脂質(zhì)代謝與降血脂藥物的研究進(jìn)展

脂質(zhì)代謝與降血脂藥物的研究進(jìn)展

1血脂代謝障礙人體血漿中的脂質(zhì)主要包括膽固醇（ch）及其酯、甘油（tg）、磷酯和游離脂肪酸，這些物質(zhì)通過脂蛋白乳液（cm）、極低密度血脂（vldl）、低密度血脂（ldl）和高密度血脂（hdl）的長距離運(yùn)輸。雖然它僅代表全身脂的小部分，但它的代謝是非?；钴S的。腸道吸收的外源性脂類、肝臟合成的內(nèi)源性脂類及脂肪組織貯存、脂肪動(dòng)員都需經(jīng)過血液,故血脂水平可反映全身脂類代謝的狀況。在正常情況下,人體脂質(zhì)的合成與分解保持動(dòng)態(tài)平衡;由于飲食(高脂、高膽固醇、高碳水化合物食品過量等)、疾病(肥胖病、糖尿病等)、激素等因素則會(huì)引起脂質(zhì)代謝紊亂。臨床上將膽固醇及其酯高于220～230mg%(正常為110～220mg%)、甘油三酯高于130～150mg%(正常為20～110mg%)稱為高血脂癥,實(shí)為高脂蛋白癥,即LDL(運(yùn)輸Ch)和VLDL(運(yùn)送內(nèi)源性TG)濃度過高。而HDL因可攝取肝外組織Ch,運(yùn)送至肝臟,由肝臟代謝排除,被稱為“膽固醇清道夫”。高血脂及脂質(zhì)代謝障礙是造成動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素,動(dòng)脈粥樣硬化指主動(dòng)脈、中等動(dòng)脈(如腦、腎、冠狀動(dòng)脈)內(nèi)膜的脂類、碳水化合物及血液成分沉積壞死形成粥瘤,平滑肌細(xì)胞和膠原纖維增生、鈣化和硬化,形成血栓而致管腔閉塞。由此而引起的心腦血管疾病嚴(yán)重危害人類健康,隨著人口的老齡化和生活水平的提高,已排在我國居民死亡原因的第一、二位。2降血脂藥物的功效在藥學(xué)研究上開發(fā)的降血脂藥物的作用機(jī)理主要有:(1)提高脂蛋白脂肪酶(LPL)和卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)的活性,從而促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝,抑制其合成轉(zhuǎn)運(yùn)及在動(dòng)脈壁上的沉積。如煙酸。(2)抑制膽固醇的生物合成。膽固醇的合成途徑如下:降脂藥作用于其中一個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)即可發(fā)揮功效。安妥明便是通過減少HMGCoA還原酶的量而抑制HMGCoA向MVA的轉(zhuǎn)化,從而減少膽固醇的合成。(3)與膽固醇或其轉(zhuǎn)化物膽酸結(jié)合或螯合,從而抑制其在腸內(nèi)的吸收,促進(jìn)降解和排泄。膽固醇在肝中轉(zhuǎn)化為膽酸,再排入腸腔,大部分膽酸經(jīng)門靜脈吸收回至肝臟再利用(即肝腸循環(huán)),小部分隨糞便排出。消膽胺以Cl-1在腸道中與膽酸螯合,可增加排出3～4倍,減少再吸收,并加速膽固醇向膽酸轉(zhuǎn)化。而不飽和脂肪酸可與膽固醇結(jié)合成酯,易轉(zhuǎn)化、代謝和排泄。降血脂藥物的作用雖然比較快速和明顯,但均存在著多種副作用:如刺激胃腸道,造成腹瀉、腹脹和便秘;使皮膚紅腫瘙癢;對肝腎有損傷等,有時(shí)候甚至可能有致命的影響。