丹樟樹逍遙丸治療多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的無排卵型不孕癥30例

丹樟樹逍遙丸治療多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的無排卵型不孕癥30例

多囊卵巢綜合征（p-co）以無卵巢為特征，是引起女性懷孕的主要原因之一，但其發(fā)病機制尚不完全清楚。多數(shù)學者認為胰島素抵抗(insulinresistance,IR)和高雄激素血癥是PCOS的重要病機;在PCOS婦女中降低胰島素水平可以減輕高雄激素血癥。IR被認為是PCOS發(fā)病的啟動因子和關鍵因素。中醫(yī)學認為PCOS最主要的病因為肝郁,肝郁可引發(fā)其他臟腑如脾、腎、心等病變。目前PCOS的促排卵治療仍是臨床上的難點,如能將西醫(yī)的診斷與中醫(yī)的辨證論治相結合,在促排卵前調節(jié)內分泌,營造良好的體內環(huán)境,將是提高療效的有利途徑之一。筆者通過丹梔逍遙丸聯(lián)合口服環(huán)丙孕酮和二甲雙胍與單用西藥治療比較,觀察其臨床療效以探討提高PCOS促排卵療效的新途徑。數(shù)據(jù)和方法1iri表現(xiàn)為PCOS的診斷標準依據(jù)2003年歐洲人類生殖與胚胎學會和美國生殖醫(yī)學學會在鹿特丹多囊卵巢綜合征共識研討會上推薦的診斷標準。IR的診斷采用胰島素耐量試驗:(1)空腹胰島素(FINS)>15mU/L;(2)糖負荷后1h胰島素(1hINS)≥80mU/L;(3)糖負荷后2h胰島素(2hINS)≥80mU/L。具備一項即診斷IR。中醫(yī)辨證符合肝郁化火型:(1)性情急躁易怒,胸脅脹滿,乳房脹痛;(2)頭痛、目赤、耳鳴,或口苦而干;(3)形體壯實,毛發(fā)濃密或面部痤瘡;(4)大便秘結,或嘈雜吞酸;(5)經色深紅,質稠;(6)舌質紅苔黃;(7)脈弦或弦數(shù)。以上具(6)(7)兩項,(1)至(5)至少具備1項即可診斷為肝郁化火證。2納入和排除標準納入標準:(1)符合以上診斷標準;(2)有生育要求;(3)年齡介于22~42歲之間。排除標準:(1)具有其他內分泌疾病,如先天性腎上腺皮質增生、庫欣氏綜合征、甲狀腺疾病、高催乳激素血證、分泌雄激素的腫瘤等;(2)近3個月用過激素類藥物;(3)有其他原因導致不孕,如免疫性不孕、輸卵管阻塞性、不明原因性不孕等;(4)合并有心、肝、腎等嚴重原發(fā)性疾病,精神病患者;(5)對研究藥物過敏者。剔除標準:(1)治療3個月經周期后,月經第3天促黃體生成素(LH)>8mIU/mL,睪酮(T)>80ng/dL者;(2)納入后服藥期間出現(xiàn)副反應(胃腸道反應),被迫停止用藥者;(3)符合納入標準,未遵醫(yī)囑,無法判斷療效或資料不全無法進行療效評價者。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準,并與患者簽訂知情同意書。3兩組患者治療前后的年齡、妊娠、體重指數(shù)、lh、t、胰島素水平比較2010年2月—2011年1月于南京軍區(qū)福州總醫(yī)院就診的肝郁化火型PCOS患者60例,年齡28~32歲,采用隨機數(shù)字表法分為兩組,每組各30例。中西醫(yī)組患者30例,平均年齡(28.70±0.66)歲,不孕年限(3.63±0.35)年;西醫(yī)組30例,平均年齡(29.30±0.66)歲,不孕年限(3.65±0.33)年。治療前兩組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、LH、T、胰島素(INS)水平比較(見表1),差異均無統(tǒng)計學意義。連續(xù)觀察3個月基礎體溫或B超檢查示無排卵,經生化檢查診斷IR。所有患者經輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查確定雙側輸卵管均通暢,男方精液檢查正常。4不同給藥時間西醫(yī)組口服鹽酸二甲雙胍緩釋片(泰白,0.5g/片,江蘇正大天晴藥業(yè),批號:20100202)0.5g,每日晚餐前30min服用1次,共30天,月經周期第5天開始口服復方醋酸環(huán)丙孕酮片(達英-35,每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg,德國拜耳先靈藥業(yè)有限公司,批號:20100123)1片,每日1次,共21天為1個周期,連服3個月經周期。