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第9章抗過敏藥及抗?jié)兯庍^敏反應(yīng)是一種變態(tài)免疫反應(yīng)，是由于過敏原再次進入機體引起的抗原-抗體結(jié)合反應(yīng)。在體液性免疫中，釋放出組胺(Histamine)、白三烯、緩激肽、5-羥色胺（5-HT）等。效應(yīng)：血管擴張，血管通透性增加，血漿滲出，平滑肌痙攣，臨床上表現(xiàn)出尋麻疹、水腫、哮喘、血壓下降和過敏性休克。過敏反應(yīng)組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)。組胺受體H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌。組胺激動H1受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，支氣管平滑肌收縮，導(dǎo)致呼吸困難。H2受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁組胺激動H2受體使胃酸和胃蛋白酶分泌增加。H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與血壓、心率和體溫的控制。H4存在于免疫器官和造血細(xì)胞。

抗過敏藥抗?jié)兯嶩1受體拮抗劑過敏介質(zhì)阻滯劑H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑前列腺素類化合物9.1抗過敏藥過敏介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜抑制釋放組胺分子的作用。色甘酸鈉（CromolynSodium）、酮替芬（Ketotifen）都屬于這類藥物。

白三烯拮抗劑以及緩激肽拮抗劑。白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代謝物，是過敏性哮喘的致病因素，也是皮膚炎癥的重要介質(zhì)。白三烯拮抗劑是正在發(fā)展中的一類抗過敏藥。緩激肽（Bradykinin），是一個直鏈狀的九肽，可引發(fā)出廣泛病理反應(yīng)：包括炎癥、過敏反應(yīng)、哮喘、卡他性鼻炎等。如果把某個位置上的氨基酸去除或更換，或改變構(gòu)型就可以得到激肽受體拮抗劑。緩激肽受體拮抗劑正在發(fā)展中的抗炎癥、治療哮喘的藥物。9.1.1H1–受體拮抗劑的發(fā)展、分類和常用藥物1910年，發(fā)現(xiàn)組胺引起的肌體變化與變態(tài)反應(yīng)的癥狀相似，啟發(fā)人們尋找組胺拮抗劑以防治變態(tài)反應(yīng)（瘙癢、接觸性皮炎、過敏性哮喘和休克等。哌羅克生：1933年法國巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物。H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈早期第一代抗組胺藥由于脂溶性較高，通過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和中樞鎮(zhèn)靜副作用。另外對H1受體的針對性不強，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。80年代后第二代抗組胺藥選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用。

Ar1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)X為C，N，O等電子等排體尾部可以是開鏈?zhǔn)灏罚ǘ酁槎装被部梢允黔h(huán)狀叔胺X與N之間常見2個C原子結(jié)構(gòu)通式：化學(xué)結(jié)構(gòu)分類乙二胺類Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’為甲基抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂。芬苯扎胺，phenbezamine氨基醚類第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。第二代氨基醚類，卡比沙明、氯馬司汀等，非鎮(zhèn)靜。結(jié)構(gòu)修飾

1、苯環(huán)對位引入取代基2、吡啶代替苯環(huán)該類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強、起效快，可持續(xù)12h，兼具顯著的止癢作用。以RR和RS型活性高。臨床用富馬酸鹽治療過敏性鼻炎、濕疹、支氣管哮喘。次甲基上引入甲基2-（N-甲基吡咯烷基）3、次甲基上引入甲基，二甲氨基為四氫吡咯烷基取代），得氯馬斯汀鹽酸苯海拉明(DiphenhydramineHydrochloride)化學(xué)名：N，N-二甲基-2-（二苯甲氧基）乙胺鹽酸鹽9.1.1.3丙胺類與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱。第二代，不飽和類似物N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。S構(gòu)型右旋體的活性強于R構(gòu)性左旋體,供藥用為消旋體馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