大量事實(shí)表明合理飲食才是預(yù)防和治療高血脂病的基礎(chǔ)。集營養(yǎng)、保健于一身的調(diào)節(jié)血脂的功能食品基于上述機(jī)理和原理便應(yīng)運(yùn)而生了。3功能類別分析我國保健食品市場曾一度混亂不堪,良莠不齊,但隨著法律法規(guī)的健全已步入正軌,目前已批準(zhǔn)了上千種保健食品,涉及功能類別有24種,但集中于免疫調(diào)節(jié)、抗疲勞和調(diào)節(jié)血脂,占2/3強(qiáng)。以中草藥為主原料的產(chǎn)品占一半以上,且多為經(jīng)動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)證明,但未確定功能因子和構(gòu)效、量效關(guān)系的第二代產(chǎn)品。而實(shí)際上具有保健功能的食品原料是極為豐富的,發(fā)揮作用的功能因子也有許多。3.1血脂指標(biāo)類化合物類(1)多糖類如枸杞多糖、香菇多糖、茶葉多糖、膳食纖維等。(2)蛋白質(zhì)、肽類和氨基酸如大豆蛋白、乳酪蛋白中的C6、C7、C12肽、蠶絲和蠶粉中縮氨酸等。(3)不胞和脂肪酸如磷脂、DHA、EPA、亞麻酸、亞油酸等。(4)維生素如VB6、VC、VE、泛酸、尼克酸等。(5)黃酮類如槲皮素、木犀草素及其糖甙、蘆丁、大豆異黃桐等。(6)多酚類如茶多酚、蘋果多酚、大黃素、姜黃素等。(7)皂苷及甾體類大豆皂苷、人參皂苷、薯蕷皂苷元、葛根素、β-谷甾醇等。(8)生物堿類如香菇嘌呤、牛奶中乳清酸(4-羧基尿嘧啶)、苦參堿等。此外,萜類衍生物(如澤瀉醇)、硫化物(大蒜、洋蔥中含有)等成分也具有調(diào)節(jié)血脂的功能?；钚猿煞种械幕钚曰蛳┗A基、酚基,對降脂效果有很大影響。3.2降血脂功效成分傳統(tǒng)食品和中草藥中含多種生物活性成分,有許多具有降低血脂的作用,可作為保健食品或其原料進(jìn)行開發(fā)。我國人民以糧谷類為主食、豆類作副食占很大比例,膳食中碳水化合物和纖維素含量高,是以心血管疾病患率雖在上升,但仍低于以肉食為主的西方國家。動(dòng)物和(或)人體實(shí)驗(yàn)表明:大米、玉米、小米、燕麥、蕎麥、小麥、甘薯、大豆、綠豆、花生等具有不同程度的降低血脂作用。食物中賴氨酸和精氨酸的比例(L/A)可影響動(dòng)脈硬化的輕重,值愈小愈好。如燕麥L/A=0.45,大米L/A=0.51,燕麥中含蛋白質(zhì)15%,不飽和脂肪酸、粗纖維含量較高,故降血脂作用顯著,尤以富含食物纖維和油脂的殘?jiān)Ч詈?次為水不溶性的醇溶蛋白和谷蛋白。蕎麥固富含苦丁、纖維素和多種礦物質(zhì),可阻斷膽固醇的肝腸循環(huán),降低Zn/Cu,對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用,能顯著降低高脂大鼠血中的TC和LDL,降低人體血脂和血糖。小麥胚芽、玉米胚芽含蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸、VB、VE及礦物質(zhì)豐富,能增加LCAT活性,對動(dòng)物和人體均具有一致的降低血清TC,升高HDL-C含量的效果。