純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)介紹

制藥工藝用水的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、運(yùn)行和維護(hù)雷繼鋒葛蘭素史克(天津)

制藥有限公司2005年5月10/24/20231家庭與工廠家庭裝修（空調(diào)）高壓鍋洗衣機(jī)飲用水，衛(wèi)生熱水

制藥工廠潔凈室滅菌箱洗瓶機(jī)純水，注射用水系統(tǒng)

設(shè)計(jì)驗(yàn)證運(yùn)行維護(hù)10/24/20232微生物限度舉例(2005版藥典)1、口服給藥制劑（片劑、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑等等）細(xì)菌:每一克不得超過1000個(gè)。每一克或一毫升不得超過100個(gè)。2、眼部給藥制劑細(xì)菌:每一克或一毫升不得超過10個(gè)霉菌和酵母菌數(shù):每一克或一毫升不得檢出3、耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑細(xì)菌數(shù):每一克、一毫升或十平方厘米不得超過10個(gè)10/24/20233產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)水處理系統(tǒng)的各項(xiàng)技術(shù)選擇預(yù)處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求設(shè)計(jì)參數(shù)/設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計(jì)建造驗(yàn)收/試車/驗(yàn)證運(yùn)行和維護(hù)設(shè)計(jì)驗(yàn)證操作管理制藥工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和運(yùn)行管理流程10/24/20234一。概述制藥工藝用水的定義制藥工藝用水的用途GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求10/24/202351、制藥工藝用水的定義（2005版藥典）工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。10/24/202361.1中國藥典2005版中注射用水與純化水的主要區(qū)別制水來源和途徑不同，純化水為蒸餾法，離子交換法，反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑；注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。純化水無細(xì)菌內(nèi)毒素的要求，注射用水要求每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU。微生物限度不同。10/24/202371.2純化水和注射用水2005年版新增微生物限度純化水：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每毫升不得超過100個(gè)。注射用水:細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100毫升不得超過10個(gè)。10/24/202381.3中國藥典2005版、歐洲藥典、美國藥典28版關(guān)于純化水的標(biāo)準(zhǔn)

中國2005版歐洲藥典USP28版總鹽量5種鹽，重金屬0.3PPM0.1PPM------硝酸鹽0.06PPM0.2PPM------電導(dǎo)率------4.3us/cm200C1.3us/cm200C微生物限度100CFU/Ml100CFU/ML100CFU/ML總有機(jī)碳------<0.5mg/l<0.5mg/l10/24/202391.4制藥工藝用水的定義（美國藥典28版）DrinkingWater飲用水PurifiedWater純化水SterilePurifiedWater無菌純化水WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection無菌注射用水BacteriostaticWaterforInjection帶抑菌劑注射用水SterileWaterforIrrigation無菌沖洗用水SterileWaterforInhalation無菌吸入用水10/24/2023102、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（1）飲用水:可用于中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取工藝（附錄七、19）藥材凈制時(shí)的漂洗，制藥用具的粗洗用水。也可作為藥材的提取溶劑10/24/2023112、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（2）純化水：非無菌制劑：配料（附錄三、14）直接接觸非無菌產(chǎn)品的設(shè)備、器具、包裝材料的最后一次洗滌。（附錄三、14）非無菌原料藥的精制工藝用水（附錄四、15）純化水：配置普通藥物制劑的容器或試驗(yàn)用水可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提供溶劑口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑非滅菌制劑用器具的精洗用水也用作非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑純化水不得用于注射劑和配制與稀釋10/24/202312注射用水：無菌原料藥：精制工藝用水（附錄四、15）直接接觸無菌原料藥包裝材料的最后洗滌用水（附錄四、15）無菌制劑（注射劑、洗劑）的配料直接接觸無菌制劑的包裝材料的最后精洗用水（附錄二、6）注射用水配制注射劑的溶劑或稀釋劑注射用容器的精洗也可作為滴眼劑配置的溶劑2、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（3）10/24/2023132.制藥工藝用水的用途10/24/2023143、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（1）純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。GMP第三十四條接下頁10/24/2023153、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（2）根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)，檢驗(yàn)有記錄應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定檢驗(yàn)周期GMP第七十一條接下頁10/24/2023163、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（3）水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GMP附錄一，第5條藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證必須包括工藝用水系統(tǒng)GMP附錄一，第4條10/24/202317二、工藝用水（純化水、注射用水）的設(shè)計(jì)要求1.水質(zhì)與水的凈化技術(shù)。2.純水/注射用水制備的設(shè)計(jì)要求。3.純水/注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求10/24/202318

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水質(zhì)與水的凈化技術(shù)1.1水質(zhì) 水因水源不同，含有不同種類、成份、含量的溶解和不溶解的各類雜質(zhì)，且水中的雜質(zhì)成份及含量隨時(shí)間、地點(diǎn)、氣候而變化。

