染色體異常與胎兒畸形的關系

染色體異常與胎兒畸形的關系

先天性畸形是造成胎兒死亡的重要原因之一，也是超聲多環(huán)芳烴檢測的主要目標之一。先天畸形可分為單發(fā)畸形和多發(fā)畸形兩大類。目前對胎兒染色體異常的研究多集中于單發(fā)畸形胎兒,多發(fā)畸形由于其發(fā)病率較單發(fā)畸形低,且超聲檢查出現(xiàn)的孕周晚,國內外主要為個例報道,少見大樣本研究。本文以畸形胎兒為研究對象,結合介入性產前診斷技術(臍靜脈穿刺術)檢測胎兒染色體核型,分析胎兒畸形與染色體異常之間的相關性,探討胎兒畸形的發(fā)病原因,為介人性產前診斷及遺傳咨詢提供依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1不同性別胎兒的畸形度2009年1月至2012年8月于上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院產前診斷中心進行產檢的高危孕婦,根據(jù)超聲檢查出多發(fā)畸形與否,分為多發(fā)畸形組(A組=49例)、單發(fā)畸形組(B組=113例)和非畸形組(C組=183例)?；谓M包括各種胎兒結構畸形,如心血管系統(tǒng)畸形、神經系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、消化系統(tǒng)畸形、呼吸系統(tǒng)畸形及骨骼肢體畸形等,A組胎兒的選擇標準:胎兒同時存在2個或2個以上器官畸形(經引產或出生后證實)。B組胎兒為僅見一個器官畸形胎兒。C組則為各種超聲軟指標異常胎兒,如心室強光點、腎盂分離、腸道強回聲、脈絡膜囊腫及單臍動脈等。C組多數(shù)病例存在兩個或兩個以上軟指標異常,只有一個軟指標異常者需合并高齡(分娩時≥35歲)才是進行臍靜脈穿刺檢測胎兒染色體核型分析的指征。所有樣本均為臍血樣本,A組孕婦年齡平均30.06歲,孕周平均24周。B組孕婦年齡平均28.77歲,孕周平均25周。C組孕婦年齡平均29.66歲,孕周平均25周。3組年齡和孕周差異均無統(tǒng)計學意義。各組孕婦均無貧血、凝血功能障礙及其他嚴重器質性病變。1.2細胞培養(yǎng)及染色體核型分析通過介入性產前診斷技術獲得的臍帶血樣本,按照常規(guī)進行細胞培養(yǎng)、染色體制備、G顯帶及染色體核型分析,染色體核型按照《人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN)》描述。1.3統(tǒng)計處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行分析,各組間數(shù)據(jù)的比較依據(jù)資料的性質,用t檢驗、卡方檢驗、直線回歸分析。2結果2.13染色體異常情況A組49例,染色體異常19例,異常率為38.78%。B組113例,染色體異常7例,異常率6.19%。C組183例胎兒中,染色體異常7例,異常率為3.83%。A組染色體異常率明顯高于B組和C組,差異有統(tǒng)計學意義。具體核型見表1。A組中,孕周<18周6例,18~23+6周16例,24~27+6周20例,≥28周7例。B組中,孕周<18周4例,18~23+6周63例,24~27+6周35例,≥28周11例。C組中,孕周<18周1例,18~23+6周34例,24~27+6周104例,≥28周44例。2.2土地畸形種類分布A組中,以心血管系統(tǒng)畸形合并其他系統(tǒng)畸形最為多見,有19例(43.18%),合并中樞神經系統(tǒng)畸形16例(36.36%),合并泌尿系統(tǒng)畸形12例(27.27%),合并消化系統(tǒng)畸形6例(13.64%),合并脊柱及肢體畸形9例(20.45%),合并唇裂及單鼻孔等顏面部畸形8例(18.18%)。多發(fā)畸形合并單臍動脈者7例,其中染色體異常者5例。多發(fā)畸形合并胎兒水腫及頸部水囊瘤7例,染色體異常者5例。多發(fā)畸形合并羊水量異常者6例,染色體異常者1例。B組中,心血管系統(tǒng)畸形49例(43.36%),染色體異常1例。中樞神經系統(tǒng)畸形13例(11.50%),染色體異常1例。泌尿系統(tǒng)畸形11例(9.73%),未見染色體異常者。消化系統(tǒng)畸形6例(5.31%),染色體異常1例。呼吸系統(tǒng)畸形1例(0.88%),未見染色體異常者。脊柱及骨骼系統(tǒng)畸形13例(11.50%),染色體異常2例。