病理學(xué)發(fā)熱重點

發(fā)熱1概述發(fā)熱（fever）是指在致熱原作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點（setpoint）上移而引發(fā)的調(diào)節(jié)性體溫升高，當(dāng)體溫上升超出正常值0.5℃時，稱為發(fā)熱。也稱為調(diào)節(jié)性體溫升高。發(fā)熱反映是機(jī)體對疾病的一組復(fù)雜的病理生理反映，涉及體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移所引發(fā)的核心體溫的升高、內(nèi)分泌、免疫及急性期反映等。非調(diào)節(jié)性體溫升高，又稱為過熱，此時調(diào)定點并未移動，但由于體溫調(diào)節(jié)功效失調(diào)、散熱障礙或產(chǎn)熱器官功效異常，使體溫被動性升高，其程度可超出調(diào)定點水平，這類體溫升高稱為過熱（hyperthermia）。臨床見于：甲狀腺功效亢進(jìn)、全身性麻醉藥（如氟烷、甲氧氟烷等）等造成的高熱；散熱障礙見于：環(huán)境高溫、先天性汗腺缺少癥等。生理性體溫升高是在某些生理條件下，如：激烈運(yùn)動、月經(jīng)前期、心理應(yīng)激時，其體溫也可超出正常值0.5℃，但其本質(zhì)并非發(fā)熱，而屬于生理性反映。例如，激烈運(yùn)動時體溫可升至38℃，甚至更高，這是由于產(chǎn)熱過多所致。月經(jīng)前期、妊娠期體溫可輕度升高，與孕激素分泌過多有關(guān)。發(fā)熱不是獨立的疾病，而是一種病理過程。發(fā)熱經(jīng)常出現(xiàn)于疾病的早期，而首先被患者察覺，因而，發(fā)熱是疾病的信號之一，也是重要的臨床體現(xiàn)。2發(fā)熱的因素與機(jī)制致熱原（pyrogen）是指含有致熱性或含致熱成分，并能作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引發(fā)人體和動物發(fā)熱的物質(zhì)，涉及來自體外（外致熱原）或某些體內(nèi)產(chǎn)物（內(nèi)生致熱原）。發(fā)熱激活物是指通過激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞，產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原而引發(fā)發(fā)熱的物質(zhì)。2.1外致熱原2.1.1細(xì)菌及其毒素（1）革蘭陰性細(xì)菌與內(nèi)毒素革蘭陰性細(xì)菌進(jìn)入體內(nèi)引發(fā)發(fā)熱，重要是內(nèi)毒素的作用。內(nèi)毒素（endotoxin,ET）為革蘭陰性細(xì)菌的菌壁成分，其活性成分是脂多糖（lipopolysaccharide,LPS），由O-特異側(cè)鏈、核心多糖和脂質(zhì)A三個部分構(gòu)成。脂質(zhì)A是致熱的重要成分。ET是最常見的外致熱原，有明顯的耐熱性，160℃、2小時才干滅活，普通辦法難以去除，ET的分子量很大（1000~kD），不易透過血腦屏障。體外實驗表明，微量的ET與白細(xì)胞共同培養(yǎng)，可使后者產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原；家兔和犬靜脈注射ET后，血清中可檢測出大量的內(nèi)生致熱原。因此，認(rèn)為ET性發(fā)熱是由于ET激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原所致。ET重復(fù)注射可使動物產(chǎn)生耐受性。內(nèi)毒素在自然界分布極廣，是外環(huán)境中重要的熱源性物質(zhì)。（2）革蘭陽性細(xì)菌與外毒素革蘭陽性細(xì)菌涉及肺炎雙球菌、葡萄球菌、溶血性鏈球菌等，引發(fā)發(fā)熱方式：①外毒素：從某些革蘭陽性細(xì)菌分離出的外毒素為強(qiáng)致熱激活物，如：葡萄球菌的腸毒素、A型溶血性鏈球菌的紅疹毒素，微量注射即可引發(fā)動物發(fā)熱。