異性均最優(yōu)；針對(duì)新原則的診療精確性研究顯示，在成人SLE患者中，EULAR/ACR(初始草擬版)、SLICC、1997年ACR的SLE分類原則的敏感性分別為93%、100%、83.0%，特異性分別為73%、75%、82%，顯示成人SLE中SLICC分類原則相對(duì)最優(yōu)[33-34]?；谏鲜鲅芯砍晒?，本指南推薦使用這兩個(gè)分類原則對(duì)我國SLE患者進(jìn)行分類。在臨床診治工作中，建議參考這兩個(gè)分類原則對(duì)SLE患者進(jìn)行診療。但是，由于僅有1997年ACR的SLE分類原則曾在我國SLE人群中進(jìn)行過驗(yàn)證，成果顯示該原則對(duì)我國SLE患者含有良好的合用性[35-36]，因此，將來需要在我國SLE患者中驗(yàn)證SLICC、EULAR/ACR的SLE分類原則的合用性。橫斷面研究顯示，由初級(jí)衛(wèi)生保健醫(yī)生確診的71例SLE患者中，僅有23%的患者滿足1997年ACR的SLE分類原則(符合4條及4條以上的原則)，而由風(fēng)濕免疫病?？漆t(yī)生確診的249例SLE患者中，79%的患者滿足1997年ACR的SLE分類原則(符合4條及4條以上的原則)[37]。由此可見，風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)生參加SLE患者的診療，有助于提高診療的精確性。臨床問題2：SLE患者的治療原則和目的是什么推薦意見2：SLE的治療原則為早期、個(gè)體化治療，最大程度地延緩疾病進(jìn)展，減少器官損害，改善預(yù)后(1C)。SLE治療的短期目的為控制疾病活動(dòng)、改善臨床癥狀(1C)，達(dá)成臨床緩和或可能達(dá)成的最低疾病活動(dòng)度；長久目的為防止和減少復(fù)發(fā)，減少藥品不良反映，防止和控制疾病所致的器官損害，實(shí)現(xiàn)病情長久持續(xù)緩和，減少病死率，提高患者的生活質(zhì)量(1C)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，早期較高的疾病活動(dòng)度會(huì)增加患者發(fā)生器官損害和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，早診早治有助于控制疾病活動(dòng)，改善患者預(yù)后[38]?，F(xiàn)在SLE的治療涉及糖皮質(zhì)激素(下列簡稱激素)、抗瘧藥、免疫克制劑和生物制劑等多個(gè)藥品，各類藥品的療效及不良反映差別很大，應(yīng)盡量根據(jù)患者的具體狀況，制訂個(gè)體化的治療方案[12-13,15]。對(duì)SLE疾病緩和的定義仍存爭議。現(xiàn)在的共識(shí)為應(yīng)將病情控制在臨床緩和的抱負(fù)狀態(tài)，如無法實(shí)現(xiàn)臨床緩和，則應(yīng)將病情活動(dòng)度控制在可能達(dá)成的最低疾病活動(dòng)水平[39]。病程≤4年的SLE患者中，約25%的患者通過治療可達(dá)臨床緩和，45%的患者出現(xiàn)器官損害。復(fù)發(fā)是SLE患者常見的臨床特點(diǎn)，研究顯示，SLE患者4年內(nèi)總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為60%[40]。復(fù)發(fā)是疾病活動(dòng)度明顯增加的標(biāo)志，亦是造成器官損害和不良預(yù)后的重要因素。復(fù)發(fā)的高危因素涉及發(fā)病年紀(jì)低、持續(xù)的臨床疾病活動(dòng)及血清學(xué)活動(dòng)。達(dá)成疾病緩和或最低疾病活動(dòng)度后，普通需要調(diào)節(jié)治療方略來防止和減少復(fù)發(fā)。隊(duì)列研究顯示，與疾病活動(dòng)度控制不佳的SLE患者相比，達(dá)成疾病緩和(HR=0.60，95%CI

