癌痛的神經(jīng)基礎(chǔ)及治療藥物的研究進(jìn)展

癌痛的神經(jīng)基礎(chǔ)及治療藥物的研究進(jìn)展

據(jù)調(diào)查，在世界上以超過50萬名患有癌癥的患者中，約50%感到不同程度的疼痛，約75%的晚期癌癥患者出現(xiàn)疼痛，其中40%50%是中度和重度疼痛，25%30%是非常嚴(yán)重的疼痛。而上海市每年新增的33000例癌癥患者中,31%~89%的患者存在癌痛。疼痛成為癌癥患者最畏懼的癥狀之一,它嚴(yán)重影響了癌癥患者的睡眠、日常生活、娛樂、工作能力和社交活動等生活質(zhì)量。1982年,WHO提出了可以使大多數(shù)的癌痛達(dá)到基本控制的“三階梯止痛療法”,但是礙于其中阿片類藥物具有成癮性、耐受性和不良反應(yīng)等缺點,或者是患者對該類藥物無反應(yīng),仍有約40%的癌痛患者得不到有效控制。因此研究癌痛機(jī)制,尋找新的癌痛緩解方法,提高腫瘤患者生存質(zhì)量,成為當(dāng)前急需解決的問題。本文就癌痛相關(guān)模型、癌痛的產(chǎn)生機(jī)制及其藥物治療等方面作一綜述。1動物模型的建立癌痛可能與外周傳入神經(jīng)敏化和中樞敏化有關(guān),或者由化療、放療、手術(shù)后所釋放的一些免疫反應(yīng)和促進(jìn)疼痛反應(yīng)的物質(zhì)所致,以及與部分患者的心理因素有關(guān)。為研究癌性疼痛發(fā)病機(jī)制和探索新的治療方法,動物模型的建立是研究的基礎(chǔ)。目前,有多種通過化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變模型及骨癌痛模型。1.1化療藥物的安全性骨髓抑制、腎毒性和周圍神經(jīng)病變是三種常見且嚴(yán)重的化療不良反應(yīng),常導(dǎo)致化療藥物無法達(dá)到有效劑量。其中,骨髓抑制與腎毒性均有較好的防范與保護(hù)措施,而化療導(dǎo)致CIPN所繼發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛目前仍不能得到很好的控制。長春新堿、鉑類化合物、紫杉醇等化療藥物有神經(jīng)毒性作用,用于腫瘤治療時會產(chǎn)生神經(jīng)痛癥狀,痛覺過敏和異?？沙掷m(xù)數(shù)天或數(shù)周,甚至在停止治療后仍會繼續(xù)。在動物實驗中應(yīng)用這些化學(xué)物質(zhì)亦可觀察到神經(jīng)病變,因此可用來研究神經(jīng)毒性的作用、預(yù)防和治療。1.1.1機(jī)械痛覺異常模型順鉑為目前臨床最常用的抗癌藥之一,主要治療骨肉瘤、卵巢癌和肺癌等,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能是導(dǎo)致神經(jīng)毒性的原因。該模型可產(chǎn)生機(jī)械痛覺異常和痛覺過敏,可用來測試實驗性治療減輕順鉑所致神經(jīng)病變的效果。目前,有學(xué)者通過此模型的行為和電生理實驗結(jié)果認(rèn)為由順鉑導(dǎo)致的廣動力范圍(WDR)神經(jīng)元自發(fā)放電明顯高于一般的傷害性刺激所引發(fā)的放電。1.1.2神經(jīng)癥狀的發(fā)生率紫杉醇是一種細(xì)胞毒類抗癌藥物,可用來治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥。紫杉醇致神經(jīng)病變的發(fā)生率為62%,最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常,嚴(yán)重神經(jīng)癥狀的發(fā)生率為4%。已有多種大鼠和小鼠模型的報道,可檢測到痛覺異常和熱的痛覺過敏。目前,美國德州大學(xué)的學(xué)者通過對臨床635例乳腺癌患者的比較跟蹤調(diào)查證實了紫杉醇致周圍神經(jīng)病變的患者患有神經(jīng)病理性疼痛的幾率比未有周圍神經(jīng)病變者高出3倍。