大豆具有多種功能:抗氧化、降血脂、降血糖、抗癌、防骨質(zhì)疏松等,近年成為食品和藥物研究的熱點(diǎn)之一。其功能因子有:大豆蛋白、大豆脂類、大豆纖維、大豆低聚糖和大豆異黃酮等。大豆蛋白可提高LCAT活性,減少膽固醇吸收而增加排泄;大豆脂類可破壞膽固醇的腸肝循環(huán),抑制血清TC、LDL-C上升(與多不飽和脂肪酸尤亞油酸有關(guān)),可明顯升高HDL-CL(與豆磷脂密切相關(guān));大豆纖維只有在高脂高膽固醇的膳食條件下才能觀察到降脂效果;含水蘇糖3.8%、棉籽糖1.75%和蔗糖5%的大豆低聚糖對高脂飲食大鼠可降低TC38%、降TG59%、升高HDL45%;大豆中異黃酮有15種之多,以染料木素為主,能顯著抑制高脂飲食大鼠血漿TG的升高。此外,其它豆類如扁豆、蕓豆、豌豆都有降血脂的作用。植物油脂中含多不飽和脂肪酸多而飽和脂肪酸少的有降血脂效果;如大豆油、玉米油、米糠油、芝麻油、核桃油、向日葵油、麥胚芽油等,而含單不飽和脂肪酸的菜籽油、花生油、橄欖油則影響較小,含飽和脂肪酸多的椰子油、棕櫚油、可可油反而升高血脂。月見草油含γ-亞麻酸約8%,紫蘇油中含α-亞麻酸65%,紅花籽油中含亞油酸75%,籽粒莧種子中亞油酸、油酸分占其脂肪的37%、34%(另外蛋白質(zhì)、Ca、Fe、Zn、Se、維生素和必需氨基酸尤賴氨酸極豐富),均具有顯著的降血脂作用。通常食用的水果蔬菜中含豐富的維生素、礦物質(zhì)、膳食纖維及一些特有成分,對人體健康起著不可估量的作用。具有降血脂功效的果蔬有:(1)卷心菜富含維生素、礦物質(zhì)及類黃酮物質(zhì),可抑制癌細(xì)胞生長、激活巨噬細(xì)胞而提高免疫;能提高膽固醇向膽酸轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶的活性,促進(jìn)膽固醇的代謝和排泄,從而起降血脂作用。(2)魔芋含葡甘聚糖KGM。余杰等在大鼠高脂飲食中分別加入5%魔芋精粉、果膠、瓊脂、褐藻膠,發(fā)現(xiàn)均能降低血清TC,但魔芋精粉能更有效地降低肝組織的TC、TG含量,機(jī)理在于增加腸的蠕動(dòng)及促進(jìn)膽固醇向膽酸的轉(zhuǎn)化,從而增加排出。(3)獼猴桃被譽(yù)為“一代水果之王”,含豐富VC、氨基酸、SOD酶,可阻斷致癌物質(zhì)的合成,早在80年代初就被證明能降低人體血中TC、TG和高血壓。(4)沙棘及從其果實(shí)、種子中提得的油中富含VC、VE、VA不飽和脂肪酸及黃酮類等多種活性物質(zhì),動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)證明降低血脂和肝臟脂質(zhì)功效顯著。干啤酒酵母含蛋白質(zhì)53.6%、脂肪4.8%,VB遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一般食品,氨基酸僅苯丙氨酸低于理想型,并含有雙煙酸-鉻-谷胱甘肽復(fù)合物GTF,可顯著降低高脂血?jiǎng)游锏难?高脂血癥患者每日食用含啤酒酵母10g的保健食品,30～45天即可顯著降低TC、TG(P<0.001)。香菇具有降血脂功能,其構(gòu)效關(guān)系亦是較為清晰的。降脂活性成分為香菇嘌呤(eritadenine)結(jié)構(gòu)式見圖1,活性為安妥明的10倍。