0.43～0.85)和低疾病活動(dòng)度(HR=0.66，95%CI

0.48～0.93)均可減少SLE患者的新發(fā)損傷，與預(yù)后親密有關(guān)[41]。防止、減少復(fù)發(fā)和控制疾病所致的器官損害、減少患者病死率、提高生存率和生活質(zhì)量是SLE治療的長久目的。臨床問題3：如何選擇評(píng)定SLE疾病活動(dòng)和臟器損害程度的工具推薦意見3：對(duì)初診和隨訪的SLE患者，建議選擇SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI-)評(píng)分原則，并結(jié)合臨床醫(yī)師的綜合判斷進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)定(2C)；基于SLEDAI-評(píng)分原則，可將疾病活動(dòng)分為輕度活動(dòng)(SLEDAI-≤6)、中度活動(dòng)(SLEDAI-7～12)和重度活動(dòng)(SLEDAI-＞12)(2D)；對(duì)處在疾病活動(dòng)期的SLE患者，建議最少每1個(gè)月評(píng)定1次疾病活動(dòng)度(2C)，對(duì)處在疾病穩(wěn)定時(shí)的SLE患者，建議每3～6個(gè)月評(píng)定1次疾病活動(dòng)度。如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則應(yīng)按照疾病活動(dòng)來解決(2D)現(xiàn)有SLE疾病活動(dòng)度評(píng)定工具7個(gè)[42-49]，每個(gè)工具均需要醫(yī)生對(duì)病史、體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合評(píng)定。醫(yī)師的個(gè)人偏好和專業(yè)知識(shí)、評(píng)定成本(與否需要使用計(jì)算機(jī)，檢查成本)和用時(shí)等均會(huì)影響對(duì)評(píng)定工具的選擇[50]?，F(xiàn)在國內(nèi)臨床實(shí)踐中常采用SLEDAI-和英島狼瘡評(píng)定組指數(shù)(BILAG-)來進(jìn)行疾病活動(dòng)度評(píng)定，SLEDAI-的成果為0～105，BILAG-的成果分為A、B、C、D、E

5個(gè)類別。相比BILAG-，使用SLEDAI-進(jìn)行評(píng)定，醫(yī)生所用時(shí)間更短，并且其墨西哥簡化版因去除了免疫學(xué)檢測，評(píng)定更簡便，能夠優(yōu)先選擇此工具[51]。在SLEDAI-的基礎(chǔ)上，現(xiàn)在尚有將疾病活動(dòng)度進(jìn)行分級(jí)的原則，本指南針對(duì)重要的4種疾病活動(dòng)度分級(jí)原則進(jìn)行了討論[12-13,15,52]，建議優(yōu)先選擇EULAR提出的原則，即輕度活動(dòng)為SLEDAI-≤6，中度活動(dòng)為SLEDAI-

7～12，重度活動(dòng)為SLEDAI-＞12[12]。由于較高的SLEDAI-預(yù)示著患者器官損害風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.18，95%CI

1.02～1.37)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=1.14，95%CI

1.02～1.22)[38]，因此需要定時(shí)對(duì)SLE患者的疾病活動(dòng)度和器官損害進(jìn)行監(jiān)測。由于僅基于SLEDAI-和BILAG-進(jìn)行疾病活動(dòng)度的評(píng)定均存在一定的局限性，因此還需結(jié)合臨床醫(yī)師的整體判斷(physician

