循證醫(yī)學(xué)在結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用

循證醫(yī)學(xué)在結(jié)直腸癌手術(shù)中的應(yīng)用

淋巴結(jié)腫瘤是常見的腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率逐年增加。外科手術(shù)切除是結(jié)直腸癌惟一的治愈手段。經(jīng)過一個多世紀(jì)的努力,外科治療的技術(shù)有了長足的進(jìn)步,如廣泛的淋巴結(jié)清掃、無瘤技術(shù)的應(yīng)用等。隨著應(yīng)用解剖學(xué)的發(fā)展和外科手術(shù)的不斷探索,全直腸系膜切除(totalmesorectalexcision,TME)已經(jīng)成為直腸癌根治手術(shù)的原則之一。進(jìn)入21世紀(jì)以來,微創(chuàng)外科技術(shù),特別是腹腔鏡技術(shù)得到了迅速地發(fā)展,在諸多領(lǐng)域大有取代傳統(tǒng)開腹手術(shù)之勢。目前腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)已經(jīng)成為膽囊切除術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是,相對于LC,腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)發(fā)展相對滯后,主要是因?yàn)槿藗儗ζ渖写嬖谥T多顧慮。其一,腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)需要更高的手術(shù)技巧,短時間內(nèi)難以廣泛開展;其二,腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)存在吻合口,術(shù)后恢復(fù)慢,其微創(chuàng)的優(yōu)勢遠(yuǎn)不及LC之于開腹膽囊切除術(shù)的優(yōu)勢顯著;其三,腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)除具有傳統(tǒng)開腹手術(shù)的并發(fā)癥以外,還有諸如氣栓、戳孔疝等腔鏡手術(shù)特有的并發(fā)癥;其四,腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)較開腹手術(shù)更為復(fù)雜,是否能實(shí)現(xiàn)“微創(chuàng)”尚難定論;其五,腫瘤手術(shù)的原則首先是根治,腹腔鏡操作遠(yuǎn)比開腹困難,能否達(dá)到“根治”效果是評價(jià)這一手術(shù)最根本的問題。然而,要很好地回答上述問題,就必須借助循證醫(yī)學(xué)的手段,通過系統(tǒng)的研究,得到科學(xué)的結(jié)論。循證醫(yī)學(xué)意即遵循科學(xué)證據(jù)的醫(yī)學(xué),是20世紀(jì)末提出的新的醫(yī)學(xué)理念和實(shí)踐模式。與以往單純強(qiáng)調(diào)醫(yī)生的個人技能和臨床經(jīng)驗(yàn)的理念不同,循證醫(yī)學(xué)更為強(qiáng)調(diào)臨床研究證據(jù)和科學(xué)的醫(yī)療決策。從循證醫(yī)學(xué)的角度審視現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)研究成果,質(zhì)量最高的研究證據(jù)是基于隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析(或稱匯總分析、薈萃分析)的結(jié)果。1手術(shù)類型和手術(shù)安全性比較,近年來發(fā)表的Meta分析文獻(xiàn)有很多,其中也包括我國學(xué)者所作的研究。綜合這些研究的結(jié)論,較為一致的意見是腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)的近期效果肯定:(1)手術(shù)根治性與開腹手術(shù)相同,體現(xiàn)在標(biāo)本長度、切緣陽性率及淋巴結(jié)檢出數(shù)量等,腹腔鏡手術(shù)和開腹手術(shù)之間差異無顯著性意義;(2)手術(shù)安全性好,體現(xiàn)在術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后總體并發(fā)癥和具體并發(fā)癥發(fā)生率二者差異無顯著性意義;(3)術(shù)后恢復(fù)快,體現(xiàn)在腹腔鏡手術(shù)病人術(shù)后第1天疼痛更輕,腸外鎮(zhèn)痛藥使用量更少,術(shù)后排氣時間、腸蠕動恢復(fù)時間、飲食恢復(fù)時間及出院時間均早于開腹手術(shù)組病人。