唇裂等顏面部畸形14例(12.39%),染色體異常1例。胸腹腔積液2例(1.77%),臍膨出3例(2.65%),膈疝1例(0.88%),均未見染色體異常者。A組和B組的畸形種類分布見圖1。C組183例中,以心室強光點最為多見,有82例(44.81%),其中染色體異常4例。腎盂分離15例(8.17%),未見染色體異常者。腸道強回聲32例(17.49%),未見染色體異常者。NT增厚9例(4.92%),染色體異常1例。脈絡膜囊腫14例(7.65%),染色體異常2例。單臍動脈11例(6.01%),未見染色體異常者。合并羊水量異常23例(12.57%),染色體異常1例。具體分布見圖2。2.3多元軟指標陽性胎兒染色體異常與引物資源量的相關分析A組中,合并2個系統(tǒng)畸形者25例,染色體異常6例(24.00%),合并3個系統(tǒng)畸形者19例,染色體異常10例(52.63%),合并4個系統(tǒng)畸形者5例,染色體異常3例(60.00%)。根據(jù)直線回歸統(tǒng)計顯示相關系數(shù)為0.9423,對相關系數(shù)做顯著性檢驗,P<0.01,提示多發(fā)畸形胎兒的畸形數(shù)目與染色體異常呈正相關。具體見圖3。C組單個軟指標陽性胎兒93例,染色體異常5例(5.38%)。2個軟指標陽性胎兒63例,染色體異常1例(1.59%)。3個軟指標陽性胎兒19例,染色體異常1例(5.01%),4個軟指標陽性胎兒6例,未見染色體異常者(0)。5個軟指標陽性胎兒2例,未見染色體異常者(0)。統(tǒng)計學分析相關系數(shù)為0.5272,相關系數(shù)顯著性檢驗P>0.05,提示軟指標數(shù)目與胎兒染色體異常之間并無明確相關性。具體見圖4。3討論3.1遺傳因素的影響胎兒先天畸形的原因十分復雜,總體可分為遺傳因素、環(huán)境因素及遺傳和環(huán)境相互作用三大類。先天畸形多為遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起,遺傳因素決定了胚胎對某些環(huán)境或致畸因子的敏感性,而環(huán)境因素又可以影響胚胎的遺傳構成,尤其在早孕時期。隨著現(xiàn)在醫(yī)學科研水平的提高,人類逐漸認識到很多疾病的發(fā)生發(fā)展都是由相應的基因引起,甚至引起同一種疾病的致病基因可為不同類別的很多個,故遺傳因素在胎兒的發(fā)生發(fā)育過程中起了十分重要的作用。對畸形胎兒進行染色體檢查,既有利于從遺傳角度明確致畸原因,降低圍產兒病死率,也有利于遺傳咨詢和優(yōu)生指導。在本研究中,A組染色體異常率較之B組和C組有明顯增加(A組38.18%,B組6.19%,C組3.83%),說明胚胎在受精時期可能受到了某些環(huán)境或致畸因子作用,導致其遺傳物質出錯為胎兒多發(fā)畸形的發(fā)病病因之一。A組中的19例異常病例中,染色體為三體型占13例(68%),其中21-三體綜合征21.05%,18-三體綜合征10.53%,13-三體綜合征36.84%,說明這三種非整倍體也是多發(fā)畸形發(fā)生的重要原因之一。這個結果與謝英俊等的研究結果基本吻合。3.2超聲發(fā)現(xiàn)情況A組多發(fā)畸形的病例中,<18周發(fā)現(xiàn)畸形者較少見(6例),在常規(guī)中孕期超聲畸形篩查時間(18~23+6周)發(fā)現(xiàn)者有16例,但仍有20例胎兒多發(fā)畸形是在24~27+6周被發(fā)現(xiàn),≥28周發(fā)現(xiàn)者有7例。B組單發(fā)畸形的病例中,<18周發(fā)現(xiàn)者也較少,多數(shù)為孕中期常規(guī)畸形篩查時(18~23+6周)發(fā)現(xiàn)(63例),但仍有35例為24~27+6周發(fā)現(xiàn),≥28周發(fā)現(xiàn)者有11例。說明除了中孕期18~23+6周超聲常規(guī)畸形篩查之外,24~27+6周的超聲檢查也可能發(fā)現(xiàn)大部分的多發(fā)畸形,尤其是發(fā)現(xiàn)早期難以看清、容易漏診的部分畸形胎兒。樸美玉提出28周超聲可進一步排除各種胎兒畸形,重點是胎兒腦積水、唇裂、先天性心臟病、消化道畸形和泌尿系統(tǒng)畸形。故超聲診斷的時間不能局限在孕中期,孕晚期仔細超聲檢查可對孕中期漏診或未能發(fā)現(xiàn)的胎兒畸形進行進一步的診斷。