1.1.3微管蛋白等的化合物長春新堿主要用于治療急性白血病、惡性淋細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和生殖細(xì)胞腫瘤等,其抗腫瘤作用靶點是微管,主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成,并產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用,使有絲分裂停止于中期。現(xiàn)有多種長春新堿模型的建立方法,但不同劑量的長春新堿會產(chǎn)生不同的痛覺過敏和痛覺異常。1.2骨轉(zhuǎn)移性癌痛骨轉(zhuǎn)移性癌痛是腫瘤相關(guān)疼痛中最常見的一種,骨轉(zhuǎn)移也被認(rèn)為是癌癥引起疼痛最常見的原因之一。骨轉(zhuǎn)移性癌可由乳腺、前列腺、卵巢和肺的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移而來。骨轉(zhuǎn)移性癌痛患者通常描述為深部的疼痛,伴有燒灼樣和刺穿樣感覺。因而目前關(guān)于癌痛的實驗研究大多集中于骨轉(zhuǎn)移性癌痛。近年來出現(xiàn)了多種骨轉(zhuǎn)移性癌痛的模型。1.2.1肺癌痛pid將1×105個NCTC2472纖維肉瘤細(xì)胞經(jīng)膝關(guān)節(jié)切開術(shù)種植于同源C3H/HeJ小鼠股骨遠(yuǎn)端的骨髓腔內(nèi),并密封注射點。結(jié)果發(fā)現(xiàn)種植后(postimplantationday,PID)的第5天,出現(xiàn)癌癥導(dǎo)致的股骨頭破壞和破骨細(xì)胞產(chǎn)生,第14天內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)痛(防傷害的行為、自發(fā)性縮足)和神經(jīng)化學(xué)標(biāo)記改變。第21天,經(jīng)X光片可觀察到明顯的骨質(zhì)破壞,組織學(xué)切片顯示破骨細(xì)胞數(shù)目增多和骨結(jié)構(gòu)重建。行為上同時出現(xiàn)觸誘發(fā)痛(Allodynia),并且痛行為與骨質(zhì)破壞的程度成正相關(guān),3~30mg/kg嗎啡皮下注射可控制疼痛,而抗驚厥藥加巴噴丁無效;進(jìn)一步提示癌痛與典型的炎性或神經(jīng)病理性疼痛不完全相同。該模型與人癌性骨痛有許多共同點。1.2.2建立小鼠下肢運動模型該模型在前人的基礎(chǔ)上作了改進(jìn),與小鼠股骨骨癌痛模型相似,并運用了相同的細(xì)胞,注射位點為小鼠的跟骨。該模型各項指標(biāo)出現(xiàn)時間早,如在種植后3天出現(xiàn)觸誘發(fā)痛,6天出現(xiàn)骨溶解、自發(fā)痛(舔足)和誘發(fā)痛(機(jī)械痛覺異常),10天出現(xiàn)冷痛敏。該模型選取后腳掌部位更易于進(jìn)行痛行為的測定、電生理學(xué)記錄、解剖學(xué)和組織學(xué)觀察、局部用藥等,同時避免了膝關(guān)節(jié)切開術(shù)對小鼠下肢運動功能可能造成的影響。之后,該研究小組還運用了相同的方法建立了小鼠肱骨骨癌痛模型,各項指標(biāo)與跟骨癌癥痛模型類似。1.2.3動物的一般情況該模型是在同源SD大鼠的脛骨骨髓腔內(nèi)注射3×103MRMT-1大鼠乳腺癌細(xì)胞,種植后10~14天X光片上顯示脛骨骨質(zhì)顯著破壞,20天骨礦物含量和密度下降,組織學(xué)切片抗酒石酸酸性磷酸酶染色觀察到活躍的成骨和破骨活動,破骨細(xì)胞數(shù)量增多。實驗組與注射生理鹽水和熱滅活細(xì)胞的對照組相比,動物的一般情況包括體重增長和體表溫度良好,但在種植后12~14天動物出現(xiàn)觸誘發(fā)痛和痛覺過敏,1~3mg/kg嗎啡皮下注射可控制疼痛行為。放射學(xué)和組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤向其它部位的擴(kuò)散。