第19章 抗心律失常藥-1

第19章抗心律失常藥

antiarrhythmicdrugs

蔣建敏

博士

中山大學(xué)藥學(xué)院藥理與毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室

心律失常的治療決不能僅著眼于心律失常本身心律失常處理的原則要考慮的問題：

——是哪一種心律失常？

——是否伴有器質(zhì)性心臟??？

——是否存在心肌缺血或心功能不全？

——是否存在誘發(fā)因素？處理的原則：

——基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)狀態(tài)和誘發(fā)因素的處理

——循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)

——相應(yīng)指南的建議

——與具體患者的情況相結(jié)合處理心律失常不能只著眼于心律失常本身急診處理原則原發(fā)疾病和誘因的治療終止心律失常：有些心律失常本身可造成非常嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，終止心律失常成了首要和立即的任務(wù)。有些心律失常沒有可尋找的病因，如室上性心動(dòng)過速，唯一的治療目標(biāo)就是使其終止。改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)：有些心律失常不容易立刻終止，但快速的心室率會(huì)使血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)惡化，減慢心室率可使病人情況好轉(zhuǎn)，如快速房顫、房撲。處理與心律失常有關(guān)的問題長期處理原則原發(fā)疾病和誘因的治療重點(diǎn)從長期預(yù)后的角度處理：根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)預(yù)防各種事件的發(fā)生，包括惡性心律失常事件有所為有所不為心臟性猝死:

突然發(fā)生的因心臟原因的死亡快:癥狀發(fā)生后1小時(shí)內(nèi)自然的出乎意料心臟性猝死與心律失常猝死離我們有多遠(yuǎn)？

心臟性猝死是最常見、最兇險(xiǎn)的死因心律失常的治療

藥物治療（抗心律失常藥物和非抗心律失常藥物）植入性和體外心臟復(fù)律裝置(ICD)心導(dǎo)管消融外科和血管重建治療一般處理原則：

——心律失常病因和機(jī)制的理解

——可能導(dǎo)致心律失常惡化的相關(guān)醫(yī)療狀況的評(píng)價(jià)

——心律失常帶來的風(fēng)險(xiǎn)和治療的風(fēng)險(xiǎn)得益比的評(píng)估本章主要內(nèi)容1、心律失常的概念2、正常心肌電生理3、心律失常形成的原因4、抗心律失常藥的作用機(jī)制5、抗心律失常藥的分類和代表藥物復(fù)習(xí)對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。對(duì)心肌細(xì)胞的生物電現(xiàn)象。心傳導(dǎo)系統(tǒng)

心傳導(dǎo)系統(tǒng)位于心壁內(nèi)，由特殊分化的心肌細(xì)胞構(gòu)成，能產(chǎn)生興奮和傳遞沖動(dòng)。包括竇房結(jié)、房室結(jié)、房室束和普肯耶纖維。

功能特點(diǎn)

位于右心房壁上腔靜脈入口處心外膜深面自律性高，60～100次／分,心臟的起搏點(diǎn)。竇房結(jié)

位于房間隔下部,右房室口與冠狀竇口之間的心內(nèi)膜下

房室結(jié)呈圓柱形，細(xì)長而分叉晚。

右束支

房室束及左、右束支：呈扁帶狀，短而分叉早。

左束支房室束及其分支的功能特點(diǎn)：缺乏自律性，傳導(dǎo)速度快。Purkinje纖維網(wǎng)左右束支至左右心室乳頭肌處分散為普肯野氏纖維，從而引起心室肌興奮．

傳導(dǎo)路徑：竇房結(jié)→房室結(jié)→房室束→左、右束支→心內(nèi)膜下支（浦肯野纖維網(wǎng)）→心室肌細(xì)胞。

心房肌C

快反應(yīng)非快反應(yīng)C

心室肌C

自律細(xì)胞房室束C

快反應(yīng)心肌C

浦肯野C

自律細(xì)胞竇房結(jié)PC

慢反應(yīng)C

房結(jié)區(qū)C

慢反應(yīng)結(jié)希區(qū)C

自律細(xì)胞結(jié)區(qū)C:慢反應(yīng)非自律C根據(jù)各類心肌細(xì)胞AP的O期去極化速率和4期有無自動(dòng)去極化,將心肌分為:①快反應(yīng)自律細(xì)胞：0期去極速率快，4期有自動(dòng)去極化。(浦肯野C)