作用對組胺H1受體的阻斷作用強且持久，中樞抑制弱，抗膽堿作用弱。臨床主要用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜的過敏、蕁麻疹、血管舒張性鼻炎、枯草熱、接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。丙胺類結(jié)構(gòu)變化的成功之一，是不飽和鍵引入后形成的類似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯?。╝crivastineting）活性E型大于Z型E型與H1受體的結(jié)合力是Z型的約1000倍阿伐斯?。ˋcrivastine）：引入了丙烯酸后使親水性增加，難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。選擇性阻斷H1受體的作用更強。E型異構(gòu)體的活性大大高于Z型體。9.1.1.4三環(huán)類將兩個芳環(huán)通過橋如-O-,-C-,-CH=CH-,-CH2-X-相連，即三環(huán)類。這類藥物往往還有其它藥理作用。當(dāng)X=N，Y=S時，為吩噻嗪類當(dāng)N被CH=CH替代以-CH=CH-(與S相似)擴環(huán)，氮側(cè)鏈改為哌啶，并以雙鍵與側(cè)鏈相連，得賽庚定，抗組胺作用較強，還有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。鹽酸賽庚啶（CyproheptadineHydrochloride）化學(xué)名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物用噻吩環(huán)代替苯環(huán)得酮替芬（Ketotifen），治療哮喘和支氣管痙攣。用吡啶環(huán)代替苯環(huán)得阿扎他定（Azatadine）再引入Cl，N側(cè)鏈改為氨基甲酸乙酯成氯雷他定，為強效選擇性H1受體拮抗劑。沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。氯雷他定loratadine4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基）-1-哌啶羧酸乙酯9.1.1.5哌嗪類將乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物,也具有抗過敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用強而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。1987年，比利時的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽上市。高效、低毒、長效，無中樞作用成為哌嗪類的代表性藥物。鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。是安定藥羥嗪的主要代謝物。9.1.1.6哌啶類(為目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的主要類型）

新型抗組胺藥優(yōu)點：選擇性外周H1受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性缺點：心臟毒性。咪唑斯汀除外特非那定（敏迪）第一個上市，由于與抗菌藥聯(lián)用時可產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟病，1998年撤消。

體內(nèi)代謝物非索非那定已上市。代謝產(chǎn)物去甲阿司咪唑和諾阿司咪唑都有抗組胺作用，后者對H1受體的選擇性很高，作用強度為阿司咪唑的40倍，已上市。因心臟毒性于1999年撤消。咪唑斯汀Mizolastine

2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮咪唑斯?。∕izolastine）1998年上市，國內(nèi)名皿治林（Mizollen）。目前尚未表現(xiàn)出心臟毒性優(yōu)點不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。9.1.2H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1．H1受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以上基本結(jié)構(gòu)，

Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)，n通常為2。H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)專一性很低．芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．2.許多H1受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順反異構(gòu)體?；钚杂倚w大于左旋體，反式大于順式。以80年代為界限，分為第一代和第二代增加藥物的極性改善中樞抑制的副作用增加與H1受體的親和力，增加受體選擇性氯馬斯?。ò被杨悾?、阿伐斯?。ū奉悾⒙壤姿ǎㄈh(huán)類）和西替利嗪（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。阿伐斯汀和西替利嗪是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用。氯馬斯汀和氯雷他定是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。9.2抗?jié)兯?.2.1抗?jié)兯幍陌l(fā)展、分類和作用機理消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。 粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制攻擊因子防御因子HP感染胃酸、胃蛋白酶的分泌粘膜的損傷精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌因素其他：藥物、酒精、膽汁潰瘍非潰瘍

胃潰瘍的發(fā)病機制幽門螺桿菌抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥抗微生物藥物加強保護因子的藥物粘膜保護藥抗酸藥抗酸藥的特點：抗酸劑來中和胃酸，這些抗酸劑主要是氫氧化鋁、碳酸氫鈉和碳酸鈣。要達(dá)到真正中和胃酸的目的，需要的劑量非常大。抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物

