口服固體制劑生產(chǎn)和工藝研發(fā)過程中的相變考量

引言口服固體制劑有著方便、物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、便于管理、高通量及生產(chǎn)成本低的優(yōu)點。口服固體制劑中的API和輔料可以以不同晶型或是無定型的形式存在。當(dāng)固體制劑中API事先選定的固相形式或晶型輔料經(jīng)受制劑生產(chǎn)過程中各種不同環(huán)境時，可能會發(fā)生諸如晶型、溶劑化物/水合物及無定型之間的相變。眾所周知，晶型的不同會引起固體物理、化學(xué)及機械性能的改變。因此必須充分理解API和輔料的固態(tài)性質(zhì)以保證產(chǎn)品的療效穩(wěn)定?？紤]到藥品工藝開發(fā)過程藥物晶型選擇的重要性，藥物科學(xué)家們從對理解多晶型的現(xiàn)象到對特定晶型的實際利用等多方面進行了不遺余力的研究。雖然目前已可對不同晶型進行鑒別和表征，并可選定特定晶型進行研究，但確保成品中的藥物晶型未發(fā)生變化仍是非常重要的。像加熱、研磨及暴露于溶劑中等在生產(chǎn)過程的單元操作，可能會出現(xiàn)利于轉(zhuǎn)晶的條件。因此在制劑和工藝開發(fā)過程必須考慮出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶的可能性。Morris等提出了制劑工藝相變的理論方法。該篇文章從另一方面著眼于這一主題的實際應(yīng)用。本文對生產(chǎn)工藝單元操作可能引起的相變、潛在機制、預(yù)期或如何防止及相變對藥物品質(zhì)的影響均會被論述。最后，以實例論證理解工藝如何導(dǎo)致相變的重要性以及制劑和工藝開發(fā)過程中的存在的挑戰(zhàn)Part2固體形式及其在固體制劑中的表征

2.1固相類型、相變及其機制關(guān)于固相的形式已在其他多種論著中被詳細討論，在即僅做以下簡單總結(jié)。固相被分為晶型和無定型兩大類。多晶型是固態(tài)物質(zhì)的晶體形式含有相同的分子或離子但具有不同的構(gòu)象和（或）堆積方式。溶劑化物是溶劑分子存在于晶格中并與“宿主分子”（hostmolecules）加合而形成的一種晶體形式。如果溶劑是水分子則被稱為水合物。水合物尤其與藥物的研發(fā)相關(guān)，因其在生產(chǎn)過程中普遍存在。與晶體形式具有三維長程有序排列不同，無定型態(tài)不存在可被識別的晶格，可被視為過冷液態(tài)。這些不同的固相形式均具有獨特物理、化學(xué)及機械性質(zhì)，并且（性質(zhì)）相互之間彼此關(guān)聯(lián)。例如，在一定的溶劑中，高的熱力學(xué)活性意味著更高的表觀溶解度，在該溶劑中便存在著擴散為限速步驟的更快的溶出速率。高的熱力學(xué)活性意味著更高的反應(yīng)活性導(dǎo)致穩(wěn)定性降低。雖然存在意外，但一般而言遵循上述規(guī)律。根據(jù)上面提及的不同性質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)，不同相態(tài)之間的差異可能會被進一步放大。例如，在干燥狀態(tài)下由于高的熱力學(xué)活性無定形態(tài)一般比相應(yīng)的晶態(tài)形式具有更高的反應(yīng)活性。此外，潮濕環(huán)境下，無定型吸濕性更大，吸收的水分可作為增塑劑顯著增加分子的運動性。因此，與晶態(tài)相比，暴露于潮濕環(huán)境，無定型態(tài)的穩(wěn)定性更易受到影響。此外，根據(jù)溫度、壓力和相對濕度等的不同，同一物質(zhì)不同晶態(tài)之間相對的穩(wěn)定性也會發(fā)生變化。在產(chǎn)品開發(fā)過程中，不僅要能區(qū)分不同晶型，在可能引起轉(zhuǎn)晶的相關(guān)環(huán)境下還要能做到意識到它們之間的轉(zhuǎn)變。對相變機制的認識非常有助于識別這些可能的轉(zhuǎn)變以及影響這些轉(zhuǎn)變的動力學(xué)因素。對這些機制的理解對也有利于劑型的合理設(shè)計和選擇耐用性好的工藝，從而保證產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量和療效的一致性。表1列舉了四種可能的相變機制，并分別進行討論。機制相變固相多晶型互變水合/脫水無定型晶體化轉(zhuǎn)變/玻璃化轉(zhuǎn)變?nèi)诨嗑突プ儾ＡЩD(zhuǎn)變?nèi)芤憾嗑突プ兯?脫水無定型晶體化轉(zhuǎn)變/玻璃化轉(zhuǎn)變?nèi)芤航閷?dǎo)多晶型互變水合/脫水無定型晶體化轉(zhuǎn)變（只會發(fā)生亞穩(wěn)型向穩(wěn)定性轉(zhuǎn)變）表格1

