病原微生物與傳染

病原微生物與傳染益陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院熊立新基本概念1.病原微生物：能引起人類、動(dòng)植物傳染性疾病的微生物。病原微生物包括病毒、立克次氏體、細(xì)菌、螺旋體、真菌和放線菌等。2.傳染：病原微生物侵入機(jī)體，突破機(jī)體的防御機(jī)能，在一定部位定居、生長繁殖并引起不同程度的病理反應(yīng)的過程。它是病原微生物的致病作用與生物機(jī)體的抗感染作用之間的相互斗爭、相互作用的復(fù)雜的生物學(xué)過程。3.致病性：又稱病原性，是指一定種類的病原微生物，在一定條件下，引起動(dòng)物機(jī)體發(fā)生疾病的能力，是病原微生物的共性和本質(zhì)。基本概念4.毒力：病原微生物致病力的強(qiáng)弱程度。毒力是病原微生物的個(gè)性特征，表示病原微生物病原性的程度，可以通過測定加以量化。5.侵襲力是指病原細(xì)菌突破宿主皮膚、黏膜生理屏障等免疫防御機(jī)制，進(jìn)入機(jī)體定居、繁殖和擴(kuò)散的能力。6.毒素(toxin)：細(xì)菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生和釋放的具有損害宿主組織、器官并引起生理功能紊亂的毒性成分。細(xì)菌毒素按其來源、性質(zhì)和作用的不同，可分為內(nèi)毒素和外毒素兩大類?；靖拍?.外毒素(exotoxin)：主要是由多數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌和少數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生并釋放到菌體外的毒性蛋白質(zhì)。能產(chǎn)生外毒素的革蘭氏陽性菌如破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、炭疽桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌等；革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、霍亂弧菌、多殺性巴氏桿菌等。8.內(nèi)毒素(endotoxin)是許多革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中的結(jié)構(gòu)成分。生活狀態(tài)時(shí)不釋放到外環(huán)境中，只有當(dāng)菌體死亡破裂或用人工方法裂解細(xì)菌才釋放，故稱為內(nèi)毒素。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的最外層成分，覆蓋在堅(jiān)韌細(xì)胞壁的黏肽上，主要成分為脂多糖。內(nèi)毒素耐熱，加熱100℃經(jīng)1h不被破壞，必須加熱到160℃經(jīng)2～4h，或用強(qiáng)堿、強(qiáng)酸或強(qiáng)氧化劑煮沸30min才能滅活?；靖拍?.受體：細(xì)胞或組織表面與黏附素相互作用的成分。多為細(xì)胞表面糖蛋白，其中的糖殘基往往是黏附素的直接結(jié)合部位，如大腸桿菌1型菌毛結(jié)合D甘露糖、霍亂弧菌的4型菌毛結(jié)合巖藻糖及甘露糖、大腸桿菌的(K99)菌毛結(jié)合唾液酸和半乳糖。部分黏附素受體為蛋白質(zhì)，如金黃色葡萄球菌的黏附素原結(jié)合的蛋白受體為膠原蛋白。引起病原微生物傳染發(fā)生的必要條件

（一）病原微生物的毒力、數(shù)量與侵入門戶毒力是病原微生物菌株或毒株致病能力的反映，人們常把病原微生物分為強(qiáng)毒株、中等毒力株、弱毒株、無毒株等。病原微生物的毒力不同，與機(jī)體相互作用的結(jié)果也不同。病原微生物須有較強(qiáng)的毒力才能突破機(jī)體的防御屏障引起傳染。一般來說病原微生物毒力愈強(qiáng)，引起感染的所需數(shù)量就越少；反之需要量就較高。如毒力較強(qiáng)的鼠疫耶爾森氏菌在機(jī)體無特異性免疫力情況下，有數(shù)個(gè)細(xì)菌侵入就可引起感染，而毒力較弱的沙門氏菌屬中引起食物中毒的病原菌常需要數(shù)億個(gè)才能引起急性胃腸炎。對大多數(shù)病原菌而言，需要一定的數(shù)量，才能引起感染，少量侵入，易被機(jī)體防御機(jī)能所清除。動(dòng)物的易感性還受年齡、性別、營養(yǎng)狀況等因素的影響，其中以年齡因素影響較大。例如豬丹毒桿菌容易感染3～12月齡的豬。引起病原微生物傳染發(fā)生的必要條件具有較強(qiáng)的毒力和足夠的數(shù)量的病原微生物，還需經(jīng)適宜的途徑侵入易感動(dòng)物體內(nèi)，才可引發(fā)傳染。即病原微生物侵入機(jī)體的途徑也很重要。有些病原菌只有經(jīng)過特定的侵入門戶，并在特定部位定居繁殖，才能造成感染。例如，傷寒沙門氏菌必須經(jīng)口進(jìn)入機(jī)體，先定位在小腸淋巴結(jié)中生長繁殖，然后進(jìn)入血液循環(huán)而致??；破傷風(fēng)梭菌侵入深部創(chuàng)傷才有可能引起破傷風(fēng)，經(jīng)口吞入則不發(fā)??