第十九章 免疫缺陷病

第十九章

免疫缺陷病1免疫缺陷?。↖DD）：是指免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。免疫系統(tǒng)中任何成分缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的缺陷。2免疫缺陷病的分類1、按其發(fā)病原因不同分為：原發(fā)性（先天性）免疫缺陷?。≒IDD)和繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷病（SIDD)PIDD：T細(xì)胞免疫缺陷；

B細(xì)胞免疫缺陷；

Mo/MΦ和neutrophil免疫缺陷；補(bǔ)體免疫缺陷。SIDD:AIDS。32、按主要累及的免疫系統(tǒng)成分不同分為：體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷。4IDD的主要臨床特點(diǎn)1、感染：患者對(duì)各種病原體的易感性增加，易發(fā)生反復(fù)感染且難以控制，往往是造成死亡的主要原因。2、腫瘤：原發(fā)性免疫缺陷病尤其是細(xì)胞免疫缺陷者，惡性腫瘤的發(fā)病率高于同齡正常人群。3、自身免疫病：原發(fā)性免疫缺陷病有高度伴發(fā)自身免疫病的傾向。4、遺傳傾向：多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷病有遺傳傾向性。5髓紅系干細(xì)胞淋巴干細(xì)胞6第一節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病又稱為先天性免疫缺陷病，是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。根據(jù)所累及的免疫細(xì)胞或免疫分子分為適應(yīng)性免疫缺陷和固有免疫缺陷。7一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷原發(fā)性B細(xì)胞缺陷是B細(xì)胞發(fā)育受阻或活化障礙，體液免疫應(yīng)答缺陷，不能針對(duì)胞外菌、病毒和寄生蟲等產(chǎn)生抗體。

該病以體內(nèi)Ig水平降低或缺失為特征，患者外周血B細(xì)胞減少或缺失，T細(xì)胞數(shù)目正常，臨床表現(xiàn)為反復(fù)化膿性細(xì)菌感染及對(duì)某些病毒的易感性增加。81、X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥

（X-linkedagammaglobulinemia,XLA),Bruton病特點(diǎn)：血循環(huán)和淋巴組織中B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失；血清中各類Ig水平明顯降低或消失。T細(xì)胞數(shù)量基本正常，細(xì)胞免疫基本正常。以反復(fù)化膿性細(xì)菌感染為特征，某些伴有自身免疫?。欢嘁娪谀行詪胗變?。病因：位于X染色體上的B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Bruton酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷，祖B、前B細(xì)胞基本正常，但不能向成熟B細(xì)胞分化。9

AlbuminGlobulinABCa1a2

bgBruton病X-linkedagammaglobulinemia,XLA102、選擇性IgA缺陷選擇性IgA缺陷是一種最常見的選擇性Ig缺陷。

特征：血清IgA<50mg/L，SIgA含量極低；IgM和IgG水平正?；蚵愿?；細(xì)胞免疫功能正常，多無明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為發(fā)生呼吸道及消化道感染；少數(shù)伴有自身免疫病或超敏反應(yīng)性疾病。113、X性連鎖高IgM綜合征（XHM）

特征：IgM增高；其它Ig明顯減低或缺乏；外周血和淋巴組織中有大量分泌IgM的漿細(xì)胞；易發(fā)生胞外菌感染和機(jī)會(huì)感染，尤其是呼吸道感染。病因：X染色體上CD40Lgene突變，T細(xì)胞不表達(dá)CD40L；B無法活化、類別轉(zhuǎn)換受阻IgM→IgG、A、E）。12XLHM患者淋巴小結(jié)的特點(diǎn)正常生發(fā)中心B細(xì)胞活化受祖記憶性B細(xì)胞B細(xì)胞大量凋亡IgM前B細(xì)胞IgMIgMXLHM淋巴小結(jié)T細(xì)胞不表達(dá)CD40LT細(xì)胞表達(dá)CD40L13二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷原發(fā)性T細(xì)胞缺陷是涉及T細(xì)胞發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷病。T細(xì)胞缺陷不僅影響效應(yīng)T細(xì)胞，也間接影響單核/巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞，故常伴有體液免疫缺陷。患者反復(fù)發(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌感染。141、DiGeorge綜合征（先天性胸腺發(fā)育不全）特征：胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇和耳等發(fā)育不良；T細(xì)胞數(shù)目降低，缺乏T細(xì)胞應(yīng)答；B細(xì)胞數(shù)目正常，但用TD-Ag刺激后不產(chǎn)生相應(yīng)抗體；易反復(fù)感染病毒、真菌、原蟲及胞內(nèi)寄生菌；對(duì)移植器官不發(fā)生排斥反應(yīng)。病因：是因第22號(hào)染色體某區(qū)域缺失，胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ對(duì)咽囊發(fā)育不全所致。151、DiGeorge

綜合癥

（DiGeorgesyndrome）耳朵位置偏低

Fishmouth眼間距寬162、T細(xì)胞活化和功能缺陷T細(xì)胞膜分子表達(dá)異?；蛉笔Э蓪?dǎo)致T細(xì)胞活化和功能缺陷。CD3ε或γ鏈基因變異引起TCR-CD3復(fù)合物表達(dá)或功能受損；ZAP-70基因變異，導(dǎo)致TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致IL-2、IFN-γ合成減少及IL-2R表達(dá)降低等。171、CD3

