中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變治療的研究進(jìn)展

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變治療的研究進(jìn)展

（抗高血壓藥物）治療dan得到了良好的治療效果。國際上亦出現(xiàn)了anti-VEGF治療CSC的探索研究?，F(xiàn)今我們對CSC是否需要治療,以及采取什么方式治療等問題仍存在著分歧,這種分歧多源于對CSC病因及發(fā)病機(jī)制的了解不夠,因此有必要回顧分析CSC的病因及發(fā)病機(jī)制,進(jìn)而深入了解CSC的治療理念。1病因及相關(guān)因素CSC的確切病因至今尚未完全明了,各種研究表明可能與以下因素有關(guān)。1.1糖激素a、環(huán)腺苷酸a后血管及rpe細(xì)胞毒性變化與csc近年來大量研究表明CSC的發(fā)病與皮質(zhì)類固醇,尤其是糖皮質(zhì)激素有關(guān)。激素能影響體內(nèi)兒茶酚胺的代謝,兒茶酚胺與脈絡(luò)膜血管的腎上腺素能受體結(jié)合,引起環(huán)腺苷酸釋放,而血管及RPE改變可能與環(huán)腺苷酸有關(guān)。同時(shí)脈絡(luò)膜和RPE細(xì)胞上有糖皮質(zhì)激素受體,由此推測這些組織細(xì)胞的代謝和功能可能受到糖皮質(zhì)激素的作用而導(dǎo)致CSC。CSC還是妊娠的眼部并發(fā)癥之一。目前普遍認(rèn)為在CSC的治療中禁用糖皮質(zhì)激素。Haimovici等發(fā)現(xiàn)50.0%CSC患者24h尿四氫醛固酮水平增高,29.2%血漿醛固酮水平降低,提示CSC的發(fā)病可能與內(nèi)源性鹽皮質(zhì)激素功能障礙有關(guān)。1.2血維酶原激酶抑制劑CSC患者的血液流變學(xué)有明顯改變,Yamada等發(fā)現(xiàn)CSC患者的血纖維蛋白酶原激酶活性和高密度脂蛋白比正常對照組低,而血纖維蛋白酶原激酶抗原、抑制劑抗原和甘油三酯則比正常對照組高。1.3最佳部位:病理自身類型有相關(guān)研究報(bào)道CSC可能與胃部感染幽門螺桿菌(helicobacterpylori,HP)有關(guān)系,HP可能是CSC發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。1.4心理因素臨床上本病常由精神緊張、過度勞累、A型性格、飲酒或機(jī)體免疫力下降等諸多因素誘發(fā)。2病理組織學(xué)檢測CSC的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,總的來說有兩種:一種認(rèn)為病變原發(fā)于RPE,繼而引起封閉小帶的局限性損害,使RPE屏障功能受到破壞;另一種認(rèn)為源于脈絡(luò)膜循環(huán)障礙,RPE為繼發(fā)損害。Gass等利用熒光素鈉眼底血管造影(fundusfluoresceinangiography,FFA)發(fā)現(xiàn)CSC是由于RPE屏障功能出現(xiàn)障礙,脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的滲漏液經(jīng)過此受損區(qū)進(jìn)入視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層下積存所致。吲哚青綠血管造影(indocyaninegreenangiography,ICGA)發(fā)現(xiàn)CSC患者不僅有RPE滲漏性改變,而且可見脈絡(luò)膜充盈遲緩、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和靜脈擴(kuò)張、脈絡(luò)膜血管通透性增高、RPE脫離和隱性RPE脫離等變化?，F(xiàn)在比較認(rèn)同的觀點(diǎn)是,CSC發(fā)病是由于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和滲漏所致。3csc治療的未來3.1藥物治療CSC是一種自限性的眼底疾病,約70%的患者于3~6個(gè)月中心視力可恢復(fù)至接近正常,故有專家建議保守治療。多年來許多非特異性藥物治療似乎能使CSC癥狀緩解,但大多缺乏嚴(yán)格的臨床對照,需要更多的臨床研究。3.1.1皮質(zhì)類固醇的停用Sharma等觀察了系列CSC患者使用皮質(zhì)類固醇治療的病例,結(jié)果顯示,停用皮質(zhì)類固醇后88%的患眼視網(wǎng)膜脫離復(fù)位。