；肺炎球菌、腦膜炎球菌、流感病毒、麻疹病毒經(jīng)呼吸道傳染；乙型腦炎病毒由蚊子為媒介叮咬皮膚后經(jīng)血流傳染。但也有些病原微生物的侵入途徑是多種的。例如結(jié)核分支桿菌，在呼吸道、消化道、皮膚創(chuàng)傷等部位都可以造成感染。炭疽桿菌也可以通過多種途徑侵入宿主。各種病原微生物之所以選擇不同的侵入途徑，是由病原微生物的習(xí)性及宿主機(jī)體不同組織器官的微環(huán)境的特性決定的。引起病原微生物傳染發(fā)生的必要條件（二）易感動(dòng)物對病原微生物具有感受性的動(dòng)物稱為易感動(dòng)物。動(dòng)物對病原微生物的感受性是動(dòng)物“種”的特性，是動(dòng)物長期進(jìn)化過程中，病原微生物寄生與機(jī)體免疫系統(tǒng)抗寄生相互作用、相互適應(yīng)的結(jié)果。因此動(dòng)物的種屬特性決定了它對某種病原微生物的傳染具有天然的免疫力或感受性。動(dòng)物的種類不同對病原微生物的感受性不同，如豬是豬瘟病毒的易感動(dòng)物，而牛、羊則是非易感動(dòng)物；炭疽桿菌對人、草食動(dòng)物易感，而雞則不易感。同種動(dòng)物對病原微生物的感受性也有差異，如肉雞對馬立克氏病毒的易感性大于蛋雞。也有多種動(dòng)物，甚至人、畜和多種野生動(dòng)物均對同一病原微生物均有易感性，如結(jié)核分支桿菌、口蹄疫病毒等。引起病原微生物傳染發(fā)生的必要條件（三）外界環(huán)境因素外界環(huán)境因素包括氣候、溫度、濕度、地理環(huán)境、生物因素（如傳播媒介、貯存宿主）、飼養(yǎng)管理及使役情況等，它們對于傳染的發(fā)生是不可忽視的條件，是傳染發(fā)生相當(dāng)重要的誘因。環(huán)境因素改變時(shí)，一方面可以影響病原微生物的生長、繁殖和傳播；另一方面可使動(dòng)物機(jī)體抵抗力、易感性發(fā)生變化。如夏季氣溫高，病原微生物易于生長繁殖，因此易發(fā)生消化道傳染?。欢涞亩灸芙档鸵赘袆?dòng)物呼吸道黏膜抵抗力，易發(fā)生呼吸道傳染病。另外，某些特定環(huán)境條件下，存在著一些傳染病的傳播媒介，影響傳染病的發(fā)生和傳播。如有些傳染病以昆蟲為媒介，故在昆蟲盛繁的夏季和秋季容易發(fā)生和傳播。毒力大小的表示方法1．最小致死量(MLD)指能使特定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物于感染后一定時(shí)間內(nèi)死亡所需的最小的活微生物量或毒素量。

2．半數(shù)致死量(LD50)指能使接種的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物于感染后一定時(shí)間內(nèi)死亡一半所需的活微生物量或毒素量。測定LD50應(yīng)選取品種、年齡、體重乃至性別等各方面都相同的易感動(dòng)物，分成若干組，每組數(shù)量相同，以遞減劑量的微生物或毒素分別接種各組動(dòng)物，在一定時(shí)限內(nèi)觀察記錄結(jié)果，最后以生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算出LD50。由于半數(shù)致死量采用了生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，因而避免了動(dòng)物個(gè)體差異造成的誤差。毒力大小的表示方法3．最小感染量(MID)指能引起試驗(yàn)對象(動(dòng)物、雞胚或細(xì)胞)發(fā)生感染的最小病原微生物的量。4．半數(shù)感染量(ID50)指能使半數(shù)試驗(yàn)對象(動(dòng)物、雞胚或細(xì)胞)發(fā)生感染的病原微生物的量。測定ID50的方法與測定LD50的方法類似，只不過在統(tǒng)計(jì)結(jié)果時(shí)以感染者的數(shù)量代替死亡者數(shù)量。改變毒力的方法1.增強(qiáng)毒力的方法在自然條件下，回歸易感動(dòng)物是增強(qiáng)微生物毒力的最佳方法。易感動(dòng)物既可以是本動(dòng)物，也可以是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。特別是回歸易感實(shí)驗(yàn)動(dòng)物增強(qiáng)病原微生物的毒力，已被廣泛應(yīng)用。如多殺性巴氏桿菌通過小鼠、豬丹毒桿菌通過鴿子等都可增強(qiáng)其毒力。有的細(xì)菌與其他微生物共生或被溫和性噬菌體感染也可增強(qiáng)毒力，如魏氏梭菌與八疊球菌共生時(shí)毒力增強(qiáng)，白喉?xiàng)U菌只有被溫和噬菌體感染時(shí)才能產(chǎn)生毒素而成為有毒細(xì)菌。實(shí)驗(yàn)室為了保持所藏菌種或毒種的毒力，除改善保存方法（如凍干保存）外，可適時(shí)將其通過易感動(dòng)物。改變毒力的方法2.減弱毒力的方法：人工減弱病原微生物的毒力，在疫苗生產(chǎn)上有重要意義。