由此可見,腹腔鏡手術(shù)在結(jié)直腸癌的外科治療上確實(shí)實(shí)現(xiàn)了微創(chuàng)化,同時在手術(shù)根治性和安全性方面不遜于傳統(tǒng)開腹手術(shù)。關(guān)于腫瘤治療的遠(yuǎn)期效果,如總存活率、無瘤存活率、腫瘤復(fù)發(fā)率等,仍在觀察當(dāng)中,有待于更多的臨床RCT研究的評價(jià)。2系統(tǒng)回顧和分析高質(zhì)量的RCT研究是循證醫(yī)學(xué)最有價(jià)值的醫(yī)學(xué)證據(jù),也是系統(tǒng)回顧和Meta分析的基礎(chǔ)?，F(xiàn)在世界上有多家研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)的多中心RCT研究,雖然尚未公布病人的長期生存資料,但是這些研究是值得關(guān)注的。2.1組患者手術(shù)情況該研究始于1994年,共有48個醫(yī)學(xué)中心參與。病人入組標(biāo)準(zhǔn)為:年滿18歲者,結(jié)腸腺癌,無腹腔嚴(yán)重粘連。排除標(biāo)準(zhǔn)為:局部晚期腫瘤或已有轉(zhuǎn)移者,直腸或橫結(jié)腸癌病人,急性腸梗阻或穿孔者,伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病者,炎性腸病、家族性息肉、妊娠和既往有惡性腫瘤病史病人已被排除在外。自1994年8月至2001年8月,共有872例病人符合入組標(biāo)準(zhǔn)。但2例拒絕任何手術(shù)治療,7例因各種原因脫落,最終863例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)。該研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)是腫瘤復(fù)發(fā)時間,次要終點(diǎn)指標(biāo)包括:無病存活率、總存活率、并發(fā)癥發(fā)生率、恢復(fù)相關(guān)因素和生活質(zhì)量。2004年該研究報(bào)告了初步結(jié)果。從手術(shù)本身來看,中轉(zhuǎn)開腹率為21%(90/435)。腹腔鏡組的平均手術(shù)時間顯著長于開腹手術(shù)組(150對95min,P<0.01)。兩組的腸管切除長度差異無顯著性意義。淋巴結(jié)檢出數(shù)均為12枚(中位數(shù))。從術(shù)后恢復(fù)和近期并發(fā)癥來看,腹腔鏡組術(shù)后恢復(fù)顯著快于開腹手術(shù)組,表現(xiàn)為住院時間短、麻醉藥物和口服鎮(zhèn)痛藥使用少。而術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后30天病死率、再手術(shù)率和再入院率等各項(xiàng)指標(biāo)上,兩組之間差異無顯著性意義。從存活率和復(fù)發(fā)率來看,全組病人中位隨訪時間為4.4年。共計(jì)160例(開腹組84例,腹腔鏡組76例)復(fù)發(fā),186例(開腹組95例,腹腔鏡組91例)死亡。兩組的腫瘤復(fù)發(fā)時間、總存活率和無病存活率差異無顯著性意義。通過此項(xiàng)研究,研究者認(rèn)為腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)是安全、有效的,是一種“可接受的”選擇。2.2皮膚基底細(xì)胞癌和陰道非單次手術(shù)后手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥和住院時間該研究始于1997年,共有29家醫(yī)院參與。病人入組標(biāo)準(zhǔn)為:年滿18歲,單發(fā)的盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸和腹膜反折以上的乙狀結(jié)腸腺癌病人。排除標(biāo)準(zhǔn)為:BMI>30者,橫結(jié)腸或結(jié)腸脾曲癌,肝肺轉(zhuǎn)移者,急性小腸梗阻者,結(jié)腸多部位原發(fā)腫瘤,同時需行腹腔內(nèi)其他手術(shù)者,術(shù)前發(fā)現(xiàn)鄰近臟器受侵,既往有同側(cè)結(jié)腸手術(shù)史,既往有惡性腫瘤病史者(皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌根治術(shù)后除外),以及無法耐受全麻或氣腹者。自1997年3月7日至2003年3月6日,共計(jì)1248例進(jìn)入隨機(jī)分組,166例因各種原因被排除或失訪,最終1082例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)。