即使不使用激光治療,CSC患者停用皮質(zhì)類固醇后,也可能出現(xiàn)RPE滲漏恢復(fù)、視網(wǎng)膜脫離復(fù)位。3.1.2糖皮質(zhì)激素拮抗劑基于皮質(zhì)類固醇相關(guān)性疾病與CSC之間的聯(lián)系,Jampol等首次提出糖皮質(zhì)激素拮抗劑可能對CSC的發(fā)病有預(yù)防或治療作用。Jared等進(jìn)行了雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn),比較米非司酮與安慰劑治療慢性CSC的療效,結(jié)果顯示米非司酮治療慢性CSC有效。另一種用于治療CSC的糖皮質(zhì)激素拮抗劑是酮康唑,它是一種抗真菌制劑,腎上腺皮質(zhì)激素的合成過程受其阻斷。Golshahi等將酮康唑用于治療CSC,治療組15例患者,酮康唑每日200mg口服,連續(xù)4周,發(fā)現(xiàn)與15例對照者相比,兩組的視力改善與漿液性視網(wǎng)膜脫離復(fù)位時(shí)間無顯著性差異,這可能與治療時(shí)間短和(或)納入治療的患者皮質(zhì)類固醇水平正常有關(guān)。米非司酮和酮康唑雖然可以降低體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平,但其治療CSC的遠(yuǎn)期效果與安全性有待于大樣本的臨床試驗(yàn)來證明。3.1.3阿司匹林Caccavale等臨床研究評估低劑量阿司匹林藥物治療107例CSC的效果,結(jié)果表明,藥物治療后患者能夠快速恢復(fù)視力且復(fù)發(fā)率明顯減少。阿司匹林治療CSC有效可能與CSC患者纖溶酶原激活物抑制物1增加有關(guān),而阿司匹林能有效降低纖溶酶原激活物抑制物1的水平和血小板聚集。3.1.4其他尚有很多其他藥物被用于治療CSC的報(bào)道,如β-腎上腺素受體阻滯劑(三甲苯心安、美托洛爾、普萘洛爾、美替洛爾等)、碳酸酐酶抑制劑(乙酰唑胺)、復(fù)方樟柳堿聯(lián)合沃麗汀、石斛夜光丸、復(fù)方血栓通膠囊、可明膠囊等,報(bào)道顯示這些藥物有促進(jìn)視網(wǎng)膜下液吸收、降低毛細(xì)血管壁的通透性、改善微循環(huán)、縮短病程、保護(hù)黃斑區(qū)視功能等功能。但目前尚無多中心的大病例對照研究結(jié)果來證實(shí)以上藥物治療CSC有效還是CSC的自限性。3.2激光光凝治療臨床上CSC常用的治療手段是激光。1967年Gass提出了激光封閉熒光滲漏治療該病后,激光光凝治療CSC已具有確切的療效。激光光凝治療CSC的原理是:失代償?shù)腞PE細(xì)胞被光凝破壞,周圍正常RPE細(xì)胞受刺激增生,形成新的脫色素的RPE細(xì)胞,RPE滲漏性病變得到安全有效地消除,相應(yīng)區(qū)域的血-視網(wǎng)膜屏障功能恢復(fù),脈絡(luò)膜血管循環(huán)得到改善,阻斷了CSC病變的發(fā)展;另一方面,光凝可能產(chǎn)生一自由通道,由于脈絡(luò)膜具有抽吸作用,可使神經(jīng)上皮下液體經(jīng)該通道流向脈絡(luò)膜,繼而被吸收。3.2.1傳統(tǒng)激光傳統(tǒng)激光治療經(jīng)歷了紅寶石激光、氬離子激光、氪離子激光、倍頻532Nd:YAG固體激光、半導(dǎo)體激光等階段。傳統(tǒng)的激光光凝僅通過激光熱效應(yīng)封閉RPE上的滲漏處,卻無法使異常脈絡(luò)膜血管的血流得到降低,且還會(huì)對病灶鄰近組織造成非選擇性凝固壞死,從而具有形成中心暗點(diǎn)、對比敏感度下降、繼發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管(choroidalneovascularization,CNV)等不良反應(yīng)。另外,中心凹下和旁中心凹區(qū)域的滲透點(diǎn)不能用此方法,因此限制了激光的使用。3.2.2微脈沖半導(dǎo)體激光近年來有不少學(xué)者提出了低強(qiáng)度光凝的概念,即將激光能量控制在既可達(dá)到有效治療同時(shí)又可最大程度保護(hù)組織的范圍。微脈沖半導(dǎo)體二極管激光(mieropulsediodelaser,MPD)療法就是其中的一種,它選擇性地作用于RPE細(xì)胞,避免損傷光感受器和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層。Bandelllo等首次報(bào)道了MPD治療特發(fā)性CSC,MPD治療1個(gè)月后5例CSC患者均完全恢復(fù),且在隨訪的4個(gè)月內(nèi)療效穩(wěn)定,未出現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜激光損害。