每于月經來潮第3天口服來曲唑片(化學名:1-[雙(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,每片2.5mg,批號:20100130)2.5mg,每天1次,共5天,于月經周期第11天開始陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育,如無>10mm的發(fā)育卵泡,則肌肉注射尿促性素(樂寶得,75U,珠海麗珠醫(yī)藥集團公司,批號:20100115)75U,每2天1次,監(jiān)測卵泡至18mm當晚給予肌肉注射絨毛膜促性腺激素(2000U,珠海麗珠醫(yī)藥集團公司,批號:20100109)6000U,指導同房,48h后B超見卵泡消失為排卵,排卵后28天陰道B超見妊娠囊為臨床妊娠。中西醫(yī)組另加服丹梔逍遙丸(成分:柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、甘草、牡丹皮、梔子,水丸,每袋6g,福州海王金象中藥制藥有限公司生產,批號:20100201)6g,每天2次口服,療程同西醫(yī)組。5血清fins、1hin、2hns及血清lh、t水平5.1記錄患者的年齡、不孕年限、治療前后BMI。5.2采用Ferriman-Gallway毛發(fā)評分標準,總分≥6分提示體毛生長異常,觀察治療前后兩組多毛、痤瘡、中醫(yī)癥狀。5.3兩組治療前后各采血1次(2mL),采用75g葡萄糖負荷試驗,免疫化學發(fā)光法測定血清FINS、1hINS、2hINS及空腹血清LH、T水平。以上檢測試劑盒由西門子公司提供,操作步驟按說明書進行。5.4計劃收集3個促排卵周期卵泡生長及排卵情況,如第1或2周期獲得妊娠,則終止收集。于本生殖中心B超室監(jiān)測患者每個排卵周期的優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵數(shù)及臨床妊娠數(shù),計算排卵率和臨術妊娠率。排卵率(%)=排卵數(shù)/優(yōu)勢卵泡數(shù)×100%,臨床妊娠率(%)=臨床妊娠數(shù)/總例數(shù)×100%。6中醫(yī)癥狀、妊娠率、排汗率采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用ue0af±s表示,兩組年齡、不孕年限、BMI、治療前INS、LH、T水平、治療后INS、LH、T水平的比較采用獨立樣本t檢驗;各組治療前后INS、LH、T的比較用配對t檢驗;中醫(yī)癥狀、妊娠率、排卵率比較采用χ2檢驗。取雙側檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。1兩組患者乳房脹痛、口苦口干、口苦口干、麻黃、資料量異常、舌脈方面改善情況比較中西醫(yī)組治療后煩躁易怒、胸脅脹滿、經前乳房脹痛、口苦口干、月經稀發(fā)、月經色量異常、舌脈方面改善優(yōu)于西醫(yī)組(P<0.05,P<0.01)。2兩組治療前后的監(jiān)測指標表23降血雄激素為合并irs-2的療效PCOS是女性常見的內分泌紊亂性疾病,發(fā)病率為5%~10%,在無排卵的不孕癥患者中約占70%。其發(fā)病機制復雜,臨床治療較為棘手。IR是PCOS發(fā)病的重要病理生理機制,大量研究表明高胰島素血癥及IR可能在PCOS起病中起關鍵作用,IR及代償性高胰島素血癥已逐漸被認為是PCOS患者生殖功能障礙的病理基礎。PCOS合并不孕主要和IR抑制卵泡發(fā)育而導致排卵功能障礙有關。IR可以引起高雄激素血癥,而且兩者相互影響,加重病情發(fā)展。其機制可能為:(1)雄激素可能直接或間接影響體內葡萄糖的代謝而引起高胰島素血癥;(2)雄激素也可直接抑制外周及肝內胰島素作用而導致高胰島素血癥。高胰島素血癥與排卵不規(guī)則、高雄激素和多小卵泡相關,尤其與排卵不規(guī)則相關性大。研究表明,胰島素增敏劑———二甲雙胍,不僅能改善IR和恢復胰島素水平,還能夠恢復PCOS婦女的排卵,且能直接抑制雄激素的生成。BarberTM等對309例白種PCOS患者進行代謝特征的研究,發(fā)現(xiàn)無排卵P-COS與有排卵高雄激素血癥PCOS女性相比,其代謝方面存在很大不同:IR和高胰島素血癥是無排卵P-COS患者的特征。DeLeoV等報道PCOS患者排卵障礙是由于卵巢局部高濃度的雄激素直接引起的,另外高胰島素血癥改善后,LH分泌節(jié)律和幅度也得以恢復,有利于卵泡的正常發(fā)育。