四逆散抗抑郁的機制研究進展

四逆散抗抑郁的機制研究進展

四個合作是張仲景“傷寒論”的第一個內(nèi)容。它由柴胡、芍藥、止肝氣和烤甘草組成。具有平肝解郁、調(diào)和肝脾的功效。這是治療肝氣郁結(jié)綜合征的祖方。本方配伍的獨特規(guī)律及效用的優(yōu)越性已為長年累月的臨床實踐所證實。與抗抑郁西藥相比,四逆散能顯著改善患者癥狀、維持藥物作用時間、長期使用不易產(chǎn)生耐藥性和嚴重毒副作用。本文綜述四逆散抗抑郁的生化機制研究進展。1glu和hcy抑郁癥是一類以顯著而持久的心境低落狀態(tài)為主要臨床特征的情感性精神障礙。祖國醫(yī)學將之歸屬于“郁證”范疇。慢性、低水平、長期的應激源是促進抑郁發(fā)生、加重的主要病因。其病機是應激引起機體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)失衡:(1)應激引起下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活動亢進、血漿糖皮質(zhì)激素(GC)濃度升高。海馬是中樞GC受體含量最高的腦區(qū),過高的GC水平導致GC受體過度激活,損傷海馬,引起情志活動的異常。(2)應激可使海馬興奮性毒性氨基酸谷氨酸(Glu)含量增加,造成細胞外Glu堆積。Glu與細胞突觸后膜N-甲的降低與Hcy水平有明顯的負相關,大多數(shù)患者中維生素B6、B12也有所下降,而補充葉酸、維生素B6及維生素B12后,Hcy水平均有不同程度下降。在健康人群中亦發(fā)現(xiàn)血漿Hcy的濃度與維生素B12及葉酸的水平呈負相關。因此,在大多數(shù)血漿Hcy升高的人群中,最可能的原因為葉酸、維生素B6、B12的攝入不足。我們認為,定期對青中老年人進行體檢,對血漿Hcy水平、葉酸及維生素B12水平進行檢測,使血漿Hcy水平達標,對高血壓病的防治有重大意義。參考文獻中國高血壓防治指南修訂委員會.20D4年中國商血壓防治指南[J].中華心血管雜志,2004,(32):1060.thepathogenesisofarteriosclerosis[J].AmJPathol,1969,56(1):111-128.Res,1999,27(1):38.基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)受體結(jié)合,促進Ca2+內(nèi)流,使細胞內(nèi)Ca2+增加,Ca2+與CaM偶聯(lián)并結(jié)合于胞漿中相應的位點上激活NOS,催化NO的生成。升高的NO一方面抑制Glu的攝取,加重細胞外Glu堆積;另一方面促使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成增多,進一步促進Glu的釋放,從而溶解細胞骨架、分解某些蛋白質(zhì)、改變某些基因的表達,導致神經(jīng)元死亡。(3)“單胺假說”是首個抑郁癥的神經(jīng)生物化學理論,認為體內(nèi)NE或5-HT相對或絕對不足是引起抑郁癥發(fā)生的主要原因。GC高水平引起腦內(nèi)單胺類神經(jīng)功能失衡,5-HT能、NA能和DA能低下。(4)免疫細胞因子分泌失衡亦可引起GC升高。2遞質(zhì)及其功能四逆散對HPA軸具有整體調(diào)節(jié)作用;對應激中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)及其合成酶、神經(jīng)肽、激素、環(huán)核苷酸系統(tǒng)以及即早基因Fos蛋白表達等有明顯影響,表現(xiàn)出多層次、多靶點以及多環(huán)節(jié)的作用特點。作用的腦區(qū)涉及下丘腦、海馬、杏仁核等。2.1血清同型半胱氨酸組四逆散有效部位能改善小鼠抑郁行為。其作用機制是:(1)升高額葉、紋狀體、海馬、下丘腦NE、DA、5-HT含榮嶸,張愛民,樊春紅,等.血清同型半胱氨酸與冠心病患者及多項生化指標關系的分析[J].中國實驗診斷學,2009,13(1):77-80.量;使NE/5-HT、DA/5-HT、NE/DA接近或恢復至正常水平,調(diào)節(jié)單胺能神經(jīng)功能狀態(tài)。(2)對抗慢性應激引起的大鼠海馬與皮質(zhì)5-HT1A受體mRNA表達降低,通過正向調(diào)節(jié)海馬5-HT1ARmRNA基因表達,促進神經(jīng)元再生,逆轉(zhuǎn)HPA軸的功能亢進。2.2小鼠海馬nmda的免疫組化研究四逆散具有多途徑保護海馬神經(jīng)元的作用:(1)降低應激性抑郁癥大鼠血清皮質(zhì)酮含量;(2)降低海馬高濃度Glu和天冬氨酸含量,防止興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用;(3)降低海馬NMDA受體通道開放概率,對抗此受體介導的高濃度Glu興奮性毒性引起海馬損傷的作用;(4)降低神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度,增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體TrkB蛋白表達,降低海馬神經(jīng)元凋亡率;(5)對皮質(zhì)酮、Glu所致的細胞損傷具有保護作用,能明顯升高PC12細胞(大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞)中cAMP反應元件結(jié)合蛋白(CREB)和p-CREB的表達,提高磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子CREB水平;(6)抑制海馬神經(jīng)元NOS的高表達,避免NO升高損害神經(jīng)元。2.3逆散對臟器crhmrna表達的影響應激引起HPA軸功能亢進,表現(xiàn)為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)以及皮質(zhì)醇(CORT)的大量合成和分泌。實驗表明,慢性心理應激大鼠下丘腦CRHmRNA表達增高,CRH合成和分泌增加,CRH作用于CRH受體,通過基因表達促進合成與釋放GC,增強HPA軸的功能。四逆散可降低下丘腦CRHmRNA表達;降低下丘腦CRH及血中CORT、ACTH的含量,可有效調(diào)節(jié)心理應激狀態(tài)下HPA軸的亢進狀態(tài)。2.4血液循環(huán)作用HPA軸功能亢進激活免疫系統(tǒng)。Smith提出的“抑郁癥的巨噬細胞理論”指出巨噬細胞因子的過度釋放是造成抑郁的主要原因。巨噬細胞合成大量的白細胞介素(IL),血液循環(huán)中的IL-1β達到一定濃度時,可以激活HPA軸、提高GC的水平。動物實驗顯示,四逆散可降低IL-1βmRNA表達水平,從而降低IL-1β;升高主要免疫器官—胸腺及脾指數(shù),說明四逆散可調(diào)節(jié)免疫功能。2.5慢性情緒應激大鼠腦出血cag含量的變化cAMP作為激素作用的第二信使,參與神經(jīng)遞質(zhì)的信號傳遞,維持情緒的正常。慢性心理應激大鼠下丘腦cAMP含量增加。四逆散可降低下丘腦cAMP含量、減少c-fos蛋白的表達,說明四逆散可通過影響下丘腦環(huán)核苷酸系統(tǒng)參與對慢性應激反應的調(diào)控。3護海馬神經(jīng)元四逆散是治療抑郁癥療效好且副作用少的藥物。其作用機制主要是提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量;保護海馬神經(jīng)