與小鼠模型相比,此模型手術(shù)操作更為簡便,測疼痛方法成熟,并且可視之為轉(zhuǎn)移性骨癌痛模型。此癌癥痛大鼠模型中存在鏡像痛現(xiàn)象,并對傷害性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。鏡像痛現(xiàn)象很可能與神經(jīng)病理性疼痛的鏡像痛現(xiàn)象有共同點,但也應(yīng)有許多不同點,其機(jī)制還需進(jìn)一步探討。2《精神》術(shù)后和成長環(huán)境對腫瘤痛的影響癌痛是一種機(jī)制獨特而復(fù)雜的慢性疼痛,可以說它既具有炎癥痛和神經(jīng)病理性痛的特征,又是區(qū)別于炎癥痛和神經(jīng)病理性痛的另一種疼痛。腫瘤造成骨質(zhì)破壞、反應(yīng)性肌肉痙攣、局部和血液鈣離子濃度升高及炎癥介質(zhì)釋放等都可能參與癌癥痛的產(chǎn)生。但在癌癥發(fā)展并沒有出現(xiàn)炎癥和神經(jīng)損傷的早期階段,已經(jīng)出現(xiàn)痛覺過敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)痛,并且不伴有炎癥和神經(jīng)損傷所引起的信號因子的變化;另外,腫瘤的類型以及腫瘤生長引起神經(jīng)壓迫與損傷也與骨癌疼痛的機(jī)制有關(guān),這些證據(jù)都表明了癌痛有其獨特的機(jī)制。2.1外周血神經(jīng)敏感性變化初級感覺神經(jīng)元位于DRG,發(fā)出兩類纖維,粗大的有髓Aβ纖維傳導(dǎo)非傷害性刺激,纖細(xì)的有髓A和無髓的C纖維被認(rèn)為是傳入傷害性感受器,在持續(xù)的外周刺激下,DRG神經(jīng)元可發(fā)生可塑性變化,同時可激活沉默傷害性感受器(silentnociceptor),外周神經(jīng)敏感性增加,表現(xiàn)出痛閾降低和痛覺反應(yīng)增強(qiáng)(痛覺過敏)和非傷害性刺激引發(fā)傷害性反應(yīng)(觸誘發(fā)痛)。敏化后,損傷區(qū)周圍的閾下非傷害性刺激也成為傷害性刺激。而通過對動物模型的觀察,腫瘤細(xì)胞釋放的物質(zhì)和腫瘤本身由于壓迫等原因引起的初級傳入神經(jīng)損傷同時發(fā)生,導(dǎo)致了疼痛狀態(tài)的出現(xiàn)。2.1.1atf3在癌痛模型小鼠血清中的表達(dá)腫瘤本身的直接作用包括局部壓力增大,壓迫鄰近組織結(jié)構(gòu)如支配骨和骨膜的感覺神經(jīng),并侵蝕破壞感覺神經(jīng)末梢。支配骨膜的感覺神經(jīng)是含降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的神經(jīng)纖維或NGF200(nervegrowthfactor200)。CGRP感覺神經(jīng)元形成一個C類纖維亞群,該亞群參與傷害性疼痛傳導(dǎo),并與突破痛的發(fā)生有關(guān);而作為受損神經(jīng)元的標(biāo)志物,ATF3的表達(dá)在癌痛模型小鼠中可出現(xiàn)明顯的上調(diào)。腫瘤細(xì)胞和相關(guān)的免疫細(xì)胞,包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞,能釋放一系列的潛在的致痛因子,如前列腺素、內(nèi)皮素、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、緩激肽、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforminggrowthfactorbeta,TGF-β)等,通過致敏外周傷害性感受器或直接激活初級傳入神經(jīng)元上的特異受體而發(fā)揮作用,導(dǎo)致癌痛的產(chǎn)生和維持。2.1.2raken信號途徑聯(lián)合激活破骨細(xì)胞在骨癌痛動物模型中,患側(cè)破骨細(xì)胞大量增殖,并且分泌一些生物活性物質(zhì)造成骨質(zhì)破壞,同時鄰近組織微環(huán)境呈酸性,H+激活初級感覺神經(jīng)元上的酸敏感性離子通道(acidsensingionchannels,ASICs),從而引起痛覺過敏。