②肽聚糖：為革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁的骨架，在激活炎癥反映方面與革蘭陰性菌細(xì)胞壁的LPS性質(zhì)相似。③全菌體或其顆粒成分被細(xì)胞吞噬，也可引發(fā)發(fā)熱。（3）分枝桿菌結(jié)核桿菌全菌體及細(xì)胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白質(zhì)都含有致熱作用。（4）真菌許多真菌引發(fā)的疾病也伴有發(fā)熱。動物實驗發(fā)現(xiàn)：無致病性的酵母菌也可引發(fā)發(fā)熱。真菌的致熱因素是全菌體及菌體內(nèi)所含有的莢膜多糖和蛋白質(zhì)。（5）螺旋體2.1.2病毒病毒可激活產(chǎn)致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原。將流感病毒或麻疹病毒注入家兔靜脈內(nèi)，可引發(fā)發(fā)熱，同時血清中檢測出內(nèi)生致熱原。用脂溶劑解決病毒，去除病毒包膜后，其感染性和致熱性消失。包膜中的脂蛋白為重要致熱物質(zhì)，血凝素（hemagglutinin）也含有致熱性。2.1.3瘧原蟲瘧原蟲感染動物體后，其紅外期裂殖子進(jìn)入紅細(xì)胞，發(fā)育成裂殖子，當(dāng)紅細(xì)胞破裂時，大量裂殖子和代謝產(chǎn)物（瘧色素）釋入血液，引發(fā)高熱。2.1.4抗原抗體復(fù)合物抗原抗體復(fù)合物對產(chǎn)致熱原細(xì)胞有激活作用。2.1.5類固醇體內(nèi)某些致熱性類固醇，如：睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮（etiocholanolone）進(jìn)行肌肉注射時可引發(fā)明顯發(fā)熱。體外實驗證明，將本膽烷醇酮與白細(xì)胞共同培養(yǎng)數(shù)小時后，可使白細(xì)胞激活并產(chǎn)生、釋放內(nèi)生致熱原，故認(rèn)為類固醇代謝失調(diào)是某些周期性發(fā)熱的因素。2.1.6致炎物硅酸鹽結(jié)晶和尿酸鹽結(jié)晶等可刺激單核巨噬細(xì)胞分泌致熱性細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥反映，其本身也可激活產(chǎn)致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原。2.2內(nèi)生致熱原（endogenouspyrogen,EP）發(fā)熱激活物不直接作用于體溫中樞，而是通過激活產(chǎn)致熱原細(xì)胞，合成、分泌和釋放某些致熱性細(xì)胞因子，作用于體溫中樞引發(fā)發(fā)熱。這些致熱性細(xì)胞因子稱為內(nèi)生致熱原（EP）。2.2.1IL-1由單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、樹突細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等多個細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下所產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)。IL-1的分子量范疇很大（2~75kD），為多肽類，含有致熱作用的是分子量12~18kD的糖蛋白，呈單相熱。IL-1不耐熱，70℃30min可喪失活性。2.2.2TNFTNF有兩個亞型：TNFα、TNFβ。多個致熱原，如葡萄球菌、鏈球菌、內(nèi)毒素等都可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生和釋放TNF，TNFα重要是由單核巨噬細(xì)胞分泌，TNFβ重要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌。TNF也不耐熱，70℃30min可喪失活性。