卡泊芬凈說明書

第4頁共7頁類別：抗微生物藥物

卡泊芬凈藥品中文名稱：卡泊芬凈藥品英文名稱：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬凈。化學(xué)名稱：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥氨酸]-5-[(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸]肺白菌素B0二乙酸鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C52H88N10O15?2C2H4O2

分子量：1213.42

性狀】本品注射劑為白色或類白色餅狀固體。【藥理毒理】1．藥理作用：醋酸卡泊芬凈是一種由GlareaLozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成而來的半合成脂肽（Echinocandin）化合物。卡泊芬凈能抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶。該酶作用于細(xì)胞膜，可催化轉(zhuǎn)運(yùn)尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖。為真菌生長所必需，抑制該酶可使細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)異常，致使細(xì)胞破壞，細(xì)胞內(nèi)容物滲漏。哺乳類動物的細(xì)胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖。體外藥理學(xué)研究顯示，卡泊芬凈對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對1,3-β-D-葡聚糖合成抑制劑檢測的標(biāo)準(zhǔn)藥物敏感性試驗(yàn)方法。而且藥物敏感性試驗(yàn)的結(jié)果也不一定與臨床結(jié)果有必然聯(lián)系?？ú捶覂羰切乱活惖目拐婢?，具有廣譜抗真菌活性，對耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有較好的活性。尤其對氟康唑、伊曲康唑耐藥的上述病原菌也具抗真菌活性。應(yīng)用本品治療上述敏感菌所致的侵襲性曲霉病和念珠菌感染均獲較滿意療效。在有限的安全性評價病例中，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于兩性霉素B。2．臨床試驗(yàn)：（1）侵襲性曲霉菌病：在一項(xiàng)開放、無對照組的研究中，對患有肺部或肺部以外侵襲性曲霉菌?。↖A）的病人（年齡18~80歲）進(jìn)行了使用本品的安全性、耐受性和療效的研究。這些病人是對其它抗真菌治療無效（采用其它療法病情繼續(xù)發(fā)展或沒有改善），或者是不能耐受（腎臟毒性、與藥物輸注有關(guān)的反應(yīng)或其他急性反應(yīng)）的病人。患肺部曲霉菌病的病人其診斷是確定的，或者是很可能的。而肺部以外曲霉菌病的病人其診斷都是確定的。病人在接受單劑量70mg的負(fù)荷劑量后，每日給藥50mg。平均持續(xù)的治療時間為31.1天（范圍：1~162天）。81%的病人為對既往抗真菌治療無效的病人，而且他們中的大多數(shù)病人患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或者接受了同種異基因骨髓移植。由一個獨(dú)立的專家小組對病人的資料進(jìn)行了分析。在接受了至少一劑本品治療的病人中，有41%的病人（22/54）治療有效。即所有體征和癥狀以及有關(guān)的放射學(xué)表現(xiàn)徹底消失（完全有效）或者出現(xiàn)臨床意義的改善（部分有效）。病情穩(wěn)定、又未表現(xiàn)出現(xiàn)惡化被認(rèn)為是治療無效。在接受了7天以上本品治療的病人中，有49%的病人（22/45）治療有效。對于既往治療無效或不能耐受的病人，本品治療的有效率分別為34%（15/44）和70%（7/10）。另外，還對206名患侵襲性曲霉菌病的病人（與上述研究較好地匹配）的醫(yī)療記錄進(jìn)行了回顧，以便分析標(biāo)準(zhǔn)治療（非研究性）的療效。與本品在開放、無對照組設(shè)計的研究中的有效率41%（22/54）相比，既往標(biāo)準(zhǔn)治療的有效率為17%（35/206）。多變量分析的結(jié)果顯示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品治療將是有益的；（2）發(fā)燒、中性粒細(xì)胞減少病人中的經(jīng)驗(yàn)性治療：共1111名持續(xù)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少病人入組的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的治療藥為本品（用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日1次50mg）或兩性霉素B脂質(zhì)體[用藥方式為3mg/（kg?d）]。合適入選的病人接受了惡性腫瘤的化療或造血干細(xì)胞移植，都是抗生素治療無效的中性粒細(xì)胞減少者（持續(xù)96小時小于500個細(xì)胞/mm3）和發(fā)燒者（>38.0°C）。病人接受治療直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，治療期最長28天。然而，已確診為真菌感染的病人可以延長治療期。如果病人對藥物耐受性良好，但在治療5天后發(fā)燒仍持續(xù)和臨床癥狀加重，可以將用藥劑量提高至70mg/d（對本品而言）和5mg/（kg?d）（對兩性霉素B脂質(zhì)體而言）?？