常用的方法有：長時(shí)間在體外連續(xù)培養(yǎng)傳代，如病原菌在體外人工培養(yǎng)基上連續(xù)多次傳代后，毒力一般都逐漸減弱乃至失去毒力；在高于最適生長溫度條件下培養(yǎng)，如炭疽Ⅱ號疫苗是將炭疽桿菌強(qiáng)毒株在42～43℃培養(yǎng)傳代育成；在含有特殊化學(xué)物質(zhì)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，如卡介苗是將牛型結(jié)核分支桿菌在含有膽汁的馬鈴薯培養(yǎng)基上每15天傳1代，持續(xù)傳代13年后育成；在特殊氣體條件下培養(yǎng)，如無莢膜炭疽芽孢苗是在含50%CO2的條件下選育的；通過非易感動(dòng)物，如豬丹毒弱毒苗是將強(qiáng)致病菌株通過豚鼠370代后，又通過雞42代選育而成；通過基因工程的方法，如去除毒力基因或用點(diǎn)突變的方法使毒力基因失活，可獲得無毒力菌株或弱毒菌株。此外，在含有抗血清、特異噬菌體或抗生素的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，也都能使病原微生物的毒力減弱。細(xì)菌的致病作用（一）細(xì)菌的致病性包括兩方面涵義。一是細(xì)菌對宿主引起疾病的特性，這是由細(xì)菌的種屬特性決定的；二是對宿主致病能力的大小即細(xì)菌的毒力。構(gòu)成細(xì)菌毒力的物質(zhì)稱為毒力因子，主要有侵襲力和毒素兩方面，此外，有些毒力因子尚不明確。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌的許多重要毒力因子的分泌與細(xì)菌的分泌系統(tǒng)有關(guān)。細(xì)菌的致病作用（二）細(xì)菌致病性的確定：著名的柯赫法則是確定某種細(xì)菌是否具有致病性的主要依據(jù)，其要點(diǎn)是：第一，特殊的病原菌應(yīng)在同一疾病中查到，在健康者不存在；第二，此病原菌能被分離培養(yǎng)而得到純種；第三，此培養(yǎng)物接種易感動(dòng)物，能導(dǎo)致同樣病癥；第四，自實(shí)驗(yàn)感染的動(dòng)物體內(nèi)能重新獲得該病原菌的純培養(yǎng)物。柯赫法則在確定細(xì)菌致病性方面具有重要意義，特別是鑒定一種新的病原體時(shí)非常重要。但是，它也具有一定的局限性，某些情況并不符合該法則。如健康帶菌或隱性感染，有些病原菌迄今仍無法在體外人工培養(yǎng)，有的則沒有可用的易感動(dòng)物。另外，該法則只強(qiáng)調(diào)了病原微生物的一方面，忽略了它與宿主的相互作用是不足之處。細(xì)菌的致病作用（三）近年來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，“基因水平的柯赫法則”(Koch’spostulatesforgenes)應(yīng)運(yùn)而生。取得共識的有以下幾點(diǎn)：第一，應(yīng)在致病菌株中檢出某些基因或其產(chǎn)物，而無毒力菌株中無。第二，如有毒力菌株的某個(gè)基因被損壞，則菌株的毒力應(yīng)減弱或消除。或者將此基因克隆到無毒菌株內(nèi)，后者成為有毒力菌株。第三，將細(xì)菌接種動(dòng)物時(shí)，這個(gè)基因應(yīng)在感染的過程中表達(dá)。第四，在接種動(dòng)物體內(nèi)能檢測到這個(gè)基因產(chǎn)物的抗體，或產(chǎn)生免疫保護(hù)。該法則也適用于細(xì)菌以外的微生物，如病毒。細(xì)菌的致病作用（四）1.黏附與定植：黏附是指病原微生物附著在敏感細(xì)胞的表面，以利于其定植、繁殖，是微生物與宿主發(fā)生關(guān)系的普遍性生物學(xué)現(xiàn)象。在黏附的基礎(chǔ)上，才能獲得定居生存的機(jī)會(huì)，進(jìn)而可侵入、擴(kuò)散。凡具有黏附作用的細(xì)菌結(jié)構(gòu)成分統(tǒng)稱為黏附素，通常是細(xì)菌表面的一些大分子結(jié)構(gòu)成分，主要是革蘭氏陰性菌的菌毛，其次是非菌毛黏附素，如某些革蘭氏陰性菌的外膜蛋白(OMP)、革蘭氏陽性菌的脂磷壁酸(LTA)以及細(xì)菌的莢膜多糖等。細(xì)菌的致病作用（五）細(xì)菌的黏附能力與致病性密切相關(guān)，是感染的第一步。黏附的細(xì)菌更易于抵抗免疫細(xì)胞、免疫分子及藥物的攻擊，包括吞噬、抗體、補(bǔ)體及抗生素的殺滅作用，并可克服腸蠕動(dòng)、黏液分泌、呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)的清除作用。黏附的部位可以是皮膚、黏膜的上皮細(xì)胞，或血液中的淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等。大多數(shù)細(xì)菌的黏附素具有宿主特異性及組織嗜性，如大腸桿菌的F4(K88)菌毛、F18（O139：K12：H）菌毛僅黏附于豬的小腸前段，引起斷奶仔豬腹瀉和水腫病。P菌毛僅黏附于人的尿道上端導(dǎo)致腎盂腎炎。細(xì)菌的致病作用（六）2.侵入(內(nèi)化作用)是指某些毒力強(qiáng)或具有侵襲能力的病原菌主動(dòng)侵入吞噬細(xì)胞或非吞噬細(xì)胞的過程。細(xì)菌的侵入是通過其侵襲基因編碼的侵襲蛋白來實(shí)現(xiàn)的。被侵入的細(xì)胞主要是黏膜上皮細(xì)胞。