H2

受體拮抗劑

質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物的特點抗膽堿能藥物（阻礙乙酰膽堿的傳遞）能減少胃酸的產(chǎn)生。首先要使胃酸分泌減少所需抗膽堿藥物的劑量較高，也阻礙了乙酰膽堿對其它受體上的作用，引起類似于口干、沁尿系統(tǒng)停滯和視覺模糊等副作用；抗膽堿能藥物大多為季銨鹽類結(jié)構(gòu)，口服很難吸收，以致病人不能吸收到有效的劑量。ss由于組胺刺激增加的cAMP作用比鈣離子的作用大，所以組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸的作用強；而H+/K+-ATP酶作為胃酸的最后一步，質(zhì)子泵抑制劑抑制該酶的活性后，可以完全阻斷任何刺激的胃酸分泌。9.2.2H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作9.2.2.1H2受體拮抗劑的發(fā)展情況與常用藥物四年研究200多個組胺衍生物具有明顯阻斷作用，但有部分激動作用阻斷作用加強，是胍基組胺的6-8倍，但仍有部分激動作用不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減弱咪丁硫脲（布立馬胺）：側(cè)鏈增長為四碳原子；鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲；拮抗作用較Nτ胍基組胺強100倍，且選擇性好；但口服活性小。動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析τ型π型咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析組胺–[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）–陽離子只占少部分（約3%）咪丁硫脲–陽離子(分子數(shù)為40%)–[1，4]互變異構(gòu)體最少兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同研究方向假設(shè)：–如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點與組胺的相同，則拮抗作用可能增強–[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點明確研究方向–通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子–形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)上的甲基–使環(huán)上電子云密度增加甲硫咪脲證實了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢

–體外試驗：拮抗活性比Burimamide強8-9倍

–體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強5倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗的要求甲硫咪脲在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗被迫終止“我們接到公司的，說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了?！庇秒娮拥扰朋w胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基

–減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求關(guān)于西咪替丁

西咪替丁是第一個上市（76年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美元/100粒，是第一個每年銷售額超過10億美元的藥物，以后在世界上100多個國家獲準(zhǔn)上市。

法莫替丁尼扎替丁雷尼替丁呋喃類噻唑類西咪替丁Cimetidine第一個H2受體拮抗劑藥物，1976年在英國率先上市，一問世很快就成為治療潰瘍病的首選藥物。N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%–藥物的大部分以原形隨尿排出–12小時排除40-50%作用與副作用臨床應(yīng)用：治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)；對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效；中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。副作用：與雌激素受體有親和作用。長期應(yīng)用男子乳腺發(fā)育、性功能障礙；女性溢乳。停藥后消失?？梢种聘闻K微粒體氧化酶的活性，延緩某些藥物的消除（如地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉）雷尼替丁Ranitidine結(jié)構(gòu)特點：將西咪替丁結(jié)構(gòu)中的甲基咪唑環(huán)換成二甲氨基甲基呋喃環(huán)；氰基亞氨基換成硝基次甲基第二個上市的H2-受體拮抗劑N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽呋喃類臨床作用與副作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效副作用小等特點。副作用較西咪替丁小

–無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小噻唑類用胍基噻唑環(huán)代替西咪替丁的甲基咪唑環(huán)；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑類的代表性藥物法莫替?。‵amotidine）。法莫替丁藥理作用遠(yuǎn)強于西咪替丁和雷尼替丁。對H1受體，M受體，N受體，5－HT受體,α,β受體均無作用，對細(xì)胞色素氧化酶P450也無作用。對H2受體的拮抗作用，在低濃度時是竟?fàn)幮?；在高濃度時，則是不可逆的。1986年問世，作用是西咪替丁的50倍。作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用度為90-100%堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)中間為易繞曲的四原子鏈平面的極性基團”1.需要一個與組胺受體相結(jié)合的堿性芳雜環(huán)或具有堿性取代基的芳環(huán).2.平面、極性的基團；例如西咪替丁的對應(yīng)基團為氰基胍，雷尼替定為硝基脲，法莫替定則為氨基磺酰脒基，此外還有嘧啶酮，噻二唑等。這些基團都是平面的，在生理PH值條件下離子化程度很低，能和受體形成一個以上的氫鍵。該基團的堿性不可太強。3.上述兩個組成部分是通過一條易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈聯(lián)接。鏈的長度為組胺側(cè)鏈的2倍即4個原子。鏈的長度與拮抗性有關(guān)，且以含硫原子鏈為佳。也可以是芳雜環(huán)或其他構(gòu)象限制結(jié)構(gòu)。

9.2.3質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitorH+／K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進行，因此H+／K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點與H2受體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。作用最強、選擇性高，副作用小。藥物發(fā)展早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中。奧美拉唑Omeprazole5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基亞硫?；?苯并咪唑商品名洛賽克結(jié)構(gòu)特點苯并咪唑吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；鶌W美拉唑