相變及可能機制2.1.1固相有些相變未經(jīng)過液相或氣相的短暫臨界狀態(tài)而是直接在固相之間發(fā)生。許多動力學(xué)方程已被用來描述固相相變的動力學(xué)機制，其中每一條均代表著一種特別的機制[11-13]。最近一種被稱為“自由態(tài)模型”（modelfree）的方法被應(yīng)用于水合物脫水[14]和無定型晶體化轉(zhuǎn)變[15]。這種新的方法可以更靈活的解釋（相變的）動力學(xué)過程并提供更強大的預(yù)測能力。此外這種方法也有助于說明相變過程的動力學(xué)機制，特別是對那些機制復(fù)雜的過程。一般而言，固相相變的機制受到環(huán)境因素（壓力、溫度、相對濕度等）、晶格缺陷、粒徑和粒度分布及雜質(zhì)等的影響。2.1.2融化當(dāng)化合物在高于熔點的情況下進行加熱隨后冷卻至室溫后，可能不會再生為原來的固相狀態(tài)。因此，在這種加熱/冷卻的循環(huán)過程中，可能會發(fā)生相變。在影響物質(zhì)最終固相狀態(tài)的眾多因素包括成核的速度、晶體生長以及冷卻等。其中雜質(zhì)和輔料也可能影響結(jié)晶的過程。2.1.3溶液在工藝過程中，藥物溶解或部分溶解在溶劑（典型的如水）中是非常普遍的情況。如果在除去溶劑的過程中引發(fā)了相變，則這種機制被稱為溶液機制。意識到相變可以是亞穩(wěn)態(tài)向穩(wěn)態(tài)或穩(wěn)態(tài)向一種或多種亞穩(wěn)態(tài)之間進行轉(zhuǎn)變這一點是非常重要的。比如，在濕法制粒過程藥物可能部分溶于水中，在凍干會噴霧干燥過程中藥物則完全溶解在水中。一旦除去溶劑便會再生出固相的藥物。再生藥物的固相狀態(tài)可能已不是原來的晶型或者為混晶狀態(tài)。需要注意的是只有溶解的那部分藥物才可能發(fā)生相變。最終的固相狀態(tài)是單一相態(tài)還是無定型以及晶型的混合取決于溶劑取出的速率、晶核形成的難易以及在相應(yīng)工藝環(huán)境下可形成晶型的晶體生長速度等因素[16]。2.1.4溶液介導(dǎo)與溶液機制不同，溶液介導(dǎo)機制只會引起亞穩(wěn)態(tài)向穩(wěn)態(tài)的相變。該種相變是兩種相態(tài)下溶解度的不同導(dǎo)致的。與溶液機制的相變發(fā)生在干燥過程不同，溶液介導(dǎo)機制的相變在亞穩(wěn)態(tài)接觸到飽和溶液時發(fā)生。在溶液介導(dǎo)機制的相變中存在三個連續(xù)的過程[17-19]：1）亞穩(wěn)相態(tài)溶解于所接觸到的飽和溶液并達到穩(wěn)定相態(tài)的過飽和狀態(tài)；2）穩(wěn)定相態(tài)的成核；3）穩(wěn)定相態(tài)的晶核生長同時伴隨亞穩(wěn)狀態(tài)的不斷溶解（過程1）。過程（2）和（3）往往是限速步驟。當(dāng)過程（2）為限速步驟時，任何影響成核的因素均會影響整體的相變過程。這些因素包括溶解度和溶解度差異、工藝過程的溫度、接觸面積、攪拌以及可溶性輔料/雜質(zhì)等。當(dāng)步驟（3）為限速步驟時，相轉(zhuǎn)變的動力學(xué)取決于溶解度差異、固相與溶劑的比例、工藝過程的溫度、起始物相（晶核）的粒徑、攪拌以及可溶性輔料/雜質(zhì)等。上面討論的四種常見機制可引起三種類型的相變：多晶型、水合/脫水、玻璃化轉(zhuǎn)變/無定型晶體化轉(zhuǎn)變。以下將會詳細討論。2.1.4.1多晶型轉(zhuǎn)變多晶型轉(zhuǎn)變意味著不同晶型間的互變。根據(jù)“一對”多晶型之間的穩(wěn)定關(guān)系可以分為單變晶體和雙變晶體兩大類。兩種類型多晶型系統(tǒng)的熱力學(xué)相圖如圖1所示。圖表1單變晶體（右）和雙變晶體（左）的熱力學(xué)相圖對于雙變晶體而言，一種晶型在低于相變溫度（transitiontemperature，Tt）時溫度，另一種則在高于相變溫度時穩(wěn)定。對于單變晶體而言，在整個溫度范圍只有一種穩(wěn)定晶型存在。單變晶體

當(dāng)一種亞穩(wěn)態(tài)的晶體被使用時，在工藝過程中上面的四種機制均可引起向穩(wěn)態(tài)晶體轉(zhuǎn)變的過程。如果是固相相變機制引起，由于分子運動很慢這種轉(zhuǎn)變是動力學(xué)“禁止”的。通過加熱或施加機械力（干燥、研磨、壓縮等）的方式可加速向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變的過程。當(dāng)載藥很少或者溶劑對藥物溶解性好時則可能發(fā)生溶液機制引發(fā)的相變。相反，載藥很高時進行濕法制粒或溶劑對藥物溶解性差時可可能發(fā)生溶液介導(dǎo)機制引發(fā)的相變。從穩(wěn)定晶型想亞穩(wěn)型的相變只可能發(fā)生在融化或溶液機制中。雙變晶體

在加熱過程中如果未達到相變溫度，那么雙變晶體則實際表現(xiàn)為單變晶體。但如果超過了相變溫度那么相變可能通過四種機制中的任何一種發(fā)生。需要注意的是，對于固相機制的相變而言，在相變溫度附近，更可能出現(xiàn)過冷而非過過熱現(xiàn)象，因為分子的運動需要依靠大量的熱量[21-22]。因此在加熱過程中，溫度高于相變溫度的前提下，向低溫度的亞穩(wěn)態(tài)晶型（高溫度的穩(wěn)態(tài)晶型）的轉(zhuǎn)變發(fā)生后，在隨后的冷卻過程中是不可逆的。對于單變晶體系統(tǒng)和雙變晶體系統(tǒng)而言，在整體的相變過程中可能會發(fā)生一系列的相變，如相變可能以水合過程開始隨后經(jīng)歷脫水過程或者以玻璃化轉(zhuǎn)變開始隨后經(jīng)歷結(jié)晶過程。水化和脫水