隨后的諸多研究報(bào)道也證實(shí)了MPD治療慢性CSC安全、有效。目前尚無研究表明MPD治療CSC效果優(yōu)于光動(dòng)力療法(photodynamictherapy,PDT)。MPD似乎不適合治療慢性CSC中出現(xiàn)的彌漫性滲漏和彌漫性RPE細(xì)胞失代償,而對于病灶局限、滲漏點(diǎn)明確的CSC,MPD無疑是PDT的一種替代治療方式。3.2.3其他激光選擇性RPE細(xì)胞光凝療法是一種新的損傷量較小的激光技術(shù),也是微脈沖激光的一種,通過產(chǎn)生不超過50μs的系列脈沖在細(xì)胞內(nèi)形成微氣泡來發(fā)揮作用,而微氣泡對RPE細(xì)胞具有高選擇性,能避免損傷視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞。激光不同模式的演變進(jìn)展揭示了眼科醫(yī)師對激光的安全性(最小損傷)目標(biāo)的不斷追求。3.3經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ń?jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillarythermotherapy,TTT)是通過瞳孔將熱傳導(dǎo)到眼內(nèi)進(jìn)行治療的方法。關(guān)于TTT治療CSC的機(jī)制,研究認(rèn)為可能與激光熱效應(yīng)破壞失代償?shù)腞PE細(xì)胞和刺激周圍正常RPE細(xì)胞增殖,形成新的脫色素的RPE細(xì)胞和血-視網(wǎng)膜屏障功能得到恢復(fù)有關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為TTT的溫?zé)嵝?yīng)主要作用于脈絡(luò)膜,使得熱休克蛋白高表達(dá),內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及血管血栓形成,TTT引起毛細(xì)血管閉塞從而減緩脈絡(luò)膜血流,減少滲漏,因此也被認(rèn)為同PDT一樣具有減少局部脈絡(luò)膜高通透性的作用。近年來,TTT逐漸應(yīng)用于慢性CSC,尤其適用于滲漏點(diǎn)位于旁中心凹、中心凹下或繼發(fā)新生血管者。其安全性已在黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管的治療中得到證明。有關(guān)TTT的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,閾值下治療時(shí)出現(xiàn)短暫可逆的光感受器的變化,而只要出現(xiàn)肉眼可見的淡激光斑都會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜組織病理學(xué)改變。因而,判斷有無TTT造成的視網(wǎng)膜過度損傷,只需簡單的以有無可見的激光斑為指標(biāo)即可。TTT預(yù)示著中心凹下滲漏者有直接接受光凝的可能性,對中心凹下滲漏的CSC患者是僅次于PDT的最佳選擇。但仍需要大樣本病例的長期隨訪觀察TTT的安全性,TTT對黃斑造成損傷的閾值能量設(shè)定也需要進(jìn)一步探索。3.4PDTPDT主要應(yīng)用于諸如黃斑變性等各種原因引起的CNV類疾病,并已制定了維替泊芬藥物劑量等治療參數(shù)相關(guān)指南。PDT治療CSC的機(jī)制目前尚未明確,可能通過激發(fā)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生系列反應(yīng),使得異常擴(kuò)張扭曲的脈絡(luò)膜血管發(fā)生重構(gòu),最終血管的管徑能夠恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu),病灶局部的血流速度及流量也相應(yīng)恢復(fù)正常,便不再滲出液體。近年來,國內(nèi)外學(xué)者開始探索應(yīng)用上述指南中規(guī)定的全劑量維替泊芬(6mg·m-2)PDT治療CSC,并已取得較好臨床療效。由于PDT用于臨床實(shí)踐時(shí)間短,尚不能確定各種治療參數(shù),傳統(tǒng)劑量的治療不可避免地會(huì)產(chǎn)生諸如治療區(qū)域的RPE細(xì)胞大片萎縮、脈絡(luò)膜嚴(yán)重缺血和產(chǎn)生繼發(fā)性新生血管等并發(fā)癥。