global

assessment，PGA)，參考SLE患者的臨床體現(xiàn)和其它體現(xiàn)，來提高評(píng)定的精確性。對(duì)SLE患者的監(jiān)測頻率，現(xiàn)在尚缺少有關(guān)證據(jù)。英國SLE指南建議，對(duì)處在疾病活動(dòng)期的SLE患者，最少每1～3個(gè)月評(píng)定1次疾病活動(dòng)度，而西班牙SLE指南建議，最少在第1年內(nèi)，每3～4個(gè)月評(píng)定1次疾病活動(dòng)度；對(duì)處在疾病穩(wěn)定時(shí)或低疾病活動(dòng)的SLE患者，英國和西班牙SLE指南均建議，可每6～12個(gè)月評(píng)定1次[13,53]。本指南建議，對(duì)疾病處在活動(dòng)期的SLE患者最少1個(gè)月評(píng)定1次疾病活動(dòng)度(共識(shí)度83.33%)，對(duì)疾病處在穩(wěn)定時(shí)的患者，每3～6個(gè)月評(píng)定1次疾病活動(dòng)度(共識(shí)度94.44%)。SLE國際合作組損傷指數(shù)(SDI)是唯一一種國際公認(rèn)的且已得到驗(yàn)證的SLE器官損害評(píng)定原則，該原則對(duì)12個(gè)器官系統(tǒng)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)分，是臨床中有效評(píng)價(jià)器官損害的工具，為更加好地判斷SLE患者的預(yù)后提供了根據(jù)[54]。除此之外，臨床監(jiān)測頻率需根據(jù)疾病的演變和治療強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，如病情出現(xiàn)重復(fù)，應(yīng)按活動(dòng)性疾病解決，應(yīng)最少每1個(gè)月進(jìn)行一次疾病活動(dòng)度評(píng)定，直至疾病穩(wěn)定。建議使用國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心(CRDC)作為統(tǒng)一的慢病管理平臺(tái)，對(duì)SLE患者進(jìn)行隨訪[55]。臨床問題4：如何使用糖皮質(zhì)激素(下列簡稱激素)對(duì)SLE患者進(jìn)行治療推薦意見4：激素是治療SLE的基礎(chǔ)用藥(1A)；應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)及受累器官的類型和嚴(yán)重程度制訂個(gè)體化的激素治療方案，應(yīng)采用控制疾病所需的最低劑量(1B)；對(duì)輕度活動(dòng)的SLE患者，羥氯喹或非甾體抗炎藥療效不佳時(shí)，可考慮使用小劑量激素(≤10mg/d潑尼松或等效劑量的其它激素)；對(duì)中度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素(0.5～1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其它激素)聯(lián)合免疫克制劑進(jìn)行治療(2C)；對(duì)重度活動(dòng)的SLE患者，可使用激素(≥1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其它激素)聯(lián)合免疫克制劑進(jìn)行治療，待病情穩(wěn)定后，適宜調(diào)節(jié)激素用量(2C)；對(duì)狼瘡危象的SLE患者，可使用激素沖擊聯(lián)合免疫克制劑進(jìn)行治療(1B)；臨床醫(yī)師需親密關(guān)注SLE患者的疾病活動(dòng)，并根據(jù)疾病活動(dòng)度來調(diào)節(jié)激素用量，對(duì)病情長久穩(wěn)定的患者，可考慮逐步減停激素(1C)激素在治療SLE中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是SLE誘導(dǎo)緩和治療最慣用且國內(nèi)外指南一致推薦的控制SLE病情的基礎(chǔ)藥品[12-13,15,53,56-57]。對(duì)SLE患者，應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度及受累器官的類型和嚴(yán)重程度制訂個(gè)體化的激素治療方案，并應(yīng)根據(jù)病情活動(dòng)度、用藥時(shí)間長短，以及激素的不良反映等狀況來調(diào)節(jié)用藥劑量與使用方法。輕度活動(dòng)的SLE患者，普通不需要采用激素治療，當(dāng)羥氯喹或非甾體抗炎藥不能控制病情時(shí)，可考慮使用小劑量激素(潑尼松≤10mg/d或等效劑量的其它激素)來控制疾病[12-13,15,53,56-57]。中度活動(dòng)的SLE患者，推薦使用中檔劑量的激素(0.5～1mg·kg-1·d-1)潑尼松或等效劑量的其它激素進(jìn)行治療。中檔劑量激素難以快速控制病情的中度SLE患者，在適宜增加激素劑量的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合使用免疫克制劑，以減少激素的累積使用劑量，減少發(fā)生長久不良反映的風(fēng)險(xiǎn)[13,15,56]。重度活動(dòng)的SLE患者，推薦使用原則劑量的激素(1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其它激素)聯(lián)合免疫克制劑進(jìn)行治療，待病情穩(wěn)定后調(diào)節(jié)激素用量[15,56]。同時(shí)，對(duì)病情嚴(yán)重的SLE患者，必要時(shí)可使用激素沖擊治療[12,53,57]。對(duì)發(fā)生狼瘡危象的SLE患者，推薦使用激素沖擊聯(lián)合免疫克制劑進(jìn)行治療。激素沖擊治療為靜脈滴注甲潑尼龍500～1000mg/d，普通持續(xù)使用3d為一種療程，療程間隔5～30d。沖擊治療后改口服潑尼松0.5～1mg·kg-1·d-1或等效劑量的其它激素，普通治療時(shí)間為4～8周，但具體療程應(yīng)視病情而定[15,56]。與常規(guī)劑量的激素治療相比，沖擊治療可使疾病快速得到控制，而不良反映發(fā)生率并未明顯增加[58]。使用激素時(shí)應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度、激素不良反映發(fā)生狀況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)和擬定減、停藥的時(shí)機(jī)，減量過程必須逐步而緩慢，避免忽然停藥；對(duì)病情穩(wěn)定的患者，亦應(yīng)盡早開始激素減量，減量過程必須逐步而緩慢，以避免疾病復(fù)發(fā)[59]。激素有關(guān)不良反映的發(fā)生率＞30%，最常出現(xiàn)的近期不良反映是胃部不適、興奮、心悸、失眠等，長久不良反映有繼發(fā)感染、脆性骨折等[60]。由于激素的不良反映隨劑量的增加而增多，因此臨床醫(yī)師應(yīng)盡量采用控制病情所需的最低劑量，同時(shí)也應(yīng)避免激素用藥局限性或誤用引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，接受＞7.5mg/d潑尼松的SLE患者更易發(fā)生激素有關(guān)心血管(涉及心肌梗死、心力衰竭和腦血管疾病)、腎臟、肌肉骨骼等損害，而接受≤7.5mg/d潑尼松治療與SLE患者的累積損傷無關(guān)[61-62]。對(duì)病情長久穩(wěn)定的患者可考慮減停激素。慣用激素等效劑量見表2[63]。表2慣用糖皮質(zhì)激素的等效劑量藥品類別藥品名稱等效劑量(mg)短效氫化可的松20