這種類型的轉(zhuǎn)變是指無水物和水合物之間或者低結(jié)晶水水合物和高結(jié)晶水合物之間的相變。不同化學(xué)當(dāng)量的水合物間的穩(wěn)定性如圖2表示的恒溫相圖所示。恒溫條件下，在一定的水蒸氣活度（相對濕度，RH）范圍內(nèi)某一晶型是穩(wěn)定的。在臨界濕度下，無水物/水合物或者低化學(xué)當(dāng)量水合物/高化學(xué)當(dāng)量水合物是可以共存的。由于動力學(xué)的因素往往形成亞穩(wěn)態(tài)的過渡狀態(tài)，特別是對于水化過程而言。圖表2

恒溫條件下不同化學(xué)當(dāng)量水合物穩(wěn)定性相圖水化過程一般為溶液或溶液介導(dǎo)機制發(fā)生。對于API占比高的制劑而言更可能發(fā)生溶液介導(dǎo)機制的過程。對于通道型（channel-type）水合物而言，可能會發(fā)生固相機制的過程。脫水過程可通過固相或溶液機制，也是也可能為融化機制。需要注意的是，不同化學(xué)當(dāng)量的水合物脫水[22]或者同一水合物在不同條件下脫水[23-24]會導(dǎo)致化合物不同的物相。在受到外力的情況下，如研磨等，可能會由于產(chǎn)生新的接觸面或晶格缺陷以及局部產(chǎn)熱等原因而加速脫水過程。玻璃化轉(zhuǎn)變及無定型晶體化

這一相變指的是無定型和晶型以及無定型和水合物間的互變。圖3表示了無定形態(tài)和其相應(yīng)晶體無水物間的熱力學(xué)能圖。借用多晶型相變中的術(shù)語，無定形態(tài)類似于“單變晶體系統(tǒng)”中的亞穩(wěn)態(tài)。因此，在任何溫度下無定形態(tài)都存在通過固相、溶液或溶液介導(dǎo)機制向晶體轉(zhuǎn)變的傾向。高載藥制劑長時間制粒或溶劑對藥物溶解性差的條件下更可能通過溶液介導(dǎo)機制進行轉(zhuǎn)變。圖表3

無定形態(tài)熱力學(xué)能圖由于比晶體具有溶解度優(yōu)勢，無定型在藥物遞送中變得越來越重要[25-26]。因此過去十多年對無定型的物理穩(wěn)定性有了更深入的理解。無定型晶體化過程的動力學(xué)主要由分子的運動性決定[27]。隨著溫度的升高，特別是在高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（glasstransitiontemperature，Tg）時，分子運動性提高可顯著增加無定型向晶體轉(zhuǎn)變的可能。Kauzmann溫度是指晶體的熵與過冷液體的熵相同時的溫度（Kauzmann佯謬）[28-29]。由于熵可以與分子的運動性進行關(guān)聯(lián)，無定型制劑的穩(wěn)定必須在（或者低于）Kauzmann溫度[30-31]。然而表現(xiàn)為分子構(gòu)象焓的分子的復(fù)雜性在決定無定型晶體化的傾向時同樣重要[32]。此外，在低于Kauzmann溫度時，被定義為構(gòu)象自由能晶體化驅(qū)動力并未改變[33]。另外，環(huán)境濕度也以多種方式影響著無定型的晶體化。首先，可以作為增塑劑減低Tg，增加分子流動性[34,35]。其次，可以作為“反溶劑”（anti-solvent）改變固體分散體的組成提高晶體化的驅(qū)動力。玻璃化轉(zhuǎn)變是晶體轉(zhuǎn)變成無定型的過程[36]，經(jīng)常通過融化或者溶液機制。在兩種機制下，晶體成核速度或晶體生長速度均慢與冷卻速度或去除溶劑的速度。玻璃化也常常在受到機械壓力或失水時通過固相機制發(fā)生[37-39]。2.2表征技術(shù)許多技術(shù)可以用來進行固體表征。常用分析技術(shù)的優(yōu)缺點如表2所示。技術(shù)優(yōu)點缺點X射線粉末衍（PXRD）固態(tài)識別的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可展示不同晶型的顯著差異需擇優(yōu)定向；易受晶型輔料干擾X射線單晶衍射可對終極相態(tài)進行識別，可深入研究晶體結(jié)構(gòu)單晶制備困難差示掃描量熱法（DSC）樣本量小，可記錄相變及與輔料相互作用的信息“暗箱”：沒有相變的本質(zhì)信息；受晶型和無定型輔料的干擾熱重分析（TGA）可對化學(xué)當(dāng)量的溶劑化物/水合物進行定量分析僅適用于溶劑化物/水合物，易受輔料水分干擾中紅外（IR）相態(tài)識別的補充手段；可區(qū)分水的不同狀態(tài)；與顯微鏡聯(lián)用只需少量樣品極易受濕度影響，受輔料干擾；區(qū)分度低近紅外（NIR）相態(tài)識別的補充手段；可區(qū)分水的不同狀態(tài)；可穿透容器檢測低信號強度；區(qū)分度低；基線不平；受輔料干擾拉曼光譜相態(tài)識別的補充手段；樣品量少；可穿透容器檢測；基本不受水分影響受輔料干擾固態(tài)核磁共（SSNMR）相態(tài)識別的補充手段；可提供原子周圍的化學(xué)環(huán)境信息耗時；技術(shù)要求高偏振光顯微鏡提供晶體形態(tài)學(xué)和粒徑信息；對結(jié)晶度定性分析受輔料干擾熱臺顯微鏡（HSM）可提供相變的補充信息受輔料干擾溶劑吸附可低水平無定型進行甄別；判斷水合物的穩(wěn)定性受無定型輔料干擾；結(jié)果可能滯后表格2