因此,通過減少藥物劑量或減少激光能量的PDT治療CSC以減少這些并發(fā)癥的發(fā)生已見于諸多文獻(xiàn)報(bào)道,且均取得良好臨床效果。結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者的研究,我們認(rèn)為,CSC患者的視力預(yù)后與治療前視力、年齡、病程長短以及有無伴發(fā)RPE脫離等密切相關(guān),其確切的原因尚需進(jìn)一步探討。3.5玻璃體內(nèi)注射anti-VEGFanti-VEGF藥物通過抑制新生血管增生已成功地用于濕性AMD等的治療。anti-VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射目前也被試用于慢性CSC以及其少見的并發(fā)癥——CNV的治療。anti-VEGF藥物的典型代表是anti-VEGF單克隆抗體Avastin(Bevacizumab,貝伐單抗)和anti-VEGF單克隆抗體片段Lucentis(Ranibizumab,雷珠單抗)。Avastin最初被用來治療腫瘤,后被成功應(yīng)用于AMD等新生血管性疾病,由于Avastin在眼科的使用屬于“超適應(yīng)證用藥”,使得Avastin治療新生血管性相關(guān)眼病受到限制。隨著Lucentis的出現(xiàn),Avastin突破了的尷尬局面,2006年FDA批準(zhǔn)了Lucentis用于治療濕性AMD。由于Avastin與Lucentis在費(fèi)用上的差距懸殊,由美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)下的國立眼科研究所(NEI)組織的臨床多中心隨機(jī)研究表明:AMD治療方法試驗(yàn)比較(comparisonofage-relatedmaculardegenerationtreatmentstrials,CATT)研究結(jié)果支持全球繼續(xù)使用玻璃體內(nèi)入路的給藥途徑使用Avastin作為對Lucentis的一種廉價(jià)選擇。近年來有很多臨床試驗(yàn)研究報(bào)道玻璃體內(nèi)注射Avastin或其他anti-VEGF對CSC有效?？赡芘canti-VEGF能減少脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的通透性、改善脈絡(luò)膜缺血有關(guān),或許anti-VEGF并不影響CSC的基礎(chǔ)病情,而僅影響血管緊密連接,在CSC疾病過程中,VEGF可能通過改變血管緊密連接及誘導(dǎo)血管窗作用來影響血管的通透性。亦有研究對比使用低劑量的PDT與玻璃體內(nèi)注射Lucentis治療慢性CSC的隨機(jī)對照試驗(yàn),Lucentis效果不及PDT。但玻璃體內(nèi)注射anti-VEGF不失為治療以纖維蛋白沉積為主的慢性CSC的一種探索療法。目前關(guān)于anti-VEGF治療CSC的相關(guān)報(bào)道仍較少,還需要大樣本多中心的臨床對照試驗(yàn)來評價(jià)anti-VEGF藥物治療CSC的療效和安全性。3.6其他藥物治療由于CSC與視網(wǎng)膜血管病理狀態(tài)密切聯(lián)系,并可能與視網(wǎng)膜微血管擴(kuò)張及滲漏相關(guān),故它們可能在以下藥物治療上存在一定相似性:(1)具有血管形成作用的藥物,如血管生成素-1等;(2)具有抑制毛細(xì)血管高通透性、血液高黏滯性及缺血和缺氧狀態(tài)的藥物,如己酮可可堿等;(3)具有拮抗VEGF的藥物,如PEDF、生長抑素等;(4)具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥物,如干擾素、血管抑素、內(nèi)皮抑素等;(5)具有抑制各種蛋白酶類的酶抑制劑,如基質(zhì)金屬蛋白酶等;(6)非甾體類抗炎藥,如COX2選擇性抑制劑SC236及COX2非選擇性抑制劑吲哚美辛、腺苷及其受體拮抗劑、核轉(zhuǎn)錄因子家族NF2κB抑制劑、低分子量肝素及雌激素等。上述藥物在以上方面如何發(fā)揮作用以及在CSC中究竟是如何起作用的,都有待于我們進(jìn)一步研究探索。4治療csc的臨床研究CSC涉及多種生理和病理過程,機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,目前CSC的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,仍需不斷探索。而對于CSC與眼部微血管的研究目前不是很多,研究的也不是十分透徹。激光光凝、TTT、PDT是當(dāng)今治療C