可的松25中效潑尼松5

潑尼松龍5

甲潑尼龍4長效曲安奈德4

倍他米松0.60

地塞米松0.75臨床問題5：如何使用羥氯喹治療SLE推薦意見5：對(duì)無禁忌的SLE患者，推薦長久使用羥氯喹作為基礎(chǔ)治療(1A)；服用羥氯喹的患者，建議對(duì)其進(jìn)行眼部有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議每年進(jìn)行1次眼科檢查，低風(fēng)險(xiǎn)的患者建議服藥第5年起每年進(jìn)行1次眼科檢查(2C)SLE患者長久服用羥氯喹可減少疾病活動(dòng)度、減少發(fā)生器官損傷和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，改善血脂狀況，提高生存率[64-67]。長久服用羥氯喹者，5年后可觀察到羥氯喹造成的視網(wǎng)膜病變，而某些高風(fēng)險(xiǎn)人群(長久服用和/或使用高劑量的羥氯喹、伴有肝腎疾病、同時(shí)使用他莫昔芬、有視網(wǎng)膜或黃斑疾病史、高齡等)更易誘發(fā)視網(wǎng)膜病變[68-70]。應(yīng)對(duì)服用羥氯喹無高風(fēng)險(xiǎn)因素者進(jìn)行基線和5年后的年度眼科檢查，監(jiān)測藥品帶來的眼部不良反映[71-72]。而對(duì)于發(fā)生視網(wǎng)膜病變高風(fēng)險(xiǎn)的患者，服藥前與服藥后每年需進(jìn)行1次眼科檢查。臨床問題6：如何使用免疫克制劑對(duì)SLE患者進(jìn)行治療推薦意見6：對(duì)激素聯(lián)合羥氯喹治療效果不佳的SLE患者，或無法將激素的劑量調(diào)節(jié)至相對(duì)安全劑量下列的患者，建議使用免疫克制劑(2B)；伴有臟器受累者，建議初始治療時(shí)即加用免疫克制劑(2C)免疫克制劑的使用可減少激素的累積使用量及防止疾病復(fù)發(fā)[73]。對(duì)難治性(經(jīng)常規(guī)療法治療效果不佳)或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用免疫克制劑可減少激素的使用量，控制疾病活動(dòng)，提高臨床緩和率[74-75]。狼瘡腎炎患者初始治療時(shí)(誘導(dǎo)緩和期)，相對(duì)單用激素而言，聯(lián)合使用免疫克制劑可明顯提高臨床緩和率，因此，初始治療時(shí)即可考慮加用免疫克制劑[76-77]。伴有臟器受累的SLE患者，應(yīng)根據(jù)患者的臨床體現(xiàn)、生育規(guī)定、藥品安全性和成本等因素進(jìn)行綜合考慮，選擇恰當(dāng)?shù)拿庖呖酥苿?表3[78-97])。表3