常用固體表征技術(shù)為了對API進行最優(yōu)的表征，不同功能的輔料也往往包含在制劑中。這種混合物給固體的分析帶來兩個主要挑戰(zhàn)。第一個是檢測限。因為不像水相檢測那樣靈敏，隨著藥物比例降低，識別和區(qū)分不同晶型變得困難。定量分析則比定性分析遇到的難度更大。第二個便是輔料的干擾。正如表2所示，輔料的干擾會限制許多儀器的運用。但干擾的程度也視化合物和劑型而定，因此不同情況需區(qū)別對待。最近過程分析技術(shù)（PAT）由于可以實時監(jiān)控生產(chǎn)過程而備受矚目[40]。該技術(shù)在方法專屬性、鑒別方面仍有大幅提升的空間。Part3工藝設(shè)計和開發(fā)過程中的固相考量

API被制成含有輔料的固體片劑或膠囊以改善其可加工性、提供療效和美化外觀等。生產(chǎn)出臨床批制劑后，必須通過GMP通過對原料、工藝過程、設(shè)備、廠房、成品劑型及包裝等多個環(huán)節(jié)的控制盡量減小批次間的差異。根據(jù)分子的物理和化學(xué)性質(zhì)，可能需對制劑的成分、生產(chǎn)工藝及API的固相形式進行改變。這些改變可能會對產(chǎn)品的質(zhì)量和療效造成無法預(yù)期的后果。為了預(yù)測和防止這種產(chǎn)品不一致性，必須對API和輔料的物理化學(xué)性質(zhì)進行全面充分和研究。選擇合適的輔料并進行質(zhì)量控制以及產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝也同等重要。3.1固相及工藝引起的固相改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響一個固體制劑的主要重要產(chǎn)品屬性主要包括穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度、外觀、生產(chǎn)加工性、密度及硬度等，所有這些均可能被相變所影響。一般來說，對于溶解度差的藥物相變主要關(guān)注溶出度/生物利用度，因為相變可能會引起溶解度的改變及制劑中API其他性質(zhì)的變化（粒徑等）。對于可溶和難容分子來說，相變對兩者的穩(wěn)定性和可加工性都有影響。為了確保產(chǎn)品貨架期內(nèi)質(zhì)量和療效的一致性，一般傾向于選擇熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型作為起始物料。如果亞穩(wěn)型和無定型已證明在貯存條件下是穩(wěn)定的，也可用來提高產(chǎn)品的溶出度和改善加工性。如前說述，化合物的物理穩(wěn)定性很大程度上取決于環(huán)境條件。加工過程，API處于溫度壓力和濕度均不斷變化的環(huán)境中，工藝引起的相變是可能發(fā)生的。為了確保產(chǎn)品的一致性，特別是對難溶性藥物而言，一定要知道最終成品中API的固相存在形式。根據(jù)API和工藝環(huán)境的不同常見的工藝引起的相變主要形成有部分或完全的亞穩(wěn)晶型、無定型、水合物/溶劑化物或去溶劑化等。不同穩(wěn)定性和溶解性的亞穩(wěn)晶型之間的緩慢轉(zhuǎn)變或隨著時間推移亞穩(wěn)晶型向熱力學(xué)穩(wěn)定晶型的轉(zhuǎn)變可能引起產(chǎn)品在儲存過程中溶出和穩(wěn)定性等的各種變化。雖然在特定環(huán)境下無定型是物理穩(wěn)定的，但一般而言其具有更差的物理穩(wěn)定性、更大的溶解度及更高的化學(xué)反應(yīng)活性。無定型藥物和輔料的重新晶體化也可能影響片劑的其他性質(zhì)（硬度、崩解及溶出等。API水合/脫水的循環(huán)過程可能形成1）亞穩(wěn)或穩(wěn)定性晶體；2）無定型3）包括水合物或溶劑化物在內(nèi)的各種混晶形式。所有這些相變均會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。3.2口服固體制劑生產(chǎn)工藝及相關(guān)可能的相變在許多參考文獻和論著中對口服固體制劑生產(chǎn)工藝有全面的描述[41-43]。圖4總結(jié)了常見的方法和與之相關(guān)的單元操作。這些工藝過程對固態(tài)相變的影響和相應(yīng)的挑戰(zhàn)本文將陸續(xù)討論。3.2.1減小粒徑固體制劑生產(chǎn)的第一步往往是減小原料藥粒徑。減小粒徑可以為后續(xù)工藝過程提供便利同時可提高產(chǎn)品的活性（通過改善形態(tài)/流動性、降低分離趨勢、提高均一性、增加表面積等）。研磨是減小粒徑的基本方法，該過程主要通過對藥物粒子施加剪切/切割力、壓縮、沖擊力及顆粒自身的磨損等達到目的。沖擊式粉碎機（錘式粉碎機等）和流能磨（氣流粉碎機等）在制藥工業(yè)有著廣泛應(yīng)用。其他減小粒徑的方法包括超臨界流體技術(shù)等[44]，往往并不常用在此不做論述。沖擊式粉碎機主要施加機械壓力并往往伴隨著產(chǎn)熱，可能會引起諸如失水、固相相變機制或融化機制的玻璃化轉(zhuǎn)變等多種相變。相變的程度和速度往往取決于物料的初始相態(tài)、粉碎機類型及粉碎條件等。