傮w有效要符合以下5個標(biāo)準(zhǔn)：①成功治療任何基線的真菌感染；②用藥期間或治療結(jié)束7日內(nèi)無復(fù)發(fā)的真菌感染；③治療結(jié)束后存活7日；④沒有因?yàn)榕c藥物有關(guān)的毒性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥；⑤在中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)燒癥狀消退?？傮w來看，本品（33.9%）和兩性霉素B脂質(zhì)體（33.7%）一樣有效[0.2％的差異（95.2%CI-5.6，6）]。本品在成功治療任何基線的真菌感染方面比兩性霉素B脂質(zhì)體治療有效率有明顯的增高（本品組51.9%[14/27]，兩性霉素B脂質(zhì)體組25.9%[7/27]；沒有因?yàn)榕c藥物有關(guān)的毒性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥的病人的百分?jǐn)?shù)（本品組89.7%[499/556]，兩性霉素B脂質(zhì)體組85.5%[461/539]；本品和兩性霉素B脂質(zhì)體對曲霉菌引起的真菌感染的治療有效率分別為41.7%（5/12）和8.3%（1/12），對念珠菌引起的真菌感染的治療有效率分別為66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵襲性念珠菌?。涸谝豁?xiàng)比較本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的研究中，共入選了239名病人。最常見的診斷是經(jīng)血流的感染（念珠菌菌血癥）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）。本品的用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日一次50mg。而兩性霉素B的用藥方式為非中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.6~0.7mg/（kg?d），中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.7~1mg/（kg?d）。同時達(dá)到癥狀消失和念珠菌感染的微35%；而血中環(huán)孢霉素的水平未改變。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1~290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件。在進(jìn)行同種異基因造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植的患者中，象事先預(yù)期的一樣，肝酶異常經(jīng)常發(fā)生；然而，沒有患者ALT的升高被認(rèn)為與用藥有關(guān)。5名患者AST的升高被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各種原因引起的實(shí)驗(yàn)室肝酶異常停藥，其中2名患者被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，也可能有其它原因。在前瞻性的侵襲性曲霉菌病和同時使用的研究中，6名患者同時使用本品和環(huán)孢霉素2~56天不等，沒有發(fā)現(xiàn)患者肝酶升高的情況。所有這些結(jié)果顯示可能的益處超過可能的風(fēng)險時可以將本品給予接受環(huán)孢霉素治療的患者使用。2．注射用醋酸卡泊芬凈的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因?yàn)楸酒吩诤杏倚堑南♂屢褐胁环€(wěn)定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時輸注，因?yàn)樯袩o有關(guān)本品與其它靜脈輸注物，添加物或藥物的可配伍性資料。應(yīng)當(dāng)用肉眼觀察輸注液中是否有顆粒物或變色；（2）第一步，溶解藥物中的藥物：溶解粉末狀藥物時，將儲存于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下加入10.5ml的無菌注射用水、或含有對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水。溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/ml（每瓶70mg裝）或5mg/ml（每瓶50mg裝）。白色至類白色的藥物粉末會完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應(yīng)對溶解后的溶液進(jìn)行肉眼觀察是否有顆粒物或變色。保存于25°C或以下溫度的此溶液，在24小時之內(nèi)可以使用；（3）第二步，配置供病人輸注的溶液：配置成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)在無菌條件下將適量已溶解的藥物（見下表）加入250ml的靜脈輸注袋或瓶中制備。如醫(yī)療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100ml。溶液渾濁或出現(xiàn)了沉淀，則不得使用。如輸注液儲存于25°C或以下溫度的環(huán)境中，必須在24小時內(nèi)使用；如儲存于2~8°C的冰箱中，必須在48小時內(nèi)使用。輸注液須在大約一小時內(nèi)經(jīng)靜脈緩慢地輸注。3．病人靜脈輸注液的制備：