不同免疫克制劑的適應(yīng)證、優(yōu)勢及常見與重要不良反映免疫克制劑重要合用人群優(yōu)勢常見與重要不良反映霉酚酸酯中重度SLE患者[75]中重度狼瘡腎炎患者，霉酚酸酯為誘導(dǎo)期和維持期的有效治療，能減少復(fù)發(fā)率[78]最常見的不良反映為胃腸道不適，某些患者會(huì)發(fā)生感染、骨髓克制與肝臟損害[79]，由于含有一定的致畸性，因此最少在停用6周后方可嘗試妊娠[80]環(huán)磷酰胺中重度狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡和SLE伴免疫性血小板減少癥等[73,76,81]中重度狼瘡腎炎患者誘導(dǎo)期和維持期治療都有效，是治療SLE神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)受累的有效免疫克制劑[76,81]常見不良反映為胃腸道不適，如惡心、嘔吐等，肝臟損害、骨髓克制是重要的不良反映，長久大劑量使用會(huì)增加發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)，含有明確的生殖毒性和致畸性，建議妊娠前1～3個(gè)月停用[73,82-83]來氟米特增殖性狼瘡腎炎[84-85]對(duì)某些增殖性狼瘡腎炎有效，耐受性較好[85]來氟米特會(huì)引發(fā)肝臟損害、高血壓、白細(xì)胞減少癥、感染及某些并發(fā)癥，由于有致畸作用，故建議孕前藥品完全洗脫后方可嘗試妊娠[86-87]甲氨蝶呤輕中度非腎臟受累的SLE患者[73]在改善SLE患者皮膚、關(guān)節(jié)炎癥和整體狀況方面含有較好的療效[73,88]最重要不良反映為胃腸道不適，如惡心、嘔吐等，血液系統(tǒng)異常如貧血、白細(xì)胞減少與肝臟損害較常見，由于有致畸作用，故建議妊娠前1～3個(gè)月停用[87-89]他克莫司增殖性狼瘡腎炎、難治性狼瘡腎炎和SLE伴免疫性血小板減少癥等[78,90-92]狼瘡腎炎的誘導(dǎo)期和維持期治療都有效，能減少復(fù)發(fā)率[78]；可用于治療難治性狼瘡腎炎，特別是以蛋白尿?yàn)橥怀鲶w現(xiàn)者[90-91]；與其它免疫克制劑或糖皮質(zhì)激素比，引發(fā)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)較低[93]常見不良反映為胃腸道不適，某些患者會(huì)出現(xiàn)腎臟、肝臟損害；肝功效受損者需減少他克莫司用量，用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎毒性、血糖和血壓[94]環(huán)孢素狼瘡腎炎和SLE伴免疫性血小板減少癥[95-97]環(huán)孢素與其它免疫克制劑聯(lián)合可用于治療原則治療無效的狼瘡腎炎，可緩和血液系統(tǒng)損害[95-96]重要不良反映為腎功效損害、血壓升高與感染[96]硫唑嘌呤中度SLE患者[80]SLE的維持期治療。孕期安全性較高，且嚴(yán)重感染發(fā)生率較低[80]重要不良反映為骨髓克制與肝臟損害[80]，需檢測硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床問題7：如何使用生物制劑對(duì)SLE患者進(jìn)行治療推薦意見7：經(jīng)激素和/或免疫克制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮使用生物制劑進(jìn)行治療(2B)對(duì)難治性(經(jīng)常規(guī)治療效果不佳)或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為明顯地增加患者的完全和部分緩和率，減少疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量[98-101]。即使有多個(gè)生物制劑已經(jīng)嘗試用于SLE的治療且獲得一定的臨床療效，但現(xiàn)在僅有貝利尤單抗獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)的同意用于治療SLE。然而，貝利尤單抗在中國SLE患者中的有效性和安全性尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。不同類型的生物制劑的優(yōu)勢及重要不良反映見表4。表4