②快反應(yīng)非自律細(xì)胞：0期去極速率快，4期無自動(dòng)去極化。(心室肌C

)

③慢反應(yīng)自律細(xì)胞：O期去極速率慢,4期有自動(dòng)去極化。(竇房結(jié)PC

)

④慢反應(yīng)非自律細(xì)胞：O期去極速率慢,其4期無自動(dòng)去極化。(結(jié)區(qū)C)

0.05傳導(dǎo)速度m/s0.40.020.22.04.01.0v心肌的生物電現(xiàn)象及

節(jié)律性興奮的產(chǎn)生和傳導(dǎo)

心肌生理特性

興奮性（excitability）

自律性（autorhythmicity）

傳導(dǎo)性（conductivity）

收縮性（contractivity）

心肌細(xì)胞分類1、根據(jù)組織學(xué)及功能不同

工作細(xì)胞

workingcell：

例如心室肌cell心房肌cell

自律細(xì)胞

rhythmiccell：

例如P細(xì)胞浦氏cell2、根據(jù)生物電活動(dòng)尤其AP的0期除極

速度不同

快反應(yīng)細(xì)胞例如：心室肌細(xì)胞

慢反應(yīng)細(xì)胞例如：竇房結(jié)細(xì)胞一、心肌細(xì)胞的生物電現(xiàn)象心臟各部位不同類型的心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位。（一）工作細(xì)胞

的靜息電位和動(dòng)

作電位及成因

心室肌細(xì)胞AP的形成RapidinwardNa+current(INa)

0INaMembraneNa+/K+ATPaseNa+

K+2

ICaSlowinwardCa++currentICa1ITo3

IKr

IKs

IKur

IK14IK1OutwardK+currents(ITo;IKur;IKr;IKs;IK1)

Outward

Cl-currentICl

2.心室肌細(xì)胞AP的形成機(jī)制：

0期：刺激↓RP↓↓閾電位↓激活快Na+通道↓Na+再生式內(nèi)流↓Na+平衡電位（0期）快Na+通道(INa)：-70mV激活，-55mV失活，持續(xù)1-２ms，特異性強(qiáng)(只對(duì)Na+通透)，阻斷劑(TTX)，激活劑(苯妥因鈉)。

0期按任意鍵顯示動(dòng)畫21期：快Na+通道失活+激活I(lǐng)to通道↓K+一過性外流↓快速復(fù)極化（1期）Ito通道：70年代認(rèn)為Ito的離子成分為Cl-，現(xiàn)在認(rèn)為Ito可被K+通道阻斷劑（四乙基胺、4-氨基吡啶）阻斷，Ito的離子成分為K+。1期Na+K+按任意鍵顯示動(dòng)畫22期：O期去極達(dá)-40mV時(shí)已激活慢Ca2+通道+激活I(lǐng)K通道↓Ca2+緩慢內(nèi)流與K+外流處于平衡狀態(tài)↓緩慢復(fù)極化（2期=平臺(tái)期）慢Ca2+通道：激活與失活比Na+通道慢，特異性不高：Ca2+（53%）、Na+（27%）、K+（20%）都通透，阻斷劑：Mn2+和多種Ca2+阻斷劑（異搏定）。2期Na+K+Ca2+K+按任意鍵顯示動(dòng)畫23期：慢Ca2+通道失活+IK通道通透性↑↓K+再生式外流↓快速復(fù)極化至RP水平（3期）4期:因膜內(nèi)[Na+]和[Ca2+]升高,而膜外[K+]升高→激活離子泵→泵出Na+和Ca2+,泵入K+→恢復(fù)正常離子分布。3期Na+K+Ca2+K+K+○泵按任意鍵顯示動(dòng)畫2○泵3期二、心肌的自動(dòng)節(jié)律性