2.2.3IFN分為α、β、γ三型，與發(fā)熱有關(guān)的是IFNα和IFNγ，IFN是一種低分子量的糖蛋白，分子量為15~17kD，由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生。實驗證明，IFN-a能刺激下丘腦產(chǎn)生PGE2，PGE2直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引發(fā)發(fā)熱，靜脈注射IFN引發(fā)的發(fā)熱是單峰熱，峰值多出現(xiàn)在給藥后的2小時。2.2.4MIP-lMIP-l是一種單核細(xì)胞因子，為肝素-結(jié)合蛋白質(zhì)，分為MIP-la、MIP-lβ兩型。用純化的MIP-1給家兔靜脈注射，可引發(fā)劑量依賴性的發(fā)熱反映，呈單相熱。2.2.5IL-6分子量為21KD的蛋白質(zhì)，含有明顯的致熱活性，由Mo、T、B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生，最強(qiáng)的誘生物為IL-1和LPS。給兔、鼠靜脈內(nèi)或腦室注射IL-6，可致體溫明顯升高，發(fā)熱期間血漿和腦脊液中IL-6的活性均見增高。2.3內(nèi)生致熱原的作用部位和途徑哺乳動物體溫的相對恒定，是體溫調(diào)節(jié)中樞對產(chǎn)熱和散熱平衡調(diào)控的成果。體溫調(diào)節(jié)中樞的高級部位在視前區(qū)-下丘腦前部（preopticanteriorhypothalamus，POAH），次級部位是腦干和脊髓。EP中，除IL-1和TNF等水解產(chǎn)生的短肽能夠直接透過血腦屏障外，大分子多肽難以通過血腦屏障，現(xiàn)在認(rèn)為內(nèi)生致熱原可能通過下列途徑發(fā)揮作用。2.3.1下丘腦終極血管區(qū)神經(jīng)元的作用內(nèi)生致熱原作用于血腦屏障外的腦血管區(qū)，即下丘腦終板血管區(qū)（organumvasculosumlaminaeterminalis，OVLT），該區(qū)位于第三腦室壁的視上隱窩處。內(nèi)生致熱原通過有孔毛細(xì)血管作用于血管外間隙中的巨噬細(xì)胞，后者釋放發(fā)熱介質(zhì)（如PGE2）作用于OVLT區(qū)神經(jīng)元，或彌散通過室管膜血腦屏障的緊密聯(lián)接，作用于POAH神經(jīng)元。2.3.2內(nèi)生致熱原的直接作用內(nèi)生致熱原通過血腦屏障直接作用于下丘腦的POAH神經(jīng)元引發(fā)發(fā)熱。大劑量靜脈注射IL-1和TNF可引發(fā)雙峰熱，第一峰的形成是內(nèi)生致熱原直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞的成果。另外，IFN和MIP-1的致熱作用也被認(rèn)為是直接作用的成果。2.3.3通過迷走神經(jīng)大鼠腹腔注入LPS后，迷走神經(jīng)的傳入纖維將外周的致熱信號傳送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成腦內(nèi)IL-1生成增多。2.4內(nèi)生致熱原升高體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點的機(jī)制2.4.1中樞發(fā)熱介質(zhì)的作用研究表明，EP從外周產(chǎn)生后來，通過血液循環(huán)達(dá)成顱內(nèi)，但它仍然不是引發(fā)調(diào)定點升高的最后物質(zhì)?，F(xiàn)在認(rèn)為EP可能作用于血腦屏障外的巨噬細(xì)胞，使其釋放中樞發(fā)熱介質(zhì)，中樞發(fā)熱介質(zhì)再作用于POAH和（或）終板血管器（OVLT）等部位的神經(jīng)元，從而引發(fā)體溫調(diào)定點的變化。參加發(fā)熱的中樞發(fā)熱介質(zhì)有：前列腺素E2、環(huán)磷酸腺苷、促皮質(zhì)激素釋放激素以及Na+/Ca2+等。