破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞表面受體RANK(receptoractivatorofNF-κB)信號途徑在此過程中起關(guān)鍵作用。RANK配體(receptoractivatorofNF-κBligand,RANK-L)、成骨細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物和集落刺激因子-1(colonystimulatingfactor-1,CSF-1)等聯(lián)合激活了破骨細(xì)胞。有研究提示破骨細(xì)胞可能參與了骨癌痛過程。2.2星形膠質(zhì)細(xì)胞癌痛有不同于炎癥痛和神經(jīng)病理性痛的中樞機(jī)制。腫瘤細(xì)胞通過釋放各種因子導(dǎo)致初級感覺神經(jīng)元異常興奮,異常興奮的神經(jīng)元不斷向上一級中樞脊髓背角神經(jīng)元發(fā)放沖動,再經(jīng)不同的上行傳導(dǎo)束到達(dá)高級中樞。同時,異常的神經(jīng)沖動導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)(DRG)內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞等合成釋放新的神經(jīng)遞質(zhì)如ET21或?qū)ΜF(xiàn)存遞質(zhì)如興奮性氨基酸(EAAs)、P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等進(jìn)行調(diào)制,這些神經(jīng)化學(xué)改變可使脊髓對痛覺信息的應(yīng)答增強(qiáng),產(chǎn)生中樞敏化。在骨癌痛動物模型中,星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocyte)發(fā)生明顯的改變,表現(xiàn)為病變同側(cè)脊髓L3~L5節(jié)段,以L4節(jié)段最為顯著,脊髓全層尤其是背角淺層、Ⅴ~Ⅵ層星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大(胞體增大和突起增多)及增生(數(shù)量增多),GFAP(glialfibrillaryacidicprotein)表達(dá)明顯上調(diào),且不伴有神經(jīng)元缺失,以及在其后角深層神經(jīng)元中出現(xiàn)前痛覺過敏肽強(qiáng)啡肽和c-fos蛋白表達(dá)的增加。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌一系列的細(xì)胞因子和生長因子,改變神經(jīng)元周圍的神經(jīng)化學(xué)環(huán)境,參與痛覺信號傳遞的調(diào)制。3肺癌痛的治療已建立的動物模型使我們對癌癥痛的機(jī)制有了更深入的認(rèn)識。盡管癌癥痛的復(fù)雜機(jī)制需要進(jìn)一步研究,但更重要的是開發(fā)新的有針對性的治療方案與更有效且毒副作用小的治療藥物以改善癌痛患者的生活質(zhì)量。3.1現(xiàn)在常用的口服止痛藥3.1.1阿片類藥物的使用效果和對藥物維持治療的長期單次用藥阿片類藥物是對癌癥痛的最有效治療之一。對非類固醇類抗炎藥、化療、放療、外科治療和雙膦酸鹽類藥物反應(yīng)差的骨癌痛,均可用強(qiáng)效阿片類藥物治療。但阿片類藥物的治劑量大,長期使用會產(chǎn)生嗜睡、便秘、耐受和成癮等副作用?？梢詮膬蓚€方面優(yōu)化阿片類的鎮(zhèn)痛作用,一方面是在藥物基因組學(xué)研究的基礎(chǔ)上個體化用藥使鎮(zhèn)痛作用最佳而不良反應(yīng)最小,另一方面是應(yīng)用藥效學(xué)和藥代動力學(xué)表現(xiàn)最佳的阿片類藥物。