概念：心臟在離體和脫離神經(jīng)支配下，仍能自動(dòng)地產(chǎn)生節(jié)律性興奮和收縮的特性。

起源：心內(nèi)特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)（房室結(jié)的結(jié)區(qū)除外），其自律性竇房結(jié)>房室交界>心室內(nèi)傳導(dǎo)組織。竇房結(jié)為正常起搏點(diǎn)，其它組織為潛在起搏點(diǎn)。(一)自律細(xì)胞的跨膜電位及形成機(jī)制

1.竇房結(jié)細(xì)胞(慢反應(yīng)自律細(xì)胞)的電位

(1)電位特征：

RP：不穩(wěn)定，能自動(dòng)去極化，=最大舒張電位。

AP：分0,3,4三個(gè)時(shí)期，無1期和2期。（2）電位形成機(jī)制

0期：當(dāng)4期自動(dòng)去極化達(dá)到閾電位→激活慢鈣通道（Ica-L型）→Ca2+內(nèi)流Ca2+Ca2+0期閾電位零電位按任意鍵顯示動(dòng)畫1、23期：慢鈣通道（Ica-L型）漸失活+激活鉀通道（IK）→Ca2+內(nèi)流↓+K+遞減性外流

（因鉀通道的失活K+呈遞減性外流）K+Ca2+3期按任意鍵顯示動(dòng)畫1、24期：K+遞減性外流+Na+遞增性內(nèi)流（If）+Ca2+內(nèi)流（Ica-T型鈣通道激活）→緩慢自動(dòng)去極化K+具“自我”啟動(dòng)→“自我”發(fā)展→“自我”終止的離子流現(xiàn)象。Na+Ca2+4期按任意鍵顯示動(dòng)畫1、2靜息電位(Restingpotential)心肌細(xì)胞在靜息狀態(tài)下膜內(nèi)電位為負(fù),膜外為正,成極化狀態(tài),這種靜息狀態(tài)下膜內(nèi)外的電位差為靜息電位.自律細(xì)胞如竇房結(jié)細(xì)胞(－70mv)和普肯耶細(xì)胞(－90mv)的靜息電位不穩(wěn)定，稱為舒張期電位

心肌細(xì)胞靜息時(shí)對(duì)K＋通透性較高,順濃度梯度由膜內(nèi)向膜外擴(kuò)散所達(dá)到的平衡電位是靜息電位的主要來源.為－90mv動(dòng)作電位(Actionpotential)除極過程：0期－90→＋20-30mv

1-2msNa+

內(nèi)流

鈉通道為快通道，其阻斷劑河豚毒

開放失活均快，閾電位-70～-55mv

快反應(yīng)細(xì)胞

快反應(yīng)電位２.復(fù)極過程：1期(快速復(fù)極初期)＋20→0mv10ms0期和1期合稱鋒電spikepotential

Ito

電流，即K＋外流

阻斷劑：四乙基銨4氨基吡啶

2期（平臺(tái)期）停滯0mv100～150ms

形成平臺(tái)狀，是心室肌AP的特點(diǎn)，也是心室肌AP持續(xù)較長時(shí)程的主要原因。同時(shí)存在Ca2＋和Na+內(nèi)向離子流和K＋外向離子流。

慢通道（Ca2+通道）：激活、失活、再激活均慢。閾電位-40～-35mv

阻斷劑：Mn2+、Co2+

維拉帕米等

本期末K+外流逐漸增強(qiáng)、慢通道關(guān)閉

3期（快速復(fù)極末期）0mv→-90mv

100～150msIk電流。即K＋外流。

4期(靜息期)

電位穩(wěn)定于RP水平。

Na+－K+泵活動(dòng)

并有Ca2+－Na+交換。（二）影響心肌細(xì)胞興奮性的因素

1、靜息電位水平

2、閾電位水平

備用

3、鈉通道的狀態(tài)激活

失活

（二）心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)各部位的

自律性及其影響因素興奮頻率為衡量自律性指標(biāo)，竇房結(jié)為90～100次/min房室結(jié)40～60次/min浦肯野纖維為15～40次/min心電圖基礎(chǔ)