內(nèi)生致熱原通過中樞發(fā)熱介質(zhì)使POAH釋放升溫信息，引發(fā)效應(yīng)器產(chǎn)熱增多，散熱減少，造成體溫升高。(1)前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）前列腺素E2是發(fā)熱反映中最重要的中樞介質(zhì)。PGE2的釋放部位是OVLT區(qū)有孔毛細(xì)血管外周的巨噬細(xì)胞。被內(nèi)生致熱原激活的巨噬細(xì)胞釋放PGE2，后者作用于OVLT區(qū)神經(jīng)元，或透過室管膜細(xì)胞緊密連接而作用于POAH神經(jīng)元。PGE2不是唯一引發(fā)發(fā)熱的中樞介質(zhì)，例如，內(nèi)毒素性發(fā)熱不能完全被環(huán)氧化酶克制劑（如水楊酸鈉和消炎痛等）克制，卻能被磷脂酶A2阻滯劑所克制，這表明尚有其它發(fā)熱介質(zhì)參加了發(fā)熱過程。(2)環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）腦內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷是調(diào)節(jié)細(xì)胞功效和突觸傳遞的重要介質(zhì)，是細(xì)胞內(nèi)的第二信使。在內(nèi)生致熱原升高體溫調(diào)定點的過程中，cAMP是重要的中間環(huán)節(jié)。相反，環(huán)境高溫引發(fā)的體溫升高不伴有腦脊液中cAMP含量增高。闡明cAMP是內(nèi)生致熱原性發(fā)熱的中樞介質(zhì)?，F(xiàn)在認(rèn)為內(nèi)生致熱原可通過提高Na+／Ca2+的比值，造成腦內(nèi)cAMP的增高。(3)Na+/Ca2+比值實驗證明：以0.9%NaCl溶液灌注動物側(cè)腦室-大腦池，能引發(fā)體溫明顯上升；加入CaCl2則可制止體溫升高；發(fā)熱時腦內(nèi)Na+/Ca2+比值增大，體溫變化與cAMP含量呈明顯的正有關(guān)。因此認(rèn)為體溫中樞的調(diào)定點受Na+/Ca2+比值的調(diào)控，Na+/Ca2+比值上升可使調(diào)定點上移，即：內(nèi)生致熱原性?下丘腦Na+/Ca2+比值-?cAMP-可能是內(nèi)生致熱原性發(fā)熱的重要中樞機(jī)制。(4)促皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）促皮質(zhì)激素釋放激素重要由室旁核的小細(xì)胞神經(jīng)元分泌，某些EP引發(fā)的發(fā)熱是由CRH介導(dǎo)的，如：IL-1β、IL-6。由此可見，內(nèi)生致熱原引發(fā)發(fā)熱的通路不止一條。2.5內(nèi)生性致冷原的作用發(fā)熱時體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移但不會過分升高，發(fā)熱時的體溫極少超出41℃，體溫表上限普通為42℃。其因素可能與正反饋調(diào)節(jié)受限、負(fù)反饋調(diào)節(jié)加強(qiáng)有關(guān)。在負(fù)反饋調(diào)節(jié)中，腦內(nèi)生成的內(nèi)源性降溫物質(zhì)可能起重要作用，這些物質(zhì)又稱為“內(nèi)生性致冷原”（endogenouscryogens），重要有：2.5.1精氨酸加壓素（argininevasopressin，AVP）AVP又稱為抗利尿激素（ADH），AVP克制發(fā)熱的方式有：①下丘腦腹中隔區(qū)（VSA）和中杏仁核（MAN）分泌AVP增多，經(jīng)V1受體作用于POAH神經(jīng)元，從而削弱正反饋調(diào)節(jié)受限引發(fā)的體溫升高。②克制內(nèi)生致熱原的生成和釋放。③在OVLT區(qū)經(jīng)V2受體減少毛細(xì)血管對正反饋調(diào)節(jié)受限的通透性。2.5.2α-促黑激素（α-melanocytestimulatinghormone,，α-MSH）α-促黑激素又稱黑素細(xì)胞刺激素，是由腺垂體分泌的多肽激素，大小為十三肽，為促腎上腺皮質(zhì)激素的分解產(chǎn)物，含有極強(qiáng)的解熱或降溫作用。