有關(guān)于地高辛、螺內(nèi)酯和雌二醇等在粉碎過程發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)變的報道[42]。多數(shù)情況下，在與輔料進行混合前往往需要相對原料藥進行粉碎，因此相對制劑的表征而言，粉碎后原料藥相變的情況和程度要簡單的多。3.2.2制粒/增加尺寸在粉末被壓縮成片劑或填充進膠囊之前必須具有流動性、粘附性、可壓縮性及潤滑性等多種物理特性。由于大部分物料不會同時具備所有特性，因此需借助造粒技術(shù)賦予物料上述性質(zhì)。對片劑和膠囊的生產(chǎn)而言主要有兩只制劑技術(shù)：1）濕法制粒；2）干法制粒。其他制粒工藝包括噴霧干燥及熔融高速攪拌制粒、噴霧凝結(jié)制粒和熱熔擠出制粒等熱熔造粒技術(shù)。圖表4

固體口服制劑的常用制備方法3.2.2.1濕法制粒和干燥濕法制粒由于其適用性及獲得后續(xù)工藝所需顆粒物理性質(zhì)的較大可能性，是目前應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)。主要包括低速/剪切制粒、流化床混合及造粒（擠出和滾圓等）[41]。濕法制粒一般通過烘箱干燥、流化床干燥及真空干燥等方式來進行。其他干燥方法還包括微波干燥、隧道干燥及旋轉(zhuǎn)氣流干燥等[43]。雖然適用性廣泛，但濕法制粒往往帶來相變的問題?？赡艿南嘧儾粌H取決于物料自身性質(zhì)還與制粒及干燥的方式和條件有關(guān)。根據(jù)制粒和干燥方式等的不同，加液量、在液體、氣流和干燥溫度下的暴露時間等條件均有差異。載藥量的大小、藥物在潤濕劑（粘合劑）中的溶解度及制粒過程決定了起始物料的固相是部分還是完全溶解。隨后溶劑去除的速率取決于制粒和干燥的方式，該過程可能會影響干顆粒相態(tài)的形成。除了API性質(zhì)之外，制粒及干燥的條件和方式也會影響相變以溶液還是溶液介導(dǎo)的機制發(fā)生，如多晶型轉(zhuǎn)變、水化/脫水、玻璃化/晶體化等。如果藥物完全溶解在制粒液中，干燥的方式和選用的輔料將決定相變是否通過溶液機制發(fā)生。如果難溶性藥物分散在制粒液中，則無水物傾向于通過溶解介導(dǎo)機制轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔?。對相變的檢測能力和相應(yīng)可采用的分析手段取決于載藥量的多少和輔料的干擾程度。3.2.2.2干法制粒當(dāng)制劑成分對水分敏感或者無法承受干燥所需的溫度時一般采用干法制粒。如果處方成分固有鍵合力或內(nèi)聚力很強時也會應(yīng)用干法制粒技術(shù)。干法制粒也被稱為預(yù)壓或二次壓縮技術(shù)[41]。壓片法和輥壓法是干法制粒常用的兩種方法。由于滯留時間的不同壓片法施加的壓力可能小于輥壓法。由于該過程不使用制粒液因此也就排除了溶液或溶解介導(dǎo)可能引發(fā)的相變進而降低相變的可能性。該過程施加的加大機械力則可能導(dǎo)致固相或融化機制的相變。與濕法制粒技術(shù)一樣，干法制粒過程對相變的檢測能力和相應(yīng)可采用的分析手段同樣取決于載藥量的多少和輔料的干擾程度。3.2.2.3熔融造粒熔融造粒過程首先部分或完全將固體輔料溶解，隨后與API和剩余輔料一起制粒，最后通過冷卻和凝結(jié)的方式降低粒徑。該過程中API受熱可能部分或完全溶解在熔融狀態(tài)的輔料中。如果API熔點相對低或加熱的溫度足夠高，API在制粒過程則可能融化。部分或完全融化的API也可充當(dāng)粘合劑或固化載體的作用。隨后的冷卻過程可能會經(jīng)歷固相或融化機制的相變。事實上，有時通過融化機制采用該過程用來制備晶體或無定型的固體分散體。在噴霧-冷凝過程中，一般采用低熔點的載體以滿足噴霧所需的流動性。在較高溫度下，藥物可能部分或完全溶解在熔融態(tài)的載體中。在噴霧-冷凝過程中，高溫的液滴需要快速冷卻固化，因為這是形成較小粒徑且保證粒徑分布較窄的必須條件，藥物也可能遵循奧斯特瓦爾德階段相律（Ostwald’sRuleStages）以亞穩(wěn)態(tài)晶型或無定型的形式沉淀[45,46]。在高剪切熔融制粒中，溫度、加熱的強度和時間、冷卻的速度均顯著低于噴霧-冷凝過程，引起相變的可能性也較小。與噴霧-冷凝類似，熱熔擠出需將輔料完全熔融，雖然冷卻過程相對緩慢，但仍可能出現(xiàn)相變。3.2.2.4噴霧干燥和冷凍干燥噴霧干燥會得到形態(tài)和粒徑比較均一的高孔隙率粉末顆粒。該技術(shù)也用來對藥物進行包裹或包衣以達到保護藥物或控制釋放速度的目的。該過程中，高度分散的液體在充足熱空氣的作用下形成均一的細小液滴，隨后去除液體形成顆粒[41]。供給液可以是溶液混懸液或乳液。該過程要求藥物完全或部分溶解，因此增加了溶液機制產(chǎn)生相變的可能性。細小液體中溶劑的干燥往往只需幾秒鐘，可能會通過溶液機制相變，快速形成亞穩(wěn)晶型或無定型。冷凍干燥通常用來制備無定型。在該過程需采用極低溫度限制分子運動及藥物和輔料的成核。凍干條件會顯著影響藥物在產(chǎn)品中的固相形態(tài)。雖然不是固體制劑的常用生產(chǎn)手段，但也被用來制備特殊功能片劑如Zydis?等[47,48]。3.2.3顆粒研磨/過篩及混合在該階段經(jīng)常需對顆粒進行研磨（整粒），但強度與粉碎時相比減小很多。