心臟的電位是每個(gè)心肌細(xì)胞在瞬時(shí)間電位的矢量和，所謂矢量，即指有大小和方向。心電圖記錄的是心肌除、復(fù)極過程中總的電位變化.(紅黃藍(lán)黑)P波：代表心房去極化QRS波：代表左右心室去極化過程T波：心室復(fù)極化過程P-R間期：興奮由心房傳至心室的時(shí)間Q-T間期：心室興奮到完全復(fù)極至RP的時(shí)間S-T段：心室處于完全興奮狀態(tài)Q波：室中隔興奮；R波：心尖+側(cè)壁肌興奮；T波：心室后基底部興奮四、體表心電圖

1.心肌動(dòng)作電位與心電圖的比較

P波：≈心房肌的APQRS：≈心室肌AP的0期S-T段：≈心室肌AP的2期，平臺(tái)期T波：≈心室肌AP的復(fù)極化過程，因先后不一，故T波較寬。Q-T間期相當(dāng)于AP時(shí)程室中隔興奮心電圖導(dǎo)聯(lián)的安置因?yàn)槟硶r(shí)刻心臟總電位的大小和方向一定，而記錄導(dǎo)聯(lián)放置位置不同，所以各個(gè)導(dǎo)聯(lián)記錄的電位各不相同。導(dǎo)聯(lián)電極安置V1V2V3V4V52.胸導(dǎo)聯(lián)常用概念(1)心電圖紙上的每個(gè)小方格，橫格為0.04s，縱格為0.1mv。(2)心率：竇性心律--60-100bpm，>100bpm--竇性心動(dòng)過速，<60bpm為竇性心動(dòng)過緩。在一定范圍內(nèi)低于或高于正常頻率的，以及輕度的竇性心律不齊，屬于正常范圍的心律。(3)心律:健康人絕大多數(shù)時(shí)間為正常竇性心律，偶有早搏。

(4)P波：在肢體導(dǎo)聯(lián)中除avR為倒置外，余導(dǎo)聯(lián)多為直立，或較低平。在胸壁導(dǎo)聯(lián)V1-6，多不夠明顯直立。(5)P-R間期：自P波開始至QRS波群開始的時(shí)間,0.12-0.20s。(6)QRS波群：狹窄，形態(tài)多樣的(qR，R，Rs，rs，或qRs)波群，時(shí)間在0.06-0.10s范圍內(nèi)。

(7)ST段：是自QRs波群終了的J點(diǎn)開始至T波開始的一段。正常隨T波的直立而淺淺的上飄。ST段平行的壓低或斜向下的壓低不正常，輕度抬高可見于正常人，應(yīng)與臨床情況結(jié)合判斷正常與否。(8)T波：除在avR導(dǎo)聯(lián)是例置外，余在R波高于0.5mv時(shí)均應(yīng)直立。(如在I，II導(dǎo)聯(lián)應(yīng)直立，avR中應(yīng)倒置，胸前導(dǎo)聯(lián)自V4-6均直立)。(9)U波：T波后小波，V2-3易見，應(yīng)直立。(10)Q-T間期：自QRS波開始至T波終了的間期，隨心率而略有長短之別。與心率不符的延長有較重要意義。異常縮短多為藥物或電解質(zhì)紊亂影響心率估算法一個(gè)RR間期的大格數(shù)

心率

1300215031004755606507.540…………ECG的心律診斷竇房結(jié)--經(jīng)傳導(dǎo)束--心房和心室心電圖上：P、QRS、T時(shí)限和相互間的間期在一定的范圍內(nèi)當(dāng)心臟激動(dòng)的起源和/或傳導(dǎo)異常時(shí)即出現(xiàn)心律失常，心電圖上會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的改變。提示期前收縮（早搏）：房性、室性、交界性陣發(fā)性心動(dòng)過速：室上性、室性心房顫動(dòng)和心室顫動(dòng)快、慢……窄、寬

1、室上性心律：⑴竇性心律

P波規(guī)律出現(xiàn)，后面跟有QRS波群，P-P間隔相等。通常P波的振幅在II導(dǎo)聯(lián)和V1導(dǎo)聯(lián)最高，II、III、avF導(dǎo)聯(lián)P波直立。

