麝香保心丸治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛隨機(jī)平行對(duì)照研究

麝香保心丸治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛隨機(jī)平行對(duì)照研究

香寶草是中醫(yī)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的代表中醫(yī)藥，已經(jīng)使用了30多年。大量的研究證明其作用機(jī)理涉及直接擴(kuò)張血管、清除氧自由基、改善血管內(nèi)皮舒張功能、促進(jìn)血管新生等諸多方面,這促使麝香保心丸臨床用藥模式由急救轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期口服。但麝香保心丸長(zhǎng)期用藥的臨床耐受性、安全性及其對(duì)肝腎功能的影響還缺少系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù),本研究旨在采用臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法來(lái)評(píng)價(jià)這一問(wèn)題,現(xiàn)報(bào)道結(jié)果如下。數(shù)據(jù)和方法1病例選擇選擇結(jié)果于2005年5月—2006年6月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科就診患者中,按照WHO的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn),入選穩(wěn)定性心絞痛患者,所有患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確定診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:急性心肌梗死,不穩(wěn)定性心絞痛,嚴(yán)重勞力性心絞痛(加拿大心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)Ⅳ級(jí),CCSC),嚴(yán)重肝腎功能異常,以及已知對(duì)麝香保心丸過(guò)敏者。臨床試驗(yàn)方案經(jīng)過(guò)華山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署研究知情同意書(shū),共入選冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者200例,按1∶1隨機(jī)分配為治療組與對(duì)照組各100例,隨機(jī)數(shù)字表由Stata7.0生成,種子數(shù)為101。治療組100例,男73例,女27例;年齡42~84歲,平均(65.7±11.1)歲;病程2~24年,平均(7.8±10.2)年;體質(zhì)指數(shù)24.22±2.92;吸煙者27例,血壓(131±17/81±10)mmHg;合并糖尿病24例,高血壓74例,心梗病史27例。對(duì)照組100例,男71例,女29例;年齡43~85歲,平均(66.9±8.9)歲;病程2~25年,平均(7.9±11.2)年;體質(zhì)指數(shù)24.04±2.64;吸煙者32例;血壓(132±16/80±11)mmHg;合并糖尿病19例,高血壓71例,心梗病史22例。兩組患者基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2加用香精保心丸兩組均按照ACC/AHA/ESC2006年冠心病指南進(jìn)行抗血小板、ACEI類(lèi)藥物、調(diào)脂、抗缺血等冠心病常規(guī)治療;治療組加用麝香保心丸(組成:人工麝香、蘇和香脂、蟾酥、人工牛黃、人參提取物、肉桂、合成冰片,由上海和黃藥業(yè)提供,生產(chǎn)批號(hào)G050307~G060307),每次2丸,每日3次口服。兩組患者治療期間均不得使用其他抗缺血中藥。所有患者每4周隨訪(fǎng)1次,定期隨訪(fǎng)6個(gè)月,記錄用藥情況、藥物不良反應(yīng)等。患者在入選時(shí)、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢查。3料間率/比例的確定使用Stata7.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料各組間率或比例的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;定量資料采用方差分析和t檢驗(yàn),所有P值均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀(guān)察指標(biāo)變化1試驗(yàn)完成情況與藥物耐受性入選安全性研究的200名患者,全部納入安全性分析集。按研究方案完成所有試驗(yàn)要求(用藥、隨訪(fǎng)、檢測(cè))的患者共計(jì)184例,其中治療組95例,對(duì)照組89例,試驗(yàn)完成率92%,總脫落率8%。