有的細(xì)菌侵入后還可擴(kuò)散至鄰近的上皮細(xì)胞；有的可突破黏膜進(jìn)入血管，甚至穿過血管壁進(jìn)一步侵入深層組織。宿主細(xì)胞為侵入的細(xì)菌提供了一個(gè)增殖的小環(huán)境和庇護(hù)所，可使它們逃避宿主免疫機(jī)制的殺滅。結(jié)核分支桿菌、李氏桿菌、衣原體等嚴(yán)格的胞內(nèi)寄生菌及大腸桿菌、沙門氏菌等胞外寄生菌的感染都離不開侵入作用，這些細(xì)菌一旦喪失進(jìn)入細(xì)胞的能力，則毒力會(huì)顯著下降。細(xì)菌的致病作用（七）3.繁殖與擴(kuò)散（1）繁殖細(xì)菌在宿主體內(nèi)增殖是感染的核心問題，增殖速度對致病性極其重要，如果增殖較快，細(xì)菌在感染之初就能克服機(jī)體防御機(jī)制，易在體內(nèi)生存。反之，若增殖較慢，則易被機(jī)體清除。當(dāng)然，不同病原菌引起疾病的數(shù)量有很大差異，沙門氏菌和霍亂弧菌處處存在，但一個(gè)身體健康的人或動(dòng)物接觸少量并不容易發(fā)病，因?yàn)樾枰淮吻秩霐?shù)十億至數(shù)百億個(gè)細(xì)菌才會(huì)引發(fā)癥狀；而鼠疫桿菌只要7個(gè)細(xì)菌就能使某些宿主患上可怕的鼠疫。宿主的器官不同對病原菌的敏感性也不同，如人們發(fā)現(xiàn)布氏桿菌的正常生長需要大量的維生素和其他微量物質(zhì)，其中一種是與蔗糖類似的物質(zhì)赤蘚醇。赤蘚醇在動(dòng)物胎盤中含量很高，但在其他組織中含量甚微。因而，布氏桿菌便在胎盤大量生長繁殖。細(xì)菌的致病作用（八）（2）擴(kuò)散細(xì)菌之所以能在體內(nèi)擴(kuò)散，是因?yàn)樗鼈兡芊置谝恍┣忠u性酶類，屬胞外酶。這些酶具有多種致病作用，例如激活外毒素、滅活補(bǔ)體等，有的蛋白酶本身就是外毒素。但最主要的是這些酶能作用于組織基質(zhì)或細(xì)胞膜，造成損傷，增加其通透性，有利于細(xì)菌在組織中擴(kuò)散及協(xié)助細(xì)菌抗吞噬。細(xì)菌的侵襲性酶類主要有以下幾種：①透明質(zhì)酸酶，②膠原酶，③神經(jīng)氨酸酶，④磷脂酶又名α毒素，⑤卵磷脂酶，⑥激酶，⑦凝固酶，⑧脫氧核糖核酸(DNA)酶。細(xì)菌的致病作用（九）4.干擾或逃避宿主的防御機(jī)制病原菌黏附于細(xì)胞或組織表面后，必須克服機(jī)體局部的防御機(jī)制，特別是要干擾或逃避局部的吞噬作用及體液免疫作用，才能建立感染。（1）抗吞噬作用機(jī)制包括①抑制吞噬細(xì)胞的攝取，如莢膜、鏈球菌的M蛋白。②在吞噬細(xì)胞內(nèi)生存，如沙門氏菌的某些成分可抑制溶酶體與吞噬小體的融合；再如李氏桿菌被吞噬后，很快從吞噬小體中逸出，直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。③殺死或損傷吞噬細(xì)胞，某些細(xì)菌通過分泌外毒素或蛋白酶來破壞吞噬細(xì)胞的細(xì)胞膜，或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或直接殺死吞噬細(xì)胞。細(xì)菌的致病作用（十）（2）抗體液免疫機(jī)制細(xì)菌逃避體液免疫主要通過：①抗原偽裝或抗原變異，如金黃色葡萄球菌通過SPA結(jié)合免疫球蛋白形成抗原偽裝。②分泌蛋白酶降解免疫球蛋白，嗜血桿菌等可分泌lgA蛋白酶，破壞黏膜表面的IgA。③通過外膜蛋白(OMP)、脂磷壁酸(LTA)或莢膜的作用，逃避補(bǔ)體，抑制抗體產(chǎn)生。外毒素的主要特點(diǎn)1.外毒素(exotoxin)主要是由多數(shù)革蘭氏陽性細(xì)菌和少數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生并釋放到菌體外的毒性蛋白質(zhì)。一般來說外毒素的本質(zhì)是蛋白質(zhì)，分子量27000～900000，不耐熱。2.外毒素的毒性作用強(qiáng)，小劑量即能使易感機(jī)體致死。如純化的肉毒梭菌外毒素毒性最強(qiáng)，1mg可殺死2000萬只小白鼠；破傷風(fēng)毒素對小白鼠的半數(shù)致死量為10-6mg；白喉毒素對豚鼠的半數(shù)致死量為10-3mg。3.外毒素對機(jī)體的組織器官具有選擇性（或稱為親嗜性），引起特殊的病理變化。例如破傷風(fēng)產(chǎn)生的痙攣毒素選擇性地作用于脊髓腹角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞，引起骨骼肌的強(qiáng)直性痙攣；而肉毒梭菌產(chǎn)生的肉毒毒素，選擇性地作用于眼神經(jīng)和咽神經(jīng)，引起眼肌和咽肌麻痹。4.按細(xì)菌外毒素對宿主細(xì)胞的親嗜性和作用方式不同，可分成神經(jīng)毒素（破傷風(fēng)痙攣毒素、肉毒毒素等）、細(xì)胞毒素（白喉毒素、葡萄球菌毒性休克綜合征毒素1、鏈球菌致熱毒素等）和腸毒素（霍亂弧菌腸毒素、葡萄球菌腸毒素等）三類。5.外毒素必須具備A、B兩種亞單位時(shí)才有毒性。大多數(shù)外毒素由A、B兩種亞單位組成。