雖然與粉碎和制粒過程相比，相比可能性大大降低，但輔料的存在時相變的檢測變得困難。在壓片或灌裝前需將顆粒與潤滑劑或其他輔料混合（潤滑劑、助流劑、崩解劑等），但并不改變顆粒物理性質(zhì)。在混合過程發(fā)生相變可能性很小。3.2.4壓片和灌裝潤滑后的顆粒進行壓片或進行膠囊填充。壓片過程中，在只有毫秒級的滯留時間下可能受到高達40KN的壓力。施加這種級別的能量可能使藥物或輔料經(jīng)固相機制相變。有文獻報道咖啡因、磺胺苯酰及鹽酸馬普替林會在壓片過程發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)變[49]。膠囊填充過程由于固體受到熱量和機械影響相對較小，很少發(fā)生相變。3.2.5包衣在制得片劑后，往往會在包衣鍋或流化床中采用水基或溶劑基的高分子聚合物體系進行薄膜包衣。包衣的目的一般在于美化外觀、掩蓋味道及改善藥物釋放等。糖衣片及微丸等不常用包衣幾乎再次不做討論。薄膜包衣的過程是采用噴霧法將稀的高分子包衣液粘附在適當(dāng)?shù)牡孜锷希ㄆ瑒?、顆?；蚓w）。為了使得包衣材料分布均勻同時避免包衣出現(xiàn)的問題，需對包衣參數(shù)進行優(yōu)化以維持包衣液傳送速度和干燥能力的平衡。包衣過程一般快速干燥，高效率的氣流交換確保包衣液和片劑表面只有短暫接觸隨后溶劑便被除去，以這種方式降低片芯和包衣液的相互作用。包衣過程中，大部分情況下不會發(fā)生溶液機制的相變。如有必要，在薄膜包衣前，可在片劑表面事先包一層高分子密封衣，以防止薄膜包衣過程可能發(fā)生的固-頁相互作用。對于改性釋放制劑，總劑量中的部分藥物可能會出現(xiàn)在包衣層中。該包衣層可作為兩相緩釋系統(tǒng)中的速釋部分，或在脈沖遞藥系統(tǒng)中快速釋藥。根據(jù)劑量和藥物的溶解度，含藥包衣層通過噴灑含藥溶液或混懸液于片劑表面制得。將藥物溶解或分散在液體中增加了通過溶液或溶液介導(dǎo)機制發(fā)生相變的可能性。該過程對藥物固相的影響與上文討論的噴霧干燥比較相似。也就是說，在包衣過程中快速除去溶劑可能會導(dǎo)致亞穩(wěn)晶型的快速析晶，或者通過溶液機制在含藥包衣層中形成無定型。3.3預(yù)測和防止工藝開發(fā)中的相變充分了解API和輔料的晶型和無定型狀態(tài)以及它們之間相互轉(zhuǎn)化的機制和過程對預(yù)測和防止在生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的相變是非常至關(guān)重要的。對這些信息的綜合認知是合理選擇API和輔料的物理形態(tài)、合適的生產(chǎn)過程、處理方式及儲存條件所必須的。在一定的情況下，即使已經(jīng)確定了固相的形式和工藝，對成品中所有原材料的晶型和物理形態(tài)進行監(jiān)控仍是比較明智的。對于那些溶出和穩(wěn)定性易受到相變影響的制劑這種監(jiān)測就顯得尤為重要。監(jiān)測的嚴(yán)密程度則需根據(jù)API、劑型、工藝和分析方法等多方面而定。對于溶解性及穩(wěn)定性好，生物利用度高的分子來說，工藝引起的相變對穩(wěn)定性和生物利用度帶來的風(fēng)險相對較小。但是工藝引起的輔料或API的變化可能會對制劑的可生產(chǎn)性或崩解性能造成影響。在選擇何種API晶型進行開發(fā)的時候，必須綜合考慮物理化學(xué)性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)及可加工性等多方面的因素。在某些情況下，為了消除穩(wěn)定性、溶出速率差異及工藝引發(fā)的相變等問題，可能需選擇備用的晶型。在API的生物藥劑學(xué)性質(zhì)及工藝特性滿足需要的情況下，最好是選擇最不易受到濕熱及機械外力引發(fā)的相變影響的晶型。有時，可能選擇擁有較少晶型的（備用）鹽型以盡量降低工藝導(dǎo)致的相變的影響。我們曾遇到個這樣一種情形，出于臨床因素的考慮，我們選擇了（API）一種新的鹽型進行I期研究。這種改變成功幫我們克服了（API）最初選擇的鹽型由于其復(fù)雜的多晶型相變而導(dǎo)致的在生產(chǎn)上存在的障礙。（API）鹽型的改變顯著降低了晶型的種類（由原來7種變?yōu)?種，7種里面4種為游離堿）。這種新的鹽型降低了相變的風(fēng)險同時為II期臨床所需制劑的開發(fā)提供了更好的工藝可行性。晶型輔料的相變及對機制的影響同樣不容忽視。比如，對于含有較高比例如甘露醇等的晶型輔料的制劑，片劑在貯存過程中硬度變大（age-hardening）可能會導(dǎo)致溶出變慢的現(xiàn)象。如果工藝引起的硬度變大問題是可以預(yù)期的，那么便可提前通過外加或內(nèi)外加崩解劑以及選擇其他輔料等的方式加以改善，以盡量降低對溶出的影響。在設(shè)計固體制劑生產(chǎn)工藝時，一般可通過處方前研究對工藝引起的相變進行一定的預(yù)測。同時也可以通過選擇合適的工藝對相變進行規(guī)避和加以控制。如果一種固相對濕度或溶劑敏感那么可采用干法或熔融制粒工藝。如果API在粉碎或受到擠壓是會發(fā)生相變，在其對熱穩(wěn)定的情況下則可以選擇熱熔擠出制粒。