治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物制劑的優(yōu)勢及其重要不良反映生物制劑經(jīng)FDA和CFDA同意優(yōu)勢重要不良反映貝利尤單抗是能改善患者的血清學(xué)指標(biāo)，減少嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及減少激素用量。對(duì)現(xiàn)在常規(guī)治療控制不佳的患者，可考慮使用常見不良反映為感染、頭痛和惡心利妥昔單抗否對(duì)頑固性狼瘡腎炎和血液系統(tǒng)受累的患者，可控制病情，減少激素用量[98,101]常見不良反映涉及感染、輸液反映等[98]注：FDA為美國食品藥品監(jiān)督管理局；CFDA為國家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床問題8：SLE患者出現(xiàn)器官和系統(tǒng)受累時(shí)，應(yīng)如何解決推薦意見8.1：Ⅰ型狼瘡腎炎患者，建議根據(jù)腎外體現(xiàn)來選擇治療(2C)。Ⅱ型狼瘡腎炎患者，建議使用激素和/或免疫克制劑治療(2C)推薦意見8.2：Ⅲ型、Ⅳ型和非單純Ⅴ型(Ⅴ+Ⅲ或Ⅴ+Ⅳ型)狼瘡腎炎患者，誘導(dǎo)緩和期建議使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(1B)或霉酚酸酯(1B)治療，維持期建議使用霉酚酸酯(1B)或硫唑嘌呤治療(1B)推薦意見8.3：單純Ⅴ型狼瘡腎炎，有腎性蛋白尿者建議使用中檔劑量激素聯(lián)合霉酚酸酯(1B)或鈣調(diào)蛋白酶克制劑(2B)或硫唑嘌呤(2B)治療，并建議使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)嚴(yán)格控制血壓(2C)推薦意見8.4：建議通過臨床體現(xiàn)、血液學(xué)與腦脊液檢查以及神經(jīng)影像學(xué)體現(xiàn)對(duì)神經(jīng)精神狼瘡進(jìn)行診療，并與抗磷脂綜合征引發(fā)的神經(jīng)癥狀進(jìn)行鑒別(2C)推薦意見8.5：對(duì)重度神經(jīng)精神狼瘡患者，建議首先進(jìn)行激素沖擊(2B)治療，效果不佳時(shí)可加用環(huán)磷酰胺(2B)推薦意見8.6：對(duì)出現(xiàn)血小板減少癥或本身免疫性溶血性貧血的患者，建議使用激素(2D)或靜脈注射免疫球蛋白(2D)治療，效果不佳者可加用免疫克制劑(2D)治療；上述治療均無效者，或出現(xiàn)危及生命的血液系統(tǒng)受累者，可考慮使用利妥昔單抗(2C)治療腎活檢指征和狼瘡腎炎的病理學(xué)分類應(yīng)按最新指南和原則執(zhí)行，為后續(xù)對(duì)應(yīng)治療提供指導(dǎo)[102-104]。Ⅱ型狼瘡腎炎患者有發(fā)生組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)展為Ⅲ型或Ⅳ型[105-106]，特別是對(duì)起始治療效果不佳者，建議使用激素和/或免疫克制劑治療。網(wǎng)狀Meta分析顯示，Ⅲ型/Ⅳ型/Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼瘡腎炎患者進(jìn)行誘導(dǎo)治療時(shí)，口服霉酚酸酯相對(duì)于靜脈注射環(huán)磷酰胺而言，其疾病完全緩和率類似(OR=1.44，95%CI