2.5.3尿調(diào)制素和IL-1克制蛋白研究表明，尿中存在一種尿調(diào)制素（uromodulin）和IL-1克制蛋白，尿調(diào)制素和IL-1克制蛋白都能克制IL-1生物活性，尿調(diào)制素還能加速TNF的去除。2.6發(fā)熱時體溫上升的基本環(huán)節(jié)調(diào)定點的正常設(shè)定值在37℃左右，發(fā)熱時，發(fā)熱激活物作用于產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞，引發(fā)內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放，內(nèi)生致熱原再經(jīng)血液循環(huán)達(dá)成顱內(nèi)，在POAH或OVLT附近，引發(fā)中樞發(fā)熱介質(zhì)的釋放，中樞發(fā)熱介質(zhì)相繼作用于對應(yīng)的神經(jīng)元，使體溫調(diào)定點上移。由于調(diào)定點高于中心體溫，體溫調(diào)節(jié)中樞對產(chǎn)熱和散熱進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使體溫升高到與調(diào)定點相適應(yīng)的水平。發(fā)熱持續(xù)一定的時間后，隨著發(fā)熱激活物被控制或消失，內(nèi)生致熱原及增多的介質(zhì)被去除或降解，調(diào)定點快速或逐步恢復(fù)到正常水平，體溫也對應(yīng)被調(diào)控下降致正常水平。3發(fā)熱的時相及熱代謝特點發(fā)熱可分為三個時相：體溫上升期，高溫持續(xù)期，體溫下降期。3.1體溫上升期由于體溫調(diào)定點上移，使產(chǎn)熱不不大于散熱，中心體溫開始快速或逐步上升，快者幾小時或一晝夜就升至新調(diào)定點水平，有的需幾天，此期稱為體溫上升期。因體溫調(diào)定點上移，中心溫度低于調(diào)定點水平。臨床體現(xiàn)重要有畏寒、皮膚蒼白，重者可出現(xiàn)寒戰(zhàn)和雞皮。產(chǎn)熱增加的重要因素：①寒戰(zhàn)：寒戰(zhàn)是骨骼肌不隨意的周期性收縮，也是此期產(chǎn)熱的重要來源。②棕色脂肪組織分解和氧化：新生動物體有較多的棕色脂肪組織，發(fā)熱時沒有明顯的寒戰(zhàn)反映，產(chǎn)熱重要來源于棕色脂肪組織的氧化。③代謝率升高：體溫升高造成機(jī)體的化學(xué)反映加速，產(chǎn)熱增多。另外，內(nèi)生致熱原TNFα、IL-1等可直接作用于外周組織，造成代謝率增高。散熱減少重要是：由于交感神經(jīng)興奮，皮膚血管收縮所致。因皮膚血流減少，皮膚溫度下降刺激體表的冷感受器，信息傳入中樞產(chǎn)生畏寒感覺。雞皮是交感神經(jīng)興奮，皮膚豎毛肌收縮的成果。3.2高溫持續(xù)期當(dāng)體溫上升到與新的調(diào)定點水平相適應(yīng)的高度，就波動于較高的水平上，此期稱為高溫持續(xù)期（persistentfebrileperiod），又稱為高峰期或高熱稽留期（fastigium）。熱代謝特點是中心體溫與上升的調(diào)定點水平相適應(yīng)，產(chǎn)熱與散熱在較高水平上保持相對平衡，故下丘腦不再發(fā)出“冷反映”沖動，寒戰(zhàn)消失。重要臨床體現(xiàn)為患者自覺炎熱，皮膚發(fā)紅、干燥。此期產(chǎn)熱增加重要為代謝率升高所致。3.3體溫下降期發(fā)熱激活物、內(nèi)生致熱原及中樞發(fā)熱介質(zhì)被控制或去除，以及內(nèi)源性降溫物質(zhì)或藥品的作用，使體溫調(diào)定點下降到正常水平，機(jī)體出現(xiàn)明顯的散熱反映。此期的熱代謝特點是散熱多于產(chǎn)熱，故體溫下降。體溫下降可快可慢，快者幾小時或24小時內(nèi)降至正常，稱為熱的驟退（crisis）；慢者需幾天才降至正常，稱為熱的漸退（lysis）。臨床體現(xiàn)為出汗，皮膚比較潮濕。出汗是一種速效的散熱反映，但大量