A亞單位是外毒素的活性部分，決定其毒性效應(yīng)，但A亞單位單獨(dú)不能自行進(jìn)入易感細(xì)胞；B亞單位無毒，但能與宿主易感細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合，介導(dǎo)A亞單位進(jìn)入細(xì)胞，使A亞單位發(fā)揮其毒性作用。6.外毒素具有良好的免疫原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，而使機(jī)體具有免疫保護(hù)作用，這種抗體稱為抗毒素，抗毒素可用于緊急治療和預(yù)防。外毒素經(jīng)0.3%～0.5%甲醛溶液于37℃處理一定的時(shí)間后，使其失去毒性，但仍保留很強(qiáng)的抗原性，稱類毒素。類毒素注入機(jī)體后仍可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素，可作為疫苗進(jìn)行免疫接種。

內(nèi)毒素的特點(diǎn)1.內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的最外層成分，覆蓋在堅(jiān)韌細(xì)胞壁的黏肽上，主要成分為脂多糖。內(nèi)毒素對組織細(xì)胞作用的選擇性不強(qiáng)。2.大多數(shù)革蘭氏陰性菌都能產(chǎn)生內(nèi)毒素，如沙門氏菌、痢疾桿菌、大腸桿菌等。內(nèi)毒素也存在于螺旋體、衣原體和立克次氏體中。3.內(nèi)毒素耐熱，加熱100℃經(jīng)1h不被破壞，必須加熱到160℃經(jīng)2～4h，或用強(qiáng)堿、強(qiáng)酸或強(qiáng)氧化劑煮沸30min才能滅活。內(nèi)毒素不能用甲醛脫毒制成類毒素，但能刺激機(jī)體產(chǎn)生具有中和內(nèi)毒素活性的抗多糖抗體。內(nèi)毒素的毒性作用1.發(fā)熱反應(yīng)少量的內(nèi)毒素（0.001μg）注入人體，即可引起發(fā)熱。自然感染時(shí)，因革蘭氏陰性菌不斷生長繁殖，同時(shí)伴有陸續(xù)死亡、釋出內(nèi)毒素，故發(fā)熱反應(yīng)將持續(xù)至體內(nèi)病原菌完全消滅為止。內(nèi)毒素能直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)功能紊亂，引起發(fā)熱；也可作用于中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，使之釋放一種內(nèi)源性致熱原，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，間接引起發(fā)熱反應(yīng)。2.對白細(xì)胞的作用內(nèi)毒素進(jìn)入血流數(shù)小時(shí)后，能使外周血液的白細(xì)胞總數(shù)顯著增多，這是由于內(nèi)毒素刺激骨髓，使大量白細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)血液的結(jié)果。部分不成熟的中性粒細(xì)胞也可進(jìn)入循環(huán)血液。絕大多數(shù)被革蘭氏陰性菌感染動(dòng)物的血流中白細(xì)胞總數(shù)都會(huì)增加。內(nèi)毒素的毒性作用3.彌漫性血管內(nèi)凝血內(nèi)毒素能活化凝血系統(tǒng)的Ⅻ因子，當(dāng)凝血作用開始后，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，造成彌漫性血管內(nèi)凝血，之后由于血小板與纖維蛋白原大量消耗，以及內(nèi)毒素活化胞漿素原為胞漿素，分解纖維蛋白，進(jìn)而產(chǎn)生出血傾向。4.內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克當(dāng)病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡，釋放出來的大量內(nèi)毒素進(jìn)入血液時(shí)，可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素激活了血管活性物質(zhì)（5-羥色胺、激肽釋放酶與激肽）的釋放。這些物質(zhì)作用于小血管造成其功能紊亂而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，臨床表現(xiàn)為微循環(huán)衰竭、低血壓、缺氧、酸中毒等，最終導(dǎo)致休克，這種病理反應(yīng)叫做內(nèi)毒素休克。病毒的致病作用