心率在60-100次/分，心率高于100次/分稱竇性心動(dòng)過速，心率低于60次/分時(shí)稱竇性心動(dòng)過緩，P-P或R-R間期的差值大于0.12s時(shí)稱為竇性心律不齊。

⑵房性心律：①冠狀竇心律心律起源點(diǎn)多在冠狀靜脈竇

P波規(guī)律出現(xiàn)，但在II、III、

avF導(dǎo)聯(lián)P波倒置

②心房內(nèi)游走心律：

P波形態(tài)各不相同，直立和倒置出現(xiàn)在同一導(dǎo)聯(lián)內(nèi)。③房性心動(dòng)過速：

P‘波形態(tài)與竇P不同，心率常在100-150次/分之間。P’波形態(tài)各異，P‘-P’、P‘-R不等者稱為“多形性”或“紊亂性”房性心動(dòng)過速，常見于有肺動(dòng)脈疾患的病人（下圖）。④心房撲動(dòng)：

房波規(guī)則，P波消失，代之以“F”波，“F”波在II、III、avF導(dǎo)聯(lián)清晰，波間勻齊相差不超過0.02s，頻率在240-430bpm，AV傳導(dǎo)比例不定，常合并有不同程度的房室阻滯。⑤心房顫動(dòng)：

P波消失，代之以“f”波，“f”波在V1和II導(dǎo)較易識(shí)別，“f”波頻率在350-600bpm，RR絕對(duì)不等，若合并完全性房室阻滯時(shí)可出現(xiàn)RR間期相等⑶交界性心律：

起搏點(diǎn)在房室結(jié)，下傳心室時(shí)逆?zhèn)餍姆浚琍波在II、III、avF導(dǎo)聯(lián)常倒置，可以埋藏于QRS波中不可見，也可QRS波之后，QRS波與竇性心律時(shí)相似。結(jié)性心律頻率40-55bpm，快于此范圍稱交界性心動(dòng)過速⑷陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：(目前最有效、最徹底的治療方法是射頻消融治療)有房室折返和房室結(jié)折返兩種，前者發(fā)生機(jī)制為房室旁路參與，后者發(fā)生機(jī)制為房室結(jié)雙徑路。心率通常在160-220bpm。P波規(guī)律出現(xiàn)，可以埋藏于QRS波中而不可見，也可能跟隨在QRS波之后（多為倒置的逆行P波，如下圖）。QRS波可稍有不齊。

（一）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

室性陣發(fā)性心動(dòng)過速

室上性陣發(fā)性心動(dòng)過速

（三）非陣發(fā)性心動(dòng)過速最常見的病因是洋地黃中毒。其次為下壁心肌梗死、心肌炎、內(nèi)源性或外源性兒茶酚胺增加，急性風(fēng)濕熱或心瓣膜術(shù)后。心動(dòng)過速發(fā)作與終止時(shí)，心率呈逐漸變化，有別于陣發(fā)性心動(dòng)過速。心率70－130次/min，通常規(guī)則。QRS波正常。

心房撲動(dòng)（不純性）

心房纖顫心室撲動(dòng)和顫動(dòng)

心室撲動(dòng)和顫動(dòng)是最嚴(yán)重的心律失常。常見于缺血性心臟病。此外，抗心律失常藥物、嚴(yán)重缺氧、預(yù)激綜合征合并房顫與極快心室率等也可引起。一般需具備二個(gè)條件：

1）心肌受損嚴(yán)重、缺氧或代謝紊亂；

2）異位激動(dòng)落在易損期。

心室顫動(dòng)

尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速尖端扭轉(zhuǎn)性室速上圖:房性早搏下圖:室性早搏室性早搏RonT現(xiàn)象上圖:心室撲動(dòng)下圖:室性心動(dòng)過速致心室顫動(dòng)離子通道（IonChannel)CellMembrane是細(xì)胞膜上一種特殊整合蛋白，對(duì)某些離子有選擇性通透，其功能是細(xì)胞生物電的基礎(chǔ)。Lipid-ProteinSugarIonChannelReceptor

Heartcellrhythmdependsontheopeningandclosingofacomplexseriesofvalveson