晶癖在固體制劑生產(chǎn)中所發(fā)揮的作用

我們知道在制劑研究的目的就是最終能夠得到安全性好，穩(wěn)定性高，具有一定治療作用且能持續(xù)生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品。制劑的生產(chǎn)離不開對(duì)于藥物粉體學(xué)性質(zhì)的考察與研究，比如物料的可壓性，流動(dòng)性以及填充性能。而這些粉體學(xué)性質(zhì)同時(shí)也受藥物晶癖的影響。那么，晶癖如何影響藥物粉體的粉體學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而影響制劑生產(chǎn)性能的呢？今日不妨去探究一下其中的奧妙之所在。晶癖對(duì)藥物粉體學(xué)性質(zhì)的影響1.藥物粉體的流動(dòng)性在固體制劑的生產(chǎn)工藝的選擇一般為濕法制粒，干法制粒以及粉末直壓工藝。而上述的三種固體制劑開發(fā)中長選工藝都涉及了物料間的混和，物料從料斗進(jìn)入飼料器，而這一些列活動(dòng)中，粉體的流動(dòng)性都起到關(guān)鍵性的作用，粉體的混和均勻性將影響到最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，如含量均勻性以及單劑量藥物的含量；粉體流動(dòng)性好同樣也影響生產(chǎn)的可持續(xù)性。當(dāng)作用于藥物粉末的力足以克服顆粒之間內(nèi)聚力，那么，粉末將發(fā)生流動(dòng)。藥物粉末的流動(dòng)受諸多因素的影響，比如顆粒的粒徑，顆粒的形狀，顆粒之間的作用力以及環(huán)境中的溫濕度等。那么晶癖，又是怎樣影響粉體的流動(dòng)性的呢？一般情況下，球狀結(jié)晶因其相互之間的接觸面積最小，結(jié)晶間的作用力的大小相應(yīng)降低，因而流動(dòng)性最佳；片狀結(jié)晶表面具有大量的平面接觸點(diǎn)和不規(guī)則粒子間的剪切力，因而流動(dòng)性比較差。一般來說，長徑比較小的藥物晶體比長徑比較大的藥物晶體更有利于制劑的加班處理。一般來說，粒徑相差不大的前提下，流動(dòng)順序?yàn)椋毫⒎降念w粒形態(tài)（球狀、立方體狀）>平面顆粒形態(tài)（片狀、板狀）>一維顆粒形態(tài)（針狀）。2.藥物粉體的填充性在制劑如片劑，膠囊劑的生產(chǎn)過程中，對(duì)于粉體物料填充性的要求都是必不可少的。通常，填充程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)有堆積密度（松裝密度和振實(shí)密度）、填充率、孔隙率等，這些參數(shù)之間存在內(nèi)在聯(lián)系。堆積密度是指在一定填充狀態(tài)下，單位填充體積的粉體質(zhì)量，即為表觀密度（kg/m3）。松裝密度是指粉體在堆積過程中，只受重力作用(無任何外力作用）下顆粒形成的自然堆積，此時(shí)填充體的表觀密度稱為松裝密度。振實(shí)密度是粉體在堆積過程中受到外力（如振動(dòng)力、壓力)而發(fā)生強(qiáng)制性的顆粒重排，排出了填充體中的空氣，此時(shí)填充體的表觀密度稱為振實(shí)密度。填充率是指在一定填充狀態(tài)下，顆粒體積占粉體表觀體積的比例。而孔隙率是指某粉體填充體系中，空隙所占體積與粉體表觀體積的比值。粉體加工過程中，形成的顆粒一般不是球形，而是有棱有角，且顆粒大小不一致，不能形成規(guī)則堆積或者是完全隨機(jī)堆積。粉體的總堆積程度有以下規(guī)律:當(dāng)僅有重力作用時(shí)，容器中實(shí)際顆粒的松裝密度會(huì)隨容器直徑的減小及顆粒層的高度增加而減小;實(shí)際顆粒形成的填充體，其孔隙率與顆粒的球形度緊密相關(guān)，顆粒球形度降低，則其孔隙率增加。松散堆積時(shí)，有棱角的顆粒形成的填充體的孔隙率較大，若顆粒形狀越接近于球形，則其孔隙率減小。另外，顆粒的表面粗糙度對(duì)填充體的孔隙率影響也較大，一般顆粒的表面粗糙度越大，則其填充體的孔隙率也越大。3.藥物粉體的可壓性藥物粉體可壓性(tabletability)是指藥物粉體在不同壓片壓強(qiáng)下緊密結(jié)合成具有一定強(qiáng)度的片劑的能力，以抗張強(qiáng)度(TensileStrength,TS)與壓片壓強(qiáng)間的關(guān)系進(jìn)行描述。深入理解可壓性，可以從結(jié)合面積(BondingArea，BA)與結(jié)合強(qiáng)度(BondingStrength，BS)對(duì)抗張強(qiáng)度的影響進(jìn)行研究。結(jié)合面積為當(dāng)粉體顆粒受壓互相靠近時(shí)顆粒間接觸的面積，而結(jié)合強(qiáng)度則為單位接觸面積內(nèi)顆粒間相互作用力的強(qiáng)度，顆粒的結(jié)合面積越大或結(jié)合強(qiáng)度越高，越能產(chǎn)生更好的可壓性。而粉末直壓工藝以其經(jīng)濟(jì)價(jià)值高，在一定程度可以減少藥物發(fā)生穩(wěn)定性問題且步驟簡單，易于操作。根據(jù)MCS分類系統(tǒng)，可以了解到一個(gè)制劑處方的滲域值這一概念，即一般情況下，與輔料相比，API的流動(dòng)性和可壓性相對(duì)較差，通過加入一定量輔料（由于填充劑加入量比較，一般填充劑起到作用也比較大，即這個(gè)輔料一般考慮填充劑即可）去改善其粉體學(xué)性質(zhì)。加入的量的輔料才能得到滿足后續(xù)工藝要求是，此時(shí)輔料與API的比例所對(duì)應(yīng)的API的量，這就是滲域值。但是，粉末直壓工藝對(duì)于原料藥的粉體學(xué)性質(zhì)要求極高，特別是對(duì)于大規(guī)格藥物。利用球型結(jié)晶技術(shù)(SphericalCrystallization)將針狀結(jié)晶聚集成球型，除了可提升流動(dòng)性外，還可提高可壓性；在阿魏酸體系上采用QESD(QuasiEmulsionSolventDiffusion)技術(shù)可提高抗張強(qiáng)度以制作高載藥量(99%)的藥片，同時(shí)溶出速率也表現(xiàn)良好；通過電子顯微鏡對(duì)其進(jìn)行觀察，該球型結(jié)晶表面產(chǎn)生許多坑洞，類似海綿狀結(jié)構(gòu)，因此可塑性較佳。制劑研發(fā)人員在制劑開發(fā)的過程中，十分關(guān)注在各個(gè)工序下藥物分子晶型的穩(wěn)定性，而且對(duì)于藥物粉末的鏡下形態(tài)的研究與控制也在逐步加深。藥物晶癖這一藥物重要的固態(tài)的性質(zhì)在制劑生產(chǎn)過程中，在影響藥物粉體學(xué)性質(zhì)