病毒是嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生的微生物，其致病機(jī)制與細(xì)菌大不相同。病毒的致病作用比較復(fù)雜，病毒進(jìn)入易感宿主體內(nèi)后，可以通過其特定化學(xué)成分的直接毒性作用而致病，如腺病毒能產(chǎn)生一種稱為五鄰體蛋白的毒性物質(zhì)，它可使宿主細(xì)胞縮成一團(tuán)而死亡。流感患病動(dòng)物的畏寒、高熱、肌肉酸痛等全身癥狀可能與流感病毒產(chǎn)生毒素樣物質(zhì)有關(guān)。病毒主要的致病機(jī)制是通過干擾宿主細(xì)胞的營養(yǎng)和代謝，引起宿主細(xì)胞水平和分子水平的病變，導(dǎo)致機(jī)體組織器官的損傷和功能改變，造成機(jī)體持續(xù)性感染。病毒感染免疫細(xì)胞導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷，造成免疫抑制及免疫病理也是重要的致病機(jī)制之一。（一）病毒感染對宿主細(xì)胞的直接作用1．殺細(xì)胞效應(yīng)病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制完畢，可在很短時(shí)間內(nèi)一次釋放大量子代病毒，細(xì)胞被裂解死亡。此種情況稱殺細(xì)胞性感染，主要見于無囊膜、殺傷性強(qiáng)的病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒等。此類病毒大多數(shù)能在被感染的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生由病毒核酸編碼的早期蛋白，這種蛋白能阻斷宿主細(xì)胞RNA和蛋白質(zhì)的合成，繼而影響DNA合成，使細(xì)胞的正常代謝功能紊亂，最終死亡。有的病毒可破壞宿主細(xì)胞的溶酶體，由溶酶體釋放的酶引起細(xì)胞自溶。某些病毒的衣殼蛋白具有直接殺傷宿主細(xì)胞的作用，在病毒的大量復(fù)制過程中，細(xì)胞核、細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體均被損傷，導(dǎo)致細(xì)胞裂解死亡。細(xì)胞病變作用（CPE）表示在體外實(shí)驗(yàn)中，通過細(xì)胞培養(yǎng)和接種殺細(xì)胞性病毒，病毒在細(xì)胞培養(yǎng)中生長后，使細(xì)胞發(fā)生退行性變化，細(xì)胞由多角形皺縮為圓形，出現(xiàn)空泡、壞死，從瓶壁脫落等現(xiàn)象，最后引起細(xì)胞死亡。病毒的殺細(xì)胞效應(yīng)如發(fā)生在重要器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)，當(dāng)達(dá)到一定程度可引起嚴(yán)重后果，甚至危及生命或造成嚴(yán)重后遺癥。（一）病毒感染對宿主細(xì)胞的直接作用2．穩(wěn)定狀態(tài)感染有些病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖過程中，對細(xì)胞代謝、溶酶體膜影響不大，以出芽方式釋放病毒，過程緩慢，病變較輕、細(xì)胞暫時(shí)也不會(huì)出現(xiàn)溶解和死亡。這些不具有殺細(xì)胞效應(yīng)的病毒引起的感染稱為穩(wěn)定狀態(tài)感染。常見于有囊膜病毒，如流感病毒、麻疹病毒、某些披膜病毒等。穩(wěn)定狀態(tài)感染后可引起宿主細(xì)胞發(fā)生多種變化，其中以細(xì)胞融合及細(xì)胞表面產(chǎn)生新抗原更具有重要意義。(1)細(xì)胞融合：細(xì)胞融合是病毒擴(kuò)散的方式之一。。病毒借助于細(xì)胞融合，擴(kuò)散到末受感染的細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞融合的結(jié)果是形成多核巨細(xì)胞或合胞體等病理特征。

(2)細(xì)胞表面出現(xiàn)病毒基因編碼的抗原：病毒感染細(xì)胞后，在復(fù)制的過程中，細(xì)胞膜上常出現(xiàn)由病毒基因編碼的新抗原。（一）病毒感染對宿主細(xì)胞的直接作用3．包涵體形成包涵體是某些細(xì)胞受病毒感染后出現(xiàn)的用普通光學(xué)顯微鏡可看到的、與正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊。各種病毒的包涵體形態(tài)各異，單個(gè)或多個(gè)，或大或小，圓形、卵圓形或不規(guī)則形，位于胞質(zhì)內(nèi)(痘病毒)、胞核內(nèi)(皰疹病毒)或兩者都有(麻疹病毒)，嗜酸性或嗜堿性。其本質(zhì)是，①有些病毒的包涵體就是病毒顆粒的聚集體，如狂犬病病毒產(chǎn)生的內(nèi)基氏小體，是堆積的核衣殼。②有些是病毒增殖留下的痕跡，如痘病毒的病毒胞漿或稱病毒工廠。③有些是病毒感染引起的細(xì)胞反應(yīng)物，如皰疹病毒感染所產(chǎn)生的“貓頭鷹眼”，是感染細(xì)胞中心染色質(zhì)濃縮形成的一個(gè)圈。根據(jù)病毒包涵體的形態(tài)、染色特性及存在部位，對某些病毒病有一定的診斷價(jià)值。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基氏小體，就可診斷為狂犬病。（一）病毒感染對宿主細(xì)胞的直接作用4．細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是由宿主細(xì)胞基因控制的程序性細(xì)胞死亡，是一種正常的生物學(xué)現(xiàn)象。有些病毒感染細(xì)胞后，病毒可直接或由病毒編碼蛋白間接作為誘導(dǎo)因子誘發(fā)細(xì)胞凋亡。