在持續(xù)的進(jìn)行性的疼痛的治療中應(yīng)該注重前一方面,而在爆發(fā)痛和痛感覺異常的治療中應(yīng)更注重后一方面。很顯然,快速起效、快速達(dá)到鎮(zhèn)痛峰值并且血漿濃度快速下降的阿片類藥物更適合于治療爆發(fā)痛和痛感覺異常。3.1.2高效選擇性cox-2抑制劑在骨癌痛動物模型中的應(yīng)用環(huán)氧化酶-2(COX-2)特異性抑制劑具有抗腫瘤和抗血管生成作用,在骨癌痛動物模型中,高選擇性COX-2特異性抑制劑短期應(yīng)用可緩解持續(xù)的進(jìn)行性的疼痛和爆發(fā)痛,長期應(yīng)用還可減少腫瘤組織和破骨細(xì)胞的破壞作用。3.1.3低至手術(shù)治療高血壓并發(fā)癥雙膦酸鹽類藥物最初用于治療惡性腫瘤導(dǎo)致的高鈣血癥,后來研究結(jié)果表明其在降低癌癥相關(guān)的骨并發(fā)癥中也有效。此類藥物可直接抑制破骨細(xì)胞活性并升高腫瘤骨局部微環(huán)境的pH值,從而避免酸敏感性離子通道的活化,對骨質(zhì)重構(gòu)有重要作用。因此,在鎮(zhèn)痛藥物和放射療法不能有效治療骨癌痛時可考慮應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物。3.1.4opg的作誘導(dǎo)氧化作用OPG屬可溶性TNF受體家族成員,可結(jié)合和封閉RANK-L。成骨細(xì)胞是RANK-L最主要的來源,正常情況下RANK-L與CSF-1結(jié)合,刺激了破骨細(xì)胞的生成和成熟破骨細(xì)胞的活化。OPG通過抑制RANK-L對破骨細(xì)胞的激活從而發(fā)揮抑制骨質(zhì)破壞的作用。OPG在小鼠股骨癌癥痛模型中應(yīng)用,可完全阻斷腫瘤引起的骨質(zhì)破壞,去除腫瘤部位的破骨細(xì)胞,減輕但不能完全消除疼痛行為和神經(jīng)化學(xué)改變。3.1.5加巴噴丁的作用機(jī)制骨癌痛具有痛覺過敏和痛覺異常的成分,而谷氨酸和NMDA受體在其中起重要作用,因此谷氨酸釋放劑和NMDA受體阻斷劑被作為藥物研究對象。目前已用于臨床的藥物如加巴噴丁,此藥物可增加GABA介導(dǎo)通路的抑制性輸入發(fā)揮中樞效應(yīng),阻斷NMDA受體,以及阻斷CNS的鈣離子通道和抑制周圍神經(jīng)的傳導(dǎo),減少興奮性氨基酸(谷氨酸)的釋放。在動物實驗中,加巴噴丁也可以逆轉(zhuǎn)骨癌痛相關(guān)的脊髓背角的病理生理變化,并且緩解爆發(fā)痛。另外,臨床上發(fā)現(xiàn)NMDA受體NR2B亞基特異性拮抗劑Ifenprodil對癌癥痛也有很好的鎮(zhèn)痛作用,且不會產(chǎn)生氯胺酮的副作用。3.2正在開發(fā)的鎮(zhèn)痛藥3.2.1內(nèi)皮素-a受體阻斷劑神經(jīng)細(xì)胞及非神經(jīng)細(xì)胞,包括腫瘤細(xì)胞都可以分泌ET-1。在腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中ET-1大量出現(xiàn),并且與骨癌痛有關(guān)。在骨癌痛中出現(xiàn)的痛覺過敏部分是由于ET-1選擇性敏化和/或活化了含有ET-1受體(也稱endothelin-Areceptor,ETAR)的初級傳入傷害性感受器造成的,其拮抗劑可以阻斷痛覺過敏。目前針對內(nèi)皮素系統(tǒng)的藥物如內(nèi)皮素-A受體阻斷劑阿曲生坦(Atrasentan),已在進(jìn)行臨床研究并對癌癥的發(fā)病和進(jìn)展有治療作用。內(nèi)皮素受體阻斷劑可能為骨癌痛提供新型的治療藥物。3.2.2在免疫調(diào)活中的應(yīng)用Alpha-v-beta3整合素介導(dǎo)細(xì)胞基質(zhì)相互作用。Vitaxin是一種人源化的單克隆抗體,可以阻斷人和兔的Alpha-v-beta3整合素的作用,該藥正在進(jìn)行治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤和前列腺