王冬花等研究表明PCOS患者IR/高胰島素血癥通過提高卵巢顆粒細胞胰島素受體底物-1(IRS-1)的表達,降低IRS-2的表達導致卵巢對促性腺激素反應性增強和排卵功能障礙。由此可見IR與高雄激素血癥是PCOS卵泡發(fā)育障礙導致不孕的主要原因。PCOS屬中醫(yī)學“閉經”、“不孕”、“月經后期”等病范疇。PCOS發(fā)病多為青壯年婦女,此階段女子不僅易于因七情不遂而傷及肝臟,導致肝氣郁結,也可由于其他諸多病因而“因病致郁”。肝氣郁結可影響人的生殖功能,在不孕中所占的比例最大;女子以肝為先天,育齡期婦女更以“肝氣”為病最多,肝氣郁結,疏泄失常,氣血不和,影響沖任的通調,同時氣郁化火,灼傷陰血,血?？仗?陰陽失衡,致使月經不調、不孕。肝經郁火證的PCOS患者,因肝氣郁結,疏泄失常,沖任氣血失于暢達而瘀滯于內,阻礙卵子順利排出而不孕。許多醫(yī)家都認為:卵子有規(guī)律地排出與肝的疏泄功能有密切關系。只有肝的疏泄功能正常,才能氣機暢達,氣血和平,經脈通利,使“任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子”。龐保珍等發(fā)現(xiàn)無排卵性不孕患者均有不同程度的肝郁表現(xiàn),而卵巢長期持續(xù)無排卵正是PCOS的一個顯著特點,所以認為肝郁與排卵障礙有密切關系。因此從中醫(yī)藥中尋找有效的疏肝通任方藥治療無排卵性不孕,有其現(xiàn)實意義。針對PCOS高雄激素及IR在發(fā)病中的作用,西醫(yī)治療在降低血雄激素水平和改善胰島素敏感性上,復方醋酸環(huán)丙孕酮片為降低雄激素的首選藥。胰島素增敏劑治療是針對合并IR的PCOS患者的對因治療,可以改善PCOS患者無排卵,恢復規(guī)律月經,而且可以降低糖尿病、高血壓、冠心病等遠期并發(fā)癥的發(fā)生率,二甲雙胍為胰島素增敏劑一線治療藥物。KazerooniT等認為,使用二甲雙胍對PCOS患者進行短期預處理,可明顯改善其高雄激素血癥和高胰島素血癥,聯(lián)合IR治療后可明顯提高其排卵率及妊娠率。本研究西醫(yī)組應用二甲雙胍和復方醋酸環(huán)丙孕酮片聯(lián)合治療,可降低PCOS患者血清雄激素、促黃體生成素和胰島素水平,調節(jié)女性性腺軸各激素的協(xié)調分泌,使患者促排卵治療效果更好,獲得了65.5%(74/113)的排卵率和36.7%(11/30)的臨床妊娠率,但出現(xiàn)了明顯的多卵泡發(fā)育(88個周期113個發(fā)育卵泡),且單純西藥治療往往伴隨明顯的胃腸道副反應、肝功能損傷,不合適劑量的促性腺激素使用容易導致多卵泡發(fā)育,出現(xiàn)胸水、腹水等卵巢過度刺激綜合征及多胎妊娠等并發(fā)癥。而中醫(yī)治療是從整體進行調節(jié),中醫(yī)辨證認為,PCOS無排卵性不孕的病因病機主要是肝郁化火,治療需以疏肝清熱為法。中醫(yī)的肝通過調暢氣機、藏血的功能調整內分泌的分泌和輸送以及直接影響下丘腦—垂體—性腺軸而形成對生殖系統(tǒng)的調節(jié)。本研究的中藥組方丹梔逍遙丸正是在該思路的指導下選用的。丹梔逍遙丸源于明朝薛己著《內科摘要》,又名加味逍遙丸,由當歸、芍藥、茯苓、白術、柴胡、牡丹皮、山梔子、甘草組成,是在逍遙丸的基礎上加牡丹皮、梔子而成。具有疏肝清熱、養(yǎng)血健脾,使氣血通調,陰平陽秘之效。近年來對中藥的藥理研究結果表明,加味逍遙丸具有明顯的鎮(zhèn)靜等神經藥理活性;對性腺功能有明顯的影響,具有溫和的雌激素樣活性;可改善抑郁癥狀,調整抑郁癥患者神經、免疫、內分泌系統(tǒng)的功能,可起調節(jié)內分泌的作用。丹梔逍遙丸中的主要藥物梔子、白術、茯苓、牡丹皮等中藥中均發(fā)現(xiàn)有降低血糖作用的活性物質,改善卵巢局部IR,進而改善卵泡微環(huán)境,促進了卵泡發(fā)育,達到治療無排卵的作用,與目前現(xiàn)代醫(yī)學胰島素增敏劑的治療機制類似,不僅能夠糾正PCOS患者的糖脂代謝異常,而且還能明顯改善PCOS患者的卵巢功能障礙,有利于解決P-COS生殖功能的問題,起到病因治療的作用。在疏肝清熱的基礎上加用茯苓、白術健脾,可減少胃腸道副反應。本研究結果顯示,加用丹梔逍遙丸組治療PCOS合并IR所致不孕癥,不僅能有效調節(jié)生殖激素及胰島素水平,而且能夠改善中醫(yī)癥狀,對經前乳房脹痛、月經色量異常、舌脈、煩躁易怒、胸脅脹滿、口干苦等肝郁化火證的癥狀有明顯改善,排卵率及妊娠率也有明顯提高,分別達到86.1%和60.0%,提示丹梔逍遙丸可作為治療PCOS合并IR所致不孕癥的有效方劑。本研究兩組經3個月治療多毛癥狀無改