如果在原料藥結(jié)晶時就可以對粒徑和晶癖進行控制就可以避免對其進行粉碎。如果不宜進行壓片則可選選擇膠囊劑型。將干燥溫度控制在相變溫度一下則可以避免互變晶型在干燥過程的相變。在薄膜包衣過程中，對于對水分敏感的片芯，可以在低速條件下采用低粘度溶液事先包裹隔離衣，避免或?qū)⑵颈砻娴墓?液相互作用最小化。同樣的可采用有機溶劑基的聚合物溶液體系包衣以達到快速去除溶劑的目的。這些僅僅只是將對API和輔料的固體性質(zhì)的認知應(yīng)用于處方和工藝開發(fā)中的少部分實例。處方和工藝的合理設(shè)計可以減少后期失敗的風(fēng)險從而提高新產(chǎn)品開發(fā)的效率。最后通過所選工藝生產(chǎn)出的成品必須通過檢測以確保其品質(zhì)。Part4特殊實例4.1亞穩(wěn)晶型：“天使與魔鬼”如果在正常溫濕度等條件下可以形成穩(wěn)定的固相，那么在貯存過程中發(fā)生相變的幾率則較小。如果穩(wěn)定相態(tài)的物理化學(xué)性質(zhì)不能滿足需求，則可以利用工藝引發(fā)的相變在穩(wěn)定的相態(tài)中引入含有（生產(chǎn)）所需理化性質(zhì)的亞穩(wěn)相態(tài)。例如固體分散體經(jīng)常用于提高難溶藥物的溶出度。對于晶型藥物常常通過減小粒[51,52]，或?qū)⑵滢D(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘臒o定型[53,54]來達到提高溶出速率的目的。雖然轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘臒o定型是提高溶出度的做有效手段，但無定型向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化的固有傾向是該方式的主要障礙。開發(fā)無定型制劑的可能性主要取決于API的固有特性。最近我們發(fā)表的一系列論文已經(jīng)證明作為HIV蛋白酶抑制劑的利托那韋有很大潛力開發(fā)成為無定型固體分散體制劑。[32，55,56]。利托那韋是一種分子量較大（721g/mol）的親脂性化合物。pH6.8中幾乎不溶（0.001mg/ml），0.1N鹽酸中溶解度為0.4mg/ml，固有溶出速率（intrinsicdissolutionrate，IDR）為0.03mg/cm2·min。由于高給藥劑量（1.2g/天），可以預(yù)見會出現(xiàn)溶出限制吸收的情況，隨后的體內(nèi)研究也證實了這種情況。在pH1的介質(zhì)中，該化合物無定型的表觀溶解度和固有溶出速率10倍與其相應(yīng)的晶型態(tài)。此外由于較低的流動性和巨大的構(gòu)型熵，利托那韋是一種極佳的玻璃形成體（glassformer）。這些性質(zhì)對于無定型制劑的工藝處理、生產(chǎn)放大及長期穩(wěn)定性是極其重要的。采用無定型利托那韋溶通過劑蒸發(fā)法制備了其固體分散體。在正常溫濕度下，這些固體分散體可保持至少兩年的物理穩(wěn)定性。在犬類實驗中，與晶型藥物相比，10%的無定型固體分散體的AUC和Cmax分別提高了22倍和14倍。被動引入的亞穩(wěn)晶型則可能導(dǎo)致研發(fā)窘境。有許多工藝引發(fā)的相變影響藥物療效的例子[57-59]。本文僅討論ABT-232[60]和對乙酰水楊酸兩個實例[61-64]。與利托那韋相反，ABT-232是一種親水性高溶解度低劑量的小分子化合物。已經(jīng)分離和表征的固相形態(tài)包括：1）熔點189℃的無水物；2）一水合物，90℃左右會失水并迅速結(jié)晶為無水物；3）玻璃化轉(zhuǎn)變溫度62℃的無定型。通過濕法工藝制備了載藥0.25%-1.0%ABT-232的速釋模型片。雖然API穩(wěn)定且不存在輔料相容性問題，但在6個月的加速條實驗中，出現(xiàn)藥物效能逐漸下降的現(xiàn)象，載藥越低趨勢越明顯（表格3）。隨后的研究發(fā)現(xiàn)在濕法制粒過程中會發(fā)生無水物向一水合物的轉(zhuǎn)變。在隨后的干燥過程以及輔料的作用下一水合物再次轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型化合物。雖然API的無定型態(tài)極易向無水物轉(zhuǎn)變但輔料的存在會阻礙這一趨勢，導(dǎo)致片劑中有較高比例無定型態(tài)的存在。這正是導(dǎo)致濕法工藝的制劑不穩(wěn)定而直壓工藝的制劑穩(wěn)定的原因。規(guī)格0.51.02.0時間（月）效能（%）RSD（%）效能（%）RSD（%）效能（%）RSD（%）0101.60.33102.40.30102.80.290.5100.80.4798.60.48101.40.35196.61.0897.81.02101.10.61392.52.5694.12.5697.51.72686.34.7391.34.5793.83.12表格3