當(dāng)細(xì)胞受到誘導(dǎo)因子作用激發(fā)并將信號傳導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)胞的凋亡基因即被激活；啟動(dòng)凋亡基因后，便會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞膜鼓泡、核濃縮、染色體DNA降解等凋亡特征。已經(jīng)證實(shí)，人類免疫缺陷病毒、腺病毒等可以直接由感染病毒本身引發(fā)細(xì)胞凋亡，也可以由病毒編碼蛋白作為誘導(dǎo)因子間接地引發(fā)宿主細(xì)胞凋亡。（一）病毒感染對宿主細(xì)胞的直接作用5．基因整合與細(xì)胞轉(zhuǎn)化某些病毒的全部或部分核酸結(jié)合到宿主細(xì)胞染色體中稱為基因整合。見于某些DNA病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒，反轉(zhuǎn)錄RNA病毒是先以RNA為模板反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，再以cDNA為模板合成雙鏈DNA，然后將此雙鏈DNA全部整合于細(xì)胞染色體DNA中的；DNA病毒在復(fù)制中，偶而將部分DNA片段隨機(jī)整合于細(xì)胞染色體DNA中。整合后的病毒核酸隨宿主細(xì)胞的分裂而傳給子代，一般不復(fù)制出病毒顆粒，宿主細(xì)胞也不被破壞，但可造成染色體整合處基因失活、附近基因激活等現(xiàn)象?；蛘峡墒辜?xì)胞的遺傳性發(fā)生改變，引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化。細(xì)胞轉(zhuǎn)化除基因整合外，病毒蛋白誘導(dǎo)也可發(fā)生。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的主要變化是生長、分裂失控，在體外培養(yǎng)時(shí)失去單層細(xì)胞相互間的接觸抑制，形成細(xì)胞間重疊生長，并在細(xì)胞表面出現(xiàn)新抗原等?；蛘匣蚱渌麢C(jī)制引起的細(xì)胞轉(zhuǎn)化與腫瘤形成密切相關(guān)。如與人類惡性腫瘤密切相關(guān)的病毒有：人乳頭瘤病毒—宮頸癌，乙型肝炎病毒—肝細(xì)胞癌，EB病毒（愛潑斯坦-巴爾病毒）—鼻咽癌、惡性淋巴瘤，人T細(xì)胞白血病病毒I型(HILV-I)—白血病等。但轉(zhuǎn)化能力不等于致癌作用，即一個(gè)轉(zhuǎn)化了的細(xì)胞并不一定是惡性細(xì)胞。例如腺病毒C組只能在體外轉(zhuǎn)化地鼠細(xì)胞而在體內(nèi)卻不具有誘發(fā)腫瘤的能力。(二)病毒感染的免疫病理作用病毒在感染宿主的過程中，通過與免疫系統(tǒng)相互作用，誘發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致組織器官損傷是重要的致病機(jī)制之一。目前仍有不少病毒病的致病作用及發(fā)病機(jī)制不明了，但越來越多發(fā)現(xiàn)免疫損傷在病毒感染性疾病中的作用，特別是持續(xù)性病毒感染及主要與病毒感染有關(guān)的自身免疫性疾病。免疫損傷機(jī)制可包括特異性體液免疫和特異性細(xì)胞免疫。一種病毒感染可能誘發(fā)一種發(fā)病機(jī)制，也可能兩種機(jī)制并存，還可能存在非特異性免疫機(jī)制引起的損傷。其原因可能為：①病毒改變宿主細(xì)胞的膜抗原，②病毒抗原和宿主細(xì)胞的交叉反應(yīng)，③淋巴細(xì)胞識別功能的改變，④抑制性T淋巴細(xì)胞過度減弱等。(二)病毒感染的免疫病理作用1．抗體介導(dǎo)的免疫病理作用由于病毒感染，細(xì)胞表面出現(xiàn)了新抗原，與特異性抗體結(jié)合后，在補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞破壞。在病毒感染中，病毒的囊膜蛋白、衣殼蛋白均為良好的抗原，能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，抗體與抗原結(jié)合可阻止病毒擴(kuò)散導(dǎo)致病毒被清除。然而許多病毒的抗原可出現(xiàn)于宿主細(xì)胞表面，與抗體結(jié)合后，激活補(bǔ)體，破壞宿主細(xì)胞，屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)。有些病毒抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，可長期存在于血液中。當(dāng)這種免疫復(fù)合物沉積在某些器官組織的膜表面時(shí)，激活補(bǔ)體引起III型變態(tài)反應(yīng)，造成局部損傷和炎癥。免疫復(fù)合物易沉積于腎小球基底膜，引起蛋白尿、血尿等癥狀。沉積于關(guān)節(jié)滑膜則引起關(guān)節(jié)炎。若發(fā)生在肺部，引起細(xì)支氣管炎和肺炎，如嬰兒呼吸道合胞病毒感染。登革病毒抗原抗體復(fù)合物可沉積于血管壁，激活補(bǔ)體引起血管通透性增高，導(dǎo)致出血和休克。(二)病毒感染的免疫病理作用2．