該研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)是術(shù)后3年無瘤存活率,次要終點(diǎn)指標(biāo)包括近期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率、切緣陽性率、局部復(fù)發(fā)率、穿刺部位和切口復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率、總存活率、費(fèi)用和生存質(zhì)量等。2005年該研究報(bào)告了初步結(jié)果。結(jié)果顯示,腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)率為17%(91/536)。與開腹手術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)時間較長(145對115min,P<0.01),但失血量少(100對175mL,P<0.0001)。術(shù)后病理檢查提示,腹腔鏡組和開腹組的腫瘤分期、腫瘤大小和病理類型差異均無顯著性意義,切緣陽性率和淋巴結(jié)清除數(shù)差異亦無顯著性意義。腹腔鏡術(shù)后腸蠕動恢復(fù)時間和進(jìn)流食時間均早于開腹手術(shù),術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用較少,術(shù)后住院時間較短(8.2對9.3d,P<0.01)。兩組病人術(shù)后28天的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率相近。研究者認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)可安全的用于右半、左半和乙狀結(jié)腸根治性切除。2.3手術(shù)的遠(yuǎn)期和術(shù)后期間并發(fā)癥的發(fā)生情況該研究由英國醫(yī)學(xué)研究委員會領(lǐng)導(dǎo)實(shí)施,始于1996年,共有27家醫(yī)院參與,目的是比較傳統(tǒng)開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)對結(jié)直腸癌的療效。病人入組標(biāo)準(zhǔn)為:適合行右半結(jié)腸切除、左半結(jié)腸切除、乙狀結(jié)腸切除、直腸前切除或腹會陰聯(lián)合切除的結(jié)直腸癌病人。排除標(biāo)準(zhǔn)為:橫結(jié)腸癌病人,氣腹禁忌者(如慢性心肺疾病),急性小腸梗阻者,近5年內(nèi)有惡性腫瘤病史者,合并其他惡性腫瘤者,妊娠以及其他胃腸道疾病需外科手術(shù)者。自1996年7月至2002年7月,共794例入組(開腹手術(shù)268例,腹腔鏡手術(shù)526例)。該研究的遠(yuǎn)期主要重點(diǎn)指標(biāo)是3、5年存活率、復(fù)發(fā)率和生活質(zhì)量,近期主要終點(diǎn)指標(biāo)是環(huán)周切緣(CRM)、縱向切緣(LRM)陽性率和住院病死率,近期次要終點(diǎn)指標(biāo)包括術(shù)中、術(shù)后30天、術(shù)后3個月并發(fā)癥發(fā)生率和輸血量。2005年該研究報(bào)告了初步結(jié)果。結(jié)果顯示,腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)率為29%(143/488)。與開腹手術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)切除腸管長度較短(100對220mm),手術(shù)時間較長,TME率高(77%對66%)。術(shù)后腸蠕動恢復(fù)時間和正常進(jìn)食時間兩組差異無顯著性意義。腹腔鏡組術(shù)后平均住院時間較開腹手術(shù)組短(11對13d)。在結(jié)腸癌中,腹腔鏡組和開腹組環(huán)周切緣陽性率分別為7%和5%,差異無顯著性意義。開腹組未發(fā)現(xiàn)縱向切緣陽性者,腹腔鏡組有1例縱向切緣陽性。兩組腸系膜切緣至腫瘤的距離差異無顯著性意義。在直腸癌中,腹腔鏡組和開腹組環(huán)周切緣陽性率分別為16%(30/193)和14%(14/97),差異無顯著性意義。在直腸前切除術(shù)中,腹腔鏡組的CRM陽性率高于開腹手術(shù)組(12%對6%),雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但值得注意。在腹會陰聯(lián)合切除術(shù)中,兩組的CRM陽性率差異無顯著性意義。腹腔鏡組和開腹組的住院期間死亡率差異無顯著性意義(4%對5%,P=0.57)。但中轉(zhuǎn)手術(shù)者的手術(shù)死亡率顯著高于單純開腹或腹腔鏡手術(shù)者,主要死因是心肺功能衰竭。兩組術(shù)中、術(shù)后30天和術(shù)后3個月的并發(fā)癥發(fā)生率相近,術(shù)后7d內(nèi)輸血量差異無顯著性意義。研究者認(rèn)為,腹腔鏡手術(shù)可安全有效地用于結(jié)直腸癌根治,但應(yīng)用于直腸前切除術(shù)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。