1.00～2.06)，鈣調(diào)蛋白酶克制劑相對(duì)于靜脈注射環(huán)磷酰胺而言，其疾病完全緩和率類似(OR=1.74，95%CI

1.09～2.79)；Ⅲ型/Ⅳ型/Ⅴ+Ⅲ型/Ⅴ+Ⅳ型狼瘡腎炎患者進(jìn)行維持治療時(shí)，相對(duì)于硫唑嘌呤而言，霉酚酸酯的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較小(OR=0.53，95%CI

0.31～0.90)，而鈣調(diào)蛋白酶克制劑(OR=0.64，95%CI

0.22～1.88)與環(huán)磷酰胺(OR=1.68，95%CI

0.51～5.51)治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[76]。但另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，維持治療期間，口服霉酚酸酯相比硫唑嘌呤而言，其病死率、終末期腎病發(fā)生率、疾病復(fù)發(fā)率差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[107]。網(wǎng)狀Meta分析顯示，Ⅴ型狼瘡腎炎患者(大多數(shù)患者合并腎性蛋白尿)誘導(dǎo)緩和治療時(shí)，相比于單用激素而言，激素聯(lián)合霉酚酸酯和鈣調(diào)蛋白酶克制劑更有效，而硫唑嘌呤聯(lián)合激素的效果與單用激素差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[77]。非腎性蛋白尿的單純性Ⅴ型狼瘡腎炎患者，預(yù)后良好，僅需采用ACEI/ARB進(jìn)行血壓控制即可，無需采用免疫克制劑治療[108]?，F(xiàn)在尚無統(tǒng)一的神經(jīng)精神狼瘡的診療原則，亦無特異的輔助確診的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，重要以排他性臨床診療為主。彌漫性神經(jīng)精神狼瘡患者，腦脊液抗體和抗核糖體P抗體檢測有助于診療；局灶性神經(jīng)精神狼瘡患者，抗磷脂抗體或異常的頭顱磁共振成像(MRI)影像學(xué)體現(xiàn)有助于診療[109]。神經(jīng)精神狼瘡患者M(jìn)RI異常(涉及腦萎縮、T1和T2加權(quán)病變等)更為常見，并且與特定的神經(jīng)精神狼瘡體現(xiàn)有關(guān)，因此，MRI是診療神經(jīng)精神狼瘡有效的影像學(xué)檢查[110]。重度神經(jīng)精神狼瘡患者，大劑量甲潑尼龍沖擊治療聯(lián)合靜脈注射環(huán)磷酰胺可改善其精神癥狀，療效優(yōu)于單用甲潑尼龍沖擊治療，其總改善率分別為94.7%和46.2%。激素治療SLE合并嚴(yán)重本身免疫性溶血性貧血的初始緩和率可達(dá)96%，治療SLE有關(guān)免疫性血小板減少癥的有效率可達(dá)80%，而靜脈注射免疫球蛋白和激素聯(lián)合免疫克制劑治療可改善SLE合并本身免疫性溶血性貧血患者的血液系統(tǒng)癥狀[111-113]。SLE合并重度難治性血小板減少癥的患者，低劑量利妥昔單抗(每七天靜脈輸注100mg，共4次)治療的緩和率達(dá)80%，可有效改善患者的結(jié)局，在出現(xiàn)危及生命的急性溶血性貧血時(shí)，利妥昔單抗是有效的治療方法[114-116]。臨床問題9：尚有其它哪些方法可用于治療SLE推薦意見9：對(duì)重度或難治性SLE患者，可考慮使用血漿置換或免疫吸附輔助治療(2C)；難治性或合并感染的SLE患者，可考慮在原治療基礎(chǔ)上加用靜脈注射免疫球蛋白(2D)中國醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)血液凈化專家委員會(huì)在22家醫(yī)院開展的血液凈化治療小朋友重癥SLE的流行病學(xué)調(diào)查成果顯示，血漿置換和DNA免疫吸附可改善重度SLE患兒的臨床癥狀，好轉(zhuǎn)率分別為87.3%和87.8%[117]。血漿置換和免疫吸附在重度或難治性SLE患者中可短期改善臨床癥狀，但不能改善其最后結(jié)局，可作為輔助治療方法[118-119]。難治性或合并感染的SLE患者靜脈注射免疫球蛋白可能改善患者的臨床結(jié)局，但證據(jù)質(zhì)量極低[120-121]。雷公藤用于治療SLE有一定療效。然而，使用雷公藤治療時(shí)，應(yīng)警惕其生殖毒性[發(fā)生率17.9%(95%CI