合成大量有關(guān)衍生物后,發(fā)現(xiàn)其與5C以下的一元醇酯活性更高,是香菇嘌呤的25～50倍。另外,靈芝、銀耳、皺木耳、猴頭菇、紫菜、蟲草含有多糖、海帶含粗纖維,螺旋藻含多糖、γ-亞麻酸等物質(zhì),具有調(diào)節(jié)血脂功能。我國有豐富的中草藥資源,其利用也有幾千年的歷史,目前的食物都是前人從中篩選的,同時(shí)也在將提取物作藥用。迄今我國衛(wèi)生部先后頒布了三批藥食兩有物共77種,許多中草藥具有調(diào)節(jié)血脂的功能:何首烏、虎仗均為蓼科植物,含有大黃酚、大黃素等蒽醌類化合物及苷類,能增加腸的蠕動(dòng),抑制Ch、TG的吸收和沉淀,并可減少其合成。豆科的決明子也含蒽醌類化合物,不僅可清肝明目,狗、貓、兔等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明能降低血壓和血脂。豆科的枸杞及所含多糖,對實(shí)驗(yàn)性高脂兔能顯著降低血清中TC和TG、升高HDL,有效率達(dá)100%。薔薇科的山楂含多種黃酮及其苷如槲皮素、特荊素、熊果酸、齊墩果酸等,不僅可消食化積、破氣散淤,也能降低血壓和血脂等。其它如人參、柴胡、三七、丹參、大黃、姜黃、山藥、茯苓、杜仲、茵陳、黃芩、澤瀉、昆布、荷葉、銀杏、菊花、金銀花、桑椹、酸棗、枳實(shí)、萊服子、蒼術(shù)、雞內(nèi)金、擬黑多刺蟻、腹蛇水提物等均有調(diào)節(jié)血脂的作用。適量飲用牛奶有降血脂作用,發(fā)酵制成的酸奶效果更為顯著。其機(jī)理在于酸奶中乳酸菌能吸附于腸壁進(jìn)行繁殖,干擾了膽因醇的吸收;且菌細(xì)胞能吸附膽固醇,代謝轉(zhuǎn)化為膽酸,從而促進(jìn)代謝和排泄。各種植物或食物中數(shù)茶葉化學(xué)研究最為透徹,目前已轉(zhuǎn)向功能研究。鄧澤元等(1998)研究表明,對老齡大鼠,無論干茶加于飼料或茶湯飼喂,均可顯著降低血糖血脂含量,且綠茶強(qiáng)于紅茶。茶葉中發(fā)現(xiàn)具降血脂作用的成分有茶多酚和茶多糖,所含皂苷也可能具此功能。Y.Hara(1995)研究表明,茶多酚顯著降低高脂大鼠TC、TG、PL和LDL-C,HDL-C則有所增加。汪東風(fēng)(1994)給正常小鼠注射0.2mL濃度為4mg/mL的茶葉多糖,12h后TG和TC比對照降低1%和1.5%。4降脂飲品,保障脂養(yǎng)小品隋英祝等將啤酒酵母加入面條、面包、餅干等制成系列保健食品,對高脂血癥和正常人群有降脂功效;江漢湖等以大豆、花生、胡蘿卜、脫脂奶粉為主要原料,研制的益生降脂豆奶粉顯著降低大鼠血清TC、LDL-C和肝中TC、TG,而對體重?zé)o明顯影響。降脂保健品以中草藥為原料,以飲料的形式較為常見,如陳美珍等研制的食用中藥降脂茶,以何首烏、丹參、枸杞、決明子、桑葉、山楂、甘草和苦丁茶、紅茶為原料制成袋泡茶,對高脂小鼠有顯著降低血脂作用,且可減輕體重。已批準(zhǔn)上市的降脂保健食品有以苦蕎麥、葛根粉為主要原料制成的速食面、以沙棘、山楂、麥芽、草決明為原料制作的保健飲料以及大蒜脫臭提取物、山楂枸杞提取物及銀杏葉提取物等添加香菇多糖制成的口服液等。作為調(diào)節(jié)血脂的保健食品開發(fā),應(yīng)與減肥、降壓、護(hù)肝護(hù)腦功能相結(jié)合,以發(fā)揮對心腦血管整體