具體脫落原因分別為:治療組5例中失訪(fǎng)4例,依從性差1例;對(duì)照組11例中自行退出1例,失訪(fǎng)6例,依從性差1例,出現(xiàn)合并癥3例;無(wú)患者因不耐受麝香保心丸口服給藥而脫落;兩組脫落病例及原因構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2不良反應(yīng)治療組輕度上腹部不適1例。兩組均無(wú)其他嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。3兩組治療前后血常規(guī)、肝腎功能的比較(表1)兩組間在治療前、治療3個(gè)月及治療6個(gè)月各時(shí)間點(diǎn)的血常規(guī)及肝腎功能檢查的各項(xiàng)指標(biāo):紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)治療前后比較,各指標(biāo)水平亦均無(wú)明顯變化(P>0.05)。以超出檢測(cè)參考值范圍20%為異常,對(duì)上述各項(xiàng)指標(biāo)在治療中的異轉(zhuǎn)情況進(jìn)行分析。部分受試者隨訪(fǎng)中出現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能輕度異轉(zhuǎn),但程度輕微,無(wú)相關(guān)臨床癥狀,且未停用麝香保心丸繼續(xù)隨訪(fǎng),多自行恢復(fù)正常,血液指標(biāo)異轉(zhuǎn)與麝香保心丸用藥無(wú)相關(guān)性,兩組間及組內(nèi)血常規(guī)、肝腎功能各項(xiàng)指標(biāo)異轉(zhuǎn)例數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。4兩組治療前后血糖及血脂水平的比較(表3)在治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月各時(shí)間點(diǎn),兩組間空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組內(nèi)治療前后比較,血糖、血脂水平亦均無(wú)明顯變化(P>0.05)。研究方法的確立麝香保心丸臨床應(yīng)用已近30年,早期一直作為一種冠心病急救中成藥應(yīng)用于臨床。目前已經(jīng)不局限于臨時(shí)含服、緩解冠心病癥狀的用藥模式,更多的是采用長(zhǎng)期口服用藥模式,以期望達(dá)到改善血管功能、降低臨床事件的目的。從急救用藥向長(zhǎng)期口服用藥的轉(zhuǎn)變,為麝香保心丸帶來(lái)了諸多理論問(wèn)題。在安全性方面,麝香保心丸含有蟾酥、人工牛黃、合成冰片等7味中藥,長(zhǎng)期服用是否會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積中毒?在臨床療效方面,既往短期應(yīng)用可改善冠心病癥狀及心電圖缺血表現(xiàn)的臨床資料,不能說(shuō)明長(zhǎng)期用藥是否降低臨床事件、改善冠心病預(yù)后等問(wèn)題。在綜合考慮了現(xiàn)有研究條件的基礎(chǔ)上,并通過(guò)本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn),本課題采用開(kāi)放式臨床研究模式,選擇200例冠心病患者,其中100例口服麝香保心丸0.5年,全面評(píng)價(jià)了麝香保心丸長(zhǎng)期用藥的安全性。本文首次采用隨機(jī)非盲兩組平行對(duì)照的研究方法,在較大樣本中觀(guān)察麝香保心丸長(zhǎng)期用藥的耐受性。因麝香保心丸中含有冰片,曾推測(cè)長(zhǎng)期服用可能發(fā)生胃黏膜損害等不良反應(yīng),本組資料未觀(guān)察到這些結(jié)果。本研究中麝香保心丸的不良反應(yīng)為胃部不適1例,無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng),與文獻(xiàn)報(bào)道相似。既往研究中所報(bào)道的短期應(yīng)用最大耐受劑量為24粒/日,目前麝香保心丸產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)推薦的臨床應(yīng)用劑量為1~2丸,每日3次,3個(gè)月為1個(gè)療程。本研究采用每次2丸,每日3次,療程為6個(gè)月。治療組的試驗(yàn)完成率為95%。說(shuō)明此劑量下,長(zhǎng)期口服臨床耐受性良好。本研究亦分析了長(zhǎng)期應(yīng)用麝香保心丸對(duì)血常規(guī)、肝腎功能的影響,結(jié)果提示:在現(xiàn)有臨床常規(guī)冠心病治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸對(duì)肝腎功能和血常規(guī)指標(biāo)都是安全的。雖然既往一些研究曾提示,麝香保心丸可能具有調(diào)脂作用。但本試驗(yàn)中未觀(guān)