【孕婦及哺乳期婦女用藥】1．目前尚無有關(guān)妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料。在大鼠中，當(dāng)給母鼠5mg/（kg?d）的申毒劑量時，卡泊芬凈導(dǎo)致了胎鼠體重下降，并使頭顱和軀干不完全骨化的發(fā)生率上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發(fā)生率升高。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈能穿過胎盤屏障。除非一定必要，本品不得在妊娠期間使用。2．尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應(yīng)哺乳。

【兒童用藥】尚未在兒童病人中對醋酸卡泊芬凈進(jìn)行過研究。不推薦18歲以下的病人使用。

【老年患者用藥】老年病人（65歲或以上）無需調(diào)整藥物刑量。與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有升高（AUC大約升高28%）。在感染真菌的病人中，年齡不是影響卡泊芬凈藥代動力學(xué)的主要決定因素。

【藥物相互作用】1．體外試驗(yàn)顯示，醋酸卡泊芬凈對于細(xì)胞色素P450（CYP）系統(tǒng)中任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會誘導(dǎo)改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝?？ú捶覂舨皇荘-糖蛋白的底物。對細(xì)胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。2．在2項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素（4mg/kg一次給藥，或3mg/kg兩次給藥）能使卡泊芬凈的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由于肝臟減少了對卡泊芬凈的攝取所致。本品不會使環(huán)孢素的血漿濃度升高。當(dāng)與環(huán)孢素同時使用時，會出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過性升高。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢素1~290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件（見“注意事項(xiàng)”）。3．在健康受試者中進(jìn)行的臨床研究中顯示，本品的藥代動力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)也無影響。4．本品能使他克莫司（FK-506）的12小時血濃度（C12h）下降26%。對于同時接受這2種藥物治療的病人，建議對他克莫司的血濃度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的檢測，同時適當(dāng)?shù)卣{(diào)整他克莫司的劑量。5．兩項(xiàng)藥物相互作用的臨床研究顯示利福平既誘導(dǎo)又抑制卡泊芬凈的消除，穩(wěn)態(tài)顯示凈誘導(dǎo)作用。在其中一項(xiàng)研究中，同一天開始給予利福平和卡泊芬凈合用14天。在第二項(xiàng)研究中，單獨(dú)給予利福平14天使其誘導(dǎo)作用達(dá)到穩(wěn)態(tài)，然后再給予利福平和卡泊芬凈合用14天。當(dāng)利福平的誘導(dǎo)作用達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，卡泊芬凈AUC或輸注末濃度變化很小，但卡泊芬凈谷濃度減少了約30%。利福平的抑制作用表現(xiàn)在當(dāng)同一天開始使用利福平和卡泊芬凈時，卡泊芬凈血漿濃度在第一天有短暫的升高（AUC升高約60%）。當(dāng)卡泊芬凈加至已進(jìn)行的利福平治療中，沒有發(fā)現(xiàn)這種抑制作用，卡泊芬凈的濃度沒有升高。6．另外，群體藥代動力學(xué)檢查的結(jié)果提示，當(dāng)本品與其它藥物清除誘導(dǎo)劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時使用時，可能使卡泊芬凈的濃度產(chǎn)生有臨床意義的下降。目前獲得的數(shù)據(jù)顯示，在卡泊芬凈消除中的可誘導(dǎo)藥物清除機(jī)理更象一種攝取運(yùn)轉(zhuǎn)過程，而不是代謝。因此，當(dāng)本品與藥物清除誘導(dǎo)劑如依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應(yīng)考慮給予本品每日70mg的劑量（見“用法用量”）。

【藥物過量】臨床研究中，已使用過的最大劑量為210mg，