細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理作用特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞對感染細(xì)胞造成損傷，屬IV型變態(tài)反應(yīng)。特異性細(xì)胞免疫是宿主機(jī)體清除細(xì)胞內(nèi)病毒的重要機(jī)制，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）對靶細(xì)胞膜病毒抗原識別后引起的殺傷，能終止細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制，對感染的恢復(fù)起關(guān)鍵作用。但細(xì)胞免疫也能損傷宿主細(xì)胞，造成宿主功能紊亂，是病毒致病機(jī)制中的一個(gè)重要方面。另外，有的學(xué)者對700種DNA病毒和RNA病毒蛋白的基因進(jìn)行了序列分析以及單克隆抗體的研究，發(fā)現(xiàn)這些蛋白中與宿主組織蛋白存在的共同抗原決定簇達(dá)4%。慢性病毒性肝炎、麻疹病毒和腮腺炎病毒感染后腦炎等疾病的發(fā)病機(jī)制可能與針對自身抗原的細(xì)胞免疫有關(guān)。(二)病毒感染的免疫病理作用3.免疫抑制作用在發(fā)現(xiàn)了人類免疫缺陷綜合征（AIDS）病毒（HIV1和HIV2）之后，相繼發(fā)現(xiàn)了猴免疫缺陷病毒（SIV）、牛免疫缺陷病毒（BIV）和貓免疫缺陷病毒（FIV）等。這些病毒主要損傷特定的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制。例如人類免疫缺陷綜合征（AIDS）病毒感染時(shí)，AIDS病人因免疫功能缺陷，最終因多種微生物或寄生蟲的機(jī)會(huì)感染而死亡。傳染性囊病毒感染雞的法氏囊時(shí)，導(dǎo)致囊萎縮和嚴(yán)重的B淋巴細(xì)胞缺失，易發(fā)生馬立克病毒、新城疫病毒、傳染性支氣管炎病毒的雙重感染或多重感染。(二)病毒感染的免疫病理作用許多病毒感染可引起機(jī)體免疫應(yīng)答降低或暫時(shí)性免疫抑制。如：流感病毒、豬瘟病毒、牛病毒性腹瀉病毒、犬瘟熱病毒、貓和犬細(xì)小病毒感染都能暫時(shí)抑制宿主體液及細(xì)胞免疫應(yīng)答。麻疹病毒感染能使病人結(jié)核菌素陽性轉(zhuǎn)為陰性反應(yīng)，持續(xù)1～2個(gè)月，以后逐漸恢復(fù)。病毒感染所致的免疫抑制反過來可激活體內(nèi)潛伏的病毒復(fù)制或促進(jìn)某些腫瘤生長，使疾病復(fù)雜化，成為病毒持續(xù)性感染的原因之一。如當(dāng)免疫系統(tǒng)被抑制時(shí)，潛在的皰疹病毒、腺病毒或乳頭瘤病毒感染會(huì)被激活。食源性疾病與微生物安全性控制食品安全之所以受到廣泛關(guān)注，是因?yàn)槠渑c人群的健康、疾病以及經(jīng)濟(jì)發(fā)展密切相關(guān)。隨著貿(mào)易規(guī)模的擴(kuò)大，食品原料也可作為載體傳播各類食源性病原，增加某些食源性疾病爆發(fā)的危險(xiǎn)性。2003年抗SARS期間，國務(wù)院頒布突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例，也把重大食物中毒列在其中，說明它的重要性。美國每年發(fā)生食源性疾病約為7600萬人，其中有32．5萬人住院治療，5000人死亡。1997年，由食源性疾病感染所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用和損失達(dá)350億美元。秘魯1991年霍亂流行，導(dǎo)致漁業(yè)危機(jī)，出口損失達(dá)5億美元；日本1996年爆發(fā)大腸桿菌中毒事件，導(dǎo)致6000多名學(xué)生感染并造成2人死亡。食源性疾病與微生物安全性控制沙門氏菌是世界最常見引發(fā)食源性疾病爆發(fā)的病原菌根據(jù)世界衛(wèi)生組織掌握的資料，在食源性疾病危險(xiǎn)因素中，微生物性食物中毒仍是首要危害，包括食源性腹瀉等。沙門氏菌是全球報(bào)送最多的、各國公認(rèn)的食源性疾病首要病原菌，廣泛發(fā)生于家庭、學(xué)校、公共餐飲單位及醫(yī)院。根據(jù)FAO/WHO微生物危險(xiǎn)性評估專家組織報(bào)告的資料，沙門氏菌的發(fā)病率分別為：澳大利亞38/10萬；德國120/10萬；日本73/10萬；荷蘭16/10萬；美國14／10萬。美國1999年沙門氏菌發(fā)病1400萬例，住院16430人，死亡582人，損失達(dá)23億美元，其中96％的患者是由于攝入食物而引起的。食源性疾病與微生物安全性控制沙門氏菌主要感染禽類，人們食用了被沙門氏菌感染的禽肉而發(fā)生食源性疾患。世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國糧農(nóng)組織微生物危險(xiǎn)性評估專家根據(jù)大量資料，通過數(shù)學(xué)模型對雞的感染與人的患病率的關(guān)系進(jìn)行了預(yù)測評估，如宰殺后雞感染率為20％，預(yù)測每餐危險(xiǎn)性為1．13人／10萬餐次，預(yù)測年發(fā)病的危險(xiǎn)性為2．94人/