14.1%～22.5%)][122-123]。臨床問題10：如何防止和控制SLE患者的感染推薦意見10：感染是SLE患者死亡的首位病因，在SLE整個(gè)治療期間，應(yīng)及時(shí)評(píng)定可能的感染風(fēng)險(xiǎn)，通過多個(gè)途徑識(shí)別、防止和控制感染(1B)我國SLE患者因感染造成死亡的比例呈逐年上升趨勢，現(xiàn)在感染已成為我國SLE患者死亡的首位病因，超出50%[124]。不恰當(dāng)使用激素(OR=3.05，95%CI

1.15～8.07)和免疫克制劑(OR=2.01，95%CI

1.21～3.32)、SLEDAI高(OR=0.44，95%CI

0.32～0.59)、受累器官數(shù)量多(OR=2.53，95%CI

1.87～3.42)以及患者發(fā)病年紀(jì)輕(OR=2.09，95%CI

1.50～2.91)等，是SLE患者合并感染的重要危險(xiǎn)因素[93,125]。血清超敏C反映蛋白在50mg/L以上、降鈣素原在0.5μg/L以上、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，均提示感染的風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=4.7，95%CI

1.6～13.7)[126-128]，應(yīng)及時(shí)評(píng)定患者的臨床體現(xiàn)，加強(qiáng)對(duì)感染的識(shí)別與防止。臨床問題11：SLE圍妊娠期患者如何進(jìn)行管理推薦意見11：對(duì)SLE育齡期女性，若病情穩(wěn)定最少6個(gè)月，無重要臟器損害，停用可能致畸的藥品至足夠安全的時(shí)間，可考慮妊娠(2B)；如果計(jì)劃妊娠，備孕前應(yīng)向風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行生育咨詢并進(jìn)行有關(guān)評(píng)定(1B)；對(duì)妊娠的SLE患者，應(yīng)親密監(jiān)測SLE疾病活動(dòng)度及胎兒生長發(fā)育狀況(1C)；若無禁忌，推薦妊娠期全程服用羥氯喹(1B)，如出現(xiàn)疾病活動(dòng)，可考慮使用激素及硫唑嘌呤等控制病情(2C)為減少育齡期女性SLE患者的妊娠并發(fā)癥，獲得良好的妊娠結(jié)局，需在受孕前做好充足的準(zhǔn)備，并在妊娠期間對(duì)疾病進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。器官功效嚴(yán)重受損和/或存在嚴(yán)重器官損害的SLE女性患者，應(yīng)告知其妊娠有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[129-130]?；顒?dòng)性狼瘡腎炎患者與非活動(dòng)性狼瘡腎炎患者比，妊娠期間病情惡化(OR=2.04，95%CI

1.21～3.45)、子癇前期或子癇(OR=2.62，95%CI

1.36～5.05)、胎兒丟失(OR=4.90，95%CI

1.54～15.59)、早產(chǎn)(OR=4.26，95%CI

2.19～8.31)等不良妊娠的發(fā)生率均明顯升高[131]。妊娠前SLE緩和6個(gè)月以上，蛋白尿＜0.5g/d，無腎衰竭，免疫克制劑停藥＞1年的患者，比妊娠前6個(gè)月處在疾病活動(dòng)的患者，足月分娩率(76.47%