10/24/2023191水質(zhì)與水的凈化水中的雜質(zhì)包括：1）電解質(zhì)（詳見后頁）2）溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3）有機(jī)物如有機(jī)酸，有機(jī)金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機(jī)碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。4）懸浮顆粒物如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機(jī)物，用顆粒計(jì)數(shù)器來反映此類雜質(zhì)在水中的含量。5）微生物 包括細(xì)菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原10/24/202320——電解質(zhì)各類可溶性的無機(jī)物，有機(jī)物，在水中以離子狀態(tài)存在；

因其具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率的方法反映此類電解質(zhì)在水中的相對含量；

不含任何雜質(zhì)的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M

.cm(北歐.厘米）,即0.055

s/cm(微西門子/厘米)；水的電導(dǎo)率隨溫度而變化，溫度愈高，電導(dǎo)愈小。10/24/2023211.2水的凈化技術(shù)（一）純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典純化水的要求；純化水 制備系統(tǒng)+貯存分配系統(tǒng)前處理、脫鹽、后處理貯罐，分配，滅菌+10/24/2023221.2水的凈化技術(shù)（二） 注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典注射用水的要求；注射用水純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)10/24/2023231.2水的凈化技術(shù)——前處理技術(shù)目的：去除原水中的懸浮物、膠體、微生物去除原水中過高的濁度和硬度物理方法： 澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學(xué)方法： 加藥殺菌，混凝，絡(luò)合，離子交換（軟化）等電化學(xué)方法：電凝聚10/24/2023241.2水的凈化技術(shù)——脫鹽技術(shù)視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。10/24/2023251.3水的凈化技術(shù)——后處理技術(shù)EDI,紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過10/24/202326預(yù)處理PRE-TREATMENTDIAGRAMSuspendedSolidsRemoval

懸浮固體去除SuspendedSolidsRemoval

除氯SuspendedSolidsRemoval

阻垢處理SuspendedSolidsRemoval

微生物控制Dual/MultiMediaFilter介質(zhì)過濾CartridgeFilter過濾器ActivatedCarbon

活性炭ChemicalInjection

加入化學(xué)劑WaterSoftener

軟化水ChemicalInjection

加入化學(xué)劑Ultraviolet

紫外燈Chlorine

氯化物Ozone

臭氧Heat

加熱10/24/202327USP純水PURIFIEDWATER

AlternativeSystems#1and#2Drinking

WaterPretreatment

預(yù)處理FinalTreatment終處理1PrimaryIonRemovalPolishingReverseosmosis1stPassReverseosmosis1stPassFinalTreatment終處理2PrimaryIonRemovalPolishingReverseosmosisElectrodeionizationIonExchangePharmaceuticalWaterStorage/Distribution#1#2WellWater

井水SurfaceWater

地表水10/24/202328USP純水PURIFIEDWATER

AlternativeSystems#3and#4Drinking

WaterPretreatment

預(yù)處理FinalTreatment終處理1PrimaryIonRemovalPolishingIonExchangeElectrodialysisIonExchangeUltrafiltrationMicrofiltrationUltravioletFinalTreatment終處理2IonRemovalandPolishingDistillation,VCDistillation,SEDistillation,MEPharmaceuticalWaterStorage/Distribution#3#4WellWater

井水SurfaceWater

地表水10/24/202329典型流程TYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPESTYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPES(2)PROCESSUNITOPERATIONPRETREATMENTFINALTREATMENTPrimaryFiltrationSofteningActivatedCarbonFiltration(1)IonExchange(Cation/Anion-1ststage)RO(1stPass)RO(2ndPass)IonExchange(MixedBed-2ndPass)EDIUltrafiltrationROWaterXXXXXDIWaterXXXXRO/DIWaterXXXXXRO/DIWater(Alternative)XXXXXXRO/EDIWaterXXXXXDI/UFWaterXXXXXRO/DI/UFWaterXXXXXXUFWaterXXXXDrinkingWater10/24/202330技術(shù)參數(shù)ParameterRange設(shè)計(jì)參數(shù)：設(shè)計(jì)者規(guī)定的參數(shù)的精度范圍。如電導(dǎo)0.5μs/cm。正常操作參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者的實(shí)際正常運(yùn)行參數(shù)。如電導(dǎo)1.0μs/cm。最大可允許參數(shù)：生產(chǎn)者/操作者最大可允許的參數(shù)。如電導(dǎo)1.3μs/cm。設(shè)計(jì)參數(shù)正常操作參數(shù)最大可允許參數(shù)行為限度(ActionLimit)報(bào)警條件(AlertLimit)10/24/202331

2.純水/注射用水制備的設(shè)計(jì)