ABT-232（200mg）速釋片劑加速穩(wěn)定性結(jié)果眾所周知水楊酸易于水解。有報道指出采用輥壓后的水楊酸制備的制劑吸收水分增加導(dǎo)致水解加劇[61]。水分吸收增加是因為水楊酸在輥壓過程中約10%左右水楊酸轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型導(dǎo)致的。ABT-232和水楊酸的例子都說明對固體形態(tài)和生產(chǎn)工藝對相變影響的表征對產(chǎn)品質(zhì)量的保證非常重要。4.2濕法制粒工藝過程中的脫水/水化及其對產(chǎn)品的影響在對存在多晶型的API進行處理時，特定的單元操作可能導(dǎo)致相變。在口服固體制劑常規(guī)的單元操作中，濕法制粒工藝是最有可能通過溶液或溶液介導(dǎo)機制引起相變的。當(dāng)室溫條件下水合物為穩(wěn)定晶型但采用無水物進行制粒是經(jīng)常發(fā)生相變的情況。在這種情況下在制粒過程中可能發(fā)生溶液介導(dǎo)的相變。隨后根據(jù)干燥速度和條件的不同，最終的相態(tài)可能為最初的無水物、無定型或亞穩(wěn)態(tài)水合物。本小節(jié)會討論一系列在制粒過程中因溶液或溶液介導(dǎo)機制的相變。第一個例子是鹽酸硫胺，也就是已知有幾種晶型的維生素B1[65]。其極易溶于水（約1g/ml），常規(guī)用量1.5-4.5mg/天?？紤]到低載藥制劑可能出現(xiàn)的含量不均勻問題及維生素B1自身的高溶解性，可能會考慮將其溶解在制粒液中進行制粒[66]。結(jié)果卻證明，晶型藥物溶解在制粒液中進行制粒存在許多問題。在該噴霧制粒的案例中工藝過程和儲存過程均存在多此相變。制粒過程會首先形成一水合物，在干燥過程又會發(fā)生失水。顆粒中存在無水物，壓片過程會快速吸濕形成一水合物。在密封瓶子內(nèi)室溫貯存4個月后，片劑中的一水合物又轉(zhuǎn)變?yōu)榘胨衔锿瑫r伴隨片劑硬度增加和崩解延緩現(xiàn)象。這種變化對產(chǎn)品性質(zhì)的改變，至少從質(zhì)控的角度而言是不希望發(fā)生的，最壞的結(jié)果則會導(dǎo)致生物不等效。因此，對于已知存在多晶型的化合物而言，當(dāng)選用需要將API溶解的工藝時必須采用適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。抗驚厥藥卡馬西平存在三種晶型的無水物和一種二水合物[67]，幾乎不溶于水并且上市的規(guī)格高達400mg[68]。對于這種化合物而言可能會利用濕法制粒工藝提高流動性和可壓性。人們可能會認為卡馬西平的低溶解度會降低溶液介導(dǎo)機制相變的風(fēng)險。然而Otsuka等證明在該化合物在濕法制粒過程卻是發(fā)生了相變[68]。當(dāng)采用純化水、50%乙醇或5%HPC的乙醇溶液對一水乳糖、玉米淀粉及I晶型卡馬西平混合物進行制粒時，50%乙醇制得得顆粒中含有相當(dāng)比例的二水合物，相反，純化水制得的顆粒則不含二水合物。在溶液介導(dǎo)的相變機制中，相變的速度與溶液相對于穩(wěn)定相態(tài)的過飽和程度成正例。雖然二水合物在少量水存在下是穩(wěn)定的，由于的相變的速率較慢使得其變得并不明顯。由于Otsuka的研究是在100-500g水平開展的，但在更大規(guī)模上時，制粒后等待干燥的時間及干燥的時間必須小心控制以防止發(fā)生相變。在第二篇文章中Otsuka研究了對不同晶型的選擇是如何在制粒過程中影響相變的[70]。由于文獻中卡馬西平不同晶型的名稱并不統(tǒng)一，在此我們首先對Otsuka的研究中所涉及的晶型明確。I晶型為無水的單斜晶體，據(jù)報道在室溫下是熱力學(xué)溫度的。III晶型是與I晶型為互變晶體的三斜晶體。II晶型是III晶型單變的三方晶體[71]。IV晶型是二水合物。室溫下無水物晶型的溶解度依次為II晶型>III晶型>I晶型。當(dāng)采用無水物晶型進行濕法制粒時，II晶型、III晶型、I晶型相變?yōu)槎衔锏某潭纫来螢?.5%、35%、80%。由于II晶型和III晶型高比例的相變，它們會消耗制粒液中大量的水分，在沒有額外水分的情況下使得工藝變得不可行。在60℃下干燥后，采用I晶型制得的顆粒仍含有I晶型，采用II、III、IV晶型制得的顆粒，DSC圖譜中幾乎辨別不出II、III晶型。采用II晶型制備的片劑較其他晶型相比溶出明顯變慢。采用II晶型向二水合物相變程度最高，但未確定何種原因?qū)е氯艹鲎兟＿@個案例說明采用高溶解度的亞穩(wěn)晶型可能導(dǎo)致以下問題：1）增加相變可能2）增加工藝難度3）溶出變慢。第三個案例是用于治療哮喘的茶堿，溶解度約10mg/ml，介于上述兩個化合物之間，已知的兩種晶型為無水物和一水合物[72]。Herman等報道了載藥量和制粒液用量對濕法制粒片劑溶出影響的有關(guān)內(nèi)容[73]。采用25%至60%不同比例的茶堿和MCC混合物對直壓或不同加水量（25-80%，W/W）的濕法制粒工藝進行研究。60%載藥量時，溶出速度與加水量成反比。作為對照組的直壓片劑則在30min內(nèi)完全溶出。當(dāng)加水量增加至70%時溶出需長達8h。25%載藥量時溶出仍比對照組慢，但溶出行為與加水量并不相關(guān)。一水合物和無水物的情況相反。對于60%和25%載藥制劑的不同行為，一個可能的解釋是，在低載藥時，有充足的水分使API在所有情況下（40-80%加水量）均發(fā)生溶液介導(dǎo)的相變。在高載藥量時，相變的速度和程度則與加水量有關(guān)