2.4病例選擇及資料來源以上各項(xiàng)研究較為一致的結(jié)論是,腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)可以減輕疼痛、快速康復(fù)和縮短住院時間,且近期療效與開腹手術(shù)差異無顯著性意義。但是對于晚期結(jié)直腸癌手術(shù),需要行廣泛淋巴結(jié)清掃者,腹腔鏡手術(shù)的療效又怎樣呢?因此日本學(xué)者設(shè)計(jì)了該項(xiàng)研究,目的是評價(jià)腹腔鏡與開腹手術(shù)治療T3、T4結(jié)直腸癌的效果。該研究始于2004年10月,共有24家醫(yī)院參與。主要終點(diǎn)指標(biāo)為總存活率,次要終點(diǎn)指標(biāo)包括無復(fù)發(fā)存活率、近期臨床結(jié)果(鎮(zhèn)痛藥使用情況、術(shù)后排氣時間、術(shù)后3d內(nèi)及住院期間最高體溫)、不良事件和中轉(zhuǎn)開腹率。病人入組標(biāo)準(zhǔn)為:(1)組織學(xué)證明為結(jié)直腸癌;(2)腫瘤位于盲腸、升結(jié)腸、乙狀結(jié)腸或直腸乙狀結(jié)腸交界處;(3)T3期以上的腫瘤但無其他臟器受累;(4)單發(fā)腫瘤;(5)TNM分期N0~2、M0期;(6)腫瘤直徑<8cm;(7)無腸梗阻;(8)年齡在20~75歲之間;(9)無臟器功能障礙;(10)無胃腸道手術(shù)病史;(11)無放化療史。計(jì)劃入組818例病人。對于Ⅲ期的結(jié)直腸癌病人,術(shù)后行3個周期的5-FU+LV方案化療。目前該研究尚未報(bào)告近期結(jié)果。2.5術(shù)后療效證據(jù)北美的COST研究、歐洲的COLOR研究和英國的MRCCLASICC研究雖然成功報(bào)告了近期結(jié)果,但是都存在共同的問題:入組時間跨度太大(分別為6、6、7年),參加的中心太多(分別為27、29、48個中心,每個中心完成20~30例),中轉(zhuǎn)開腹率(分別為17%、21%、29%)太高,特別是這三項(xiàng)研究都沒有規(guī)范化療這一重要的結(jié)直腸癌輔助治療手段,因此單純以手術(shù)方式來評價(jià)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)期療效證據(jù)力度似嫌不足。日本的JCOG研究在前者基礎(chǔ)上進(jìn)一步明確了腫瘤的研究范圍(T3、T4期),并且規(guī)范了術(shù)后的化療方案(術(shù)后3周期5-FU+LV輔助化療),設(shè)計(jì)更加全面,更貼近臨床。但是,JCOG選用的化療方案是當(dāng)時的標(biāo)準(zhǔn)方案,而近年來隨著新的化療藥物的不斷出現(xiàn)以及臨床研究的不斷深入,FOLFOX、FOLFIRI方案以其無瘤存活率高、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性低以及胃腸道不良事件發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn),已成為國際公認(rèn)的可取代5-FU+LV的結(jié)直腸癌術(shù)后化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。3手術(shù)預(yù)后主要指標(biāo)基于上述認(rèn)識,北京外科專業(yè)委員會計(jì)劃進(jìn)行北京地區(qū)的多中心RCT臨床研究,旨在通過比較腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的近、遠(yuǎn)期療效,進(jìn)一步確立腹腔鏡手術(shù)在結(jié)直腸癌治療中的地位。該研究自2008年1月開始,2年內(nèi)入組結(jié)束,共有15家醫(yī)院參與。理論樣本數(shù)為800例。遠(yuǎn)期主要終點(diǎn)指標(biāo)為3年無復(fù)發(fā)存活率,遠(yuǎn)期次要終點(diǎn)指標(biāo)為3年、5年總存活率和復(fù)發(fā)率(包括切口和穿刺孔復(fù)發(fā))。近期主要終點(diǎn)指標(biāo)為:淋巴結(jié)檢出率、LRM及CRM陽性率和手術(shù)相關(guān)死亡率(術(shù)后2個月內(nèi)),近期次要終點(diǎn)指標(biāo)包括:手術(shù)時間,術(shù)中失血量,術(shù)后1、2、3d鎮(zhèn)痛藥物用量,術(shù)后排氣時間,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,中轉(zhuǎn)開腹率,費(fèi)用等。病人入組標(biāo)準(zhǔn)為:病人知情同意,術(shù)前病理證實(shí)為腺癌,術(shù)前影像檢查(CT/MRI)分期Ⅱ、Ⅲ期,單發(fā)腫瘤位于下列位置之一:盲腸、升