3.3超聲檢出胎兒畸形的計數(shù)結果A組中,合并2個系統(tǒng)畸形者25例,染色體異常6例(24.00%),合并3個系統(tǒng)畸形者19例,染色體異常10例(52.63%),合并4個系統(tǒng)畸形者5例,染色體異常3例(60.00%)。相關系數(shù)為0.9423,P<0.01,提示畸形數(shù)目與胎兒染色體異常呈正相關。一般認為,超聲發(fā)現(xiàn)胎兒畸形的數(shù)目越多,其染色體異常的風險就越大。Nicolaid等發(fā)現(xiàn)單發(fā)畸形時胎兒染色體異常率僅為2%,而超聲檢出胎兒畸形≥8個時,胎兒染色體異常率可高達92%,胎兒畸形的數(shù)目與染色體異常發(fā)生率呈正相關。本研究結果表明,單發(fā)畸形組染色體異常率6.19%,差別可能與種族差異有關。在畸形數(shù)目與染色體異常的關系上,本研究結果與Nicolaid相似,隨著胎兒畸形數(shù)目的上升,胎兒發(fā)生染色體異常的概率也逐漸升高(如圖3所示)。這也提示我們,產前超聲篩查發(fā)現(xiàn)多發(fā)畸形胎兒時,應考慮檢測胎兒染色體核型,畸形數(shù)目越多,提示胎兒染色體異常的可能性越大。而在C組,單個軟指標異常胎兒93例,染色體異常者5例。2個軟指標異常胎兒63例,染色體異常者1例。3個軟指標異常胎兒20例,染色體異常者1例,存在4個軟指標異常(6例)及5個軟指標異常(2例),均未見染色體異常。統(tǒng)計學分析提示軟指標的數(shù)目與胎兒染色體異常發(fā)生率并無明顯的相關性(如圖4所示)。3.4胎兒染色體異?？赡蹸組軟指標中以心室強光點最為多見(82例),染色體異常者僅為4例,其中3例為21-三體綜合征,1例為47,XXY。心室強光點在正常胎兒出現(xiàn)的概率約為500∶1,異常胎兒出現(xiàn)的概率約200∶1?，F(xiàn)在研究認為心室強光點大部分并不伴有心臟解剖學及血流動力學異常,而是提示胎兒可能存在染色體異?？赡?。但大部分心室強光點的胎兒預后良好,尤其是心室強光點單獨存在時。本研究中觀察到胎兒腸道強回聲者32例,但并沒有發(fā)現(xiàn)染色體異常者,Buiter等的研究也表明,單獨存在腸道強回聲這一軟指標時,大多數(shù)胎兒預后良好,但腸道強回聲伴發(fā)某器官畸形或胎兒宮內生長受限時,胎兒死亡率高達70%~80%。本研究中發(fā)現(xiàn)在A組多發(fā)畸形胎兒中,合并單臍動脈者7例,染色體異常5例,異常率為71.43%。在C組中,存在單臍動脈者11例,伴或不伴軟指標異常,均未見染色體異常。Dagklis等報道在424例僅發(fā)現(xiàn)單臍動脈的胎兒中,染色體異常率為0,在133例存在一個器官畸形合并單臍動脈的胎兒中,染色體異常率為3.7%,在86例多發(fā)畸形合并單臍動脈的胎兒中,染色體異常率高達50.7%。由此可見,在多發(fā)畸形胎兒中,如伴有單臍動脈時,高度提示胎兒有染色體異常風險。而超聲提示單獨的單臍動脈時,胎兒染色體異常率極低。3.5新生兒染色體核型的變化本研究提示,多發(fā)畸形合并胎兒水腫及頸部水囊瘤(7例)時,染色體異常率大大增高(染色體異常5例,異常率71.43%),其中有4例為45,X0,另1例為47,XX,+21。Turner綜合征主要超聲表現(xiàn)為胎兒水腫、頸部水囊瘤、心臟發(fā)育異?；蚰I臟發(fā)育異常等。本研究中的3例Turner綜合征胎兒除了水腫及頸部水囊瘤外,2例合并心臟系統(tǒng)畸形,1例合并馬蹄腎畸形。Alpman等的研究發(fā)現(xiàn)18例頸部水囊瘤的胎兒,有8例染色體核型為45,X,有3例為嵌合Turner綜合征(45,X/46,XX或45,X/46,XY),5例為正常核型,2例為三體型核型。這與本研究結果類似。說明了頸部水囊瘤在Turner綜合征胎兒中發(fā)生率很高,Gedikbasi等認為40%~60%的頸部水囊瘤都與Turner綜合征有關。VonKaisenberg等對Turner綜合征胎兒皮膚進行了免疫組化研究,發(fā)現(xiàn)Turner綜合征胎兒皮膚中毛細淋巴管分布較正常胎兒不均勻,而且其皮膚中血管生成因子受體較正常胎兒大大降低,導致其皮膚血管及淋巴管發(fā)育不良,某些部位易出現(xiàn)血液或淋巴液回流不暢,這可能是導致其發(fā)生頸部水囊瘤和水腫的原因之一。胎兒水腫和頸部水囊瘤對Turner綜合征的產前診斷具有重要的指導作用。目前對胎兒畸形的研究主要集中在單發(fā)畸形與染色體異常的關系,對