或缺失引起T細(xì)胞活化缺陷,T細(xì)胞應(yīng)答缺陷。2、ZAP-70缺陷，T細(xì)胞不能活化。fynPLCCa++ZAP-70激酶鏈的信號(hào)整合轉(zhuǎn)錄因子被活化早期基因

IL-2基因

IL-2Ra基因CD4TCRLCKPI-3kCD45CD28CD3TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TCRsignaltransduction183、HLA表達(dá)障礙HLA-II基因調(diào)控子突變導(dǎo)致HLA-II類分子表達(dá)障礙，患者M(jìn)Φ、B細(xì)胞不表達(dá)HLA-II類分子，也稱裸淋巴細(xì)胞綜合征。CD4+T細(xì)胞發(fā)育障礙和功能缺失。如果HLA-I類分子表達(dá)障礙，CD8+T細(xì)胞發(fā)育障礙和功能缺失。19三、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷

(CombinedImmunodeficiencyDisease,CID）聯(lián)合免疫缺陷病是一類因T、B細(xì)胞均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用所致的疾病。201、重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID)特點(diǎn)：細(xì)胞和體液免疫聯(lián)合缺陷；遺傳方式：性聯(lián)或常染色體隱性遺傳；癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復(fù)感染；治療：早期的骨髓移植。21（1）X性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病（XSCID）特征：約占SCID46%，外周血T、NK細(xì)胞減少；B細(xì)胞數(shù)量正常但功能缺陷，Ig水平降低。機(jī)制：

IL-2Rγ鏈基因突變，T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T階段。22IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細(xì)胞因子受體共用的g

鏈X-linkedSCID,XSCID

（IL-2Rg鏈缺失）

IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能發(fā)揮生物學(xué)功能胸腺細(xì)胞NK細(xì)胞23（2）常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病

1）腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷引起的SCIDADA或PNP缺失導(dǎo)致dATP或dGTP在細(xì)胞內(nèi)積蓄，對(duì)早期T、B細(xì)胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段。特征：ADA缺陷占SCID15%，PNP缺陷占SCID4%；T、B細(xì)胞受損；反復(fù)出現(xiàn)病毒、細(xì)菌和真菌感染。24GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細(xì)胞增殖障礙ADA與PNP基因突變?cè)斐擅庖呷毕莸耐緩紸DA：腺苷脫氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶25醫(yī)學(xué)免疫學(xué)青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫教研室262）MHCⅠ類分子或MHCⅡ類分子缺陷引起的SCID特征：細(xì)胞免疫應(yīng)答缺乏，表現(xiàn)為慢性呼吸道病毒感染；遲發(fā)型超敏反應(yīng)及對(duì)TD抗原的抗體應(yīng)答缺陷，對(duì)病毒易感性增加。病因：

MHCI缺陷是由于TAP基因突變使CD8+Tc功能↓；

MHCII缺陷是由于II類反式活化子<CIITA>基因缺陷使CD4+Th功能↓。272、其他SCID（1）伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病T細(xì)胞、B細(xì)胞和血小板減少；以反復(fù)細(xì)菌感染、血小板減少癥和皮膚濕疹為特征。28（2）毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征（ATS）

特征：進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)；眼結(jié)膜和面部毛細(xì)血管擴(kuò)張；反復(fù)呼吸道感染。機(jī)制：TCR和Ig重鏈基因缺陷。29四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷（1）補(bǔ)體成分缺陷如C3↓→主要表現(xiàn)為單純抗感染能力低下，易發(fā)生化膿性細(xì)菌感染。（2）CR缺陷如CR3、CR4→表現(xiàn)為白細(xì)胞粘附缺陷。30（3）補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白缺陷如C1INH↓：遺傳性血管神經(jīng)性水腫（C2a過多，血管通透性↑）

DAF、CD59↓：陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿311、遺傳性血管神經(jīng)性水腫C1INH基因缺陷所致。表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的皮膚粘膜水腫。2、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿紅細(xì)胞膜因缺乏衰變加速因子（DAF）和膜反應(yīng)性溶解抑制物（MILR）而發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血。表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、全血細(xì)胞減少和靜脈血栓形成，晨尿中出現(xiàn)血紅蛋白。32———————————————————————————

補(bǔ)體成分臨床表現(xiàn)—————————————————————————————

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白

C1INH遺傳性血管神經(jīng)性水腫（補(bǔ)體持續(xù)活化與消耗）

DAF（CD55） 陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（溶血）

補(bǔ)體固有成分

C1、C2、C4免疫復(fù)和物病，C2缺陷與SLE相關(guān)

C3 反復(fù)化膿性細(xì)菌感染

MACs（C5-8）腦膜炎球菌感染—————————————————————————————33遺傳性血管神經(jīng)性水腫34五、吞噬細(xì)胞缺陷吞噬細(xì)胞缺陷包括吞噬細(xì)胞數(shù)量減少和功能異常，臨床表現(xiàn)為化膿性細(xì)菌或真菌反復(fù)感染，輕者僅累及皮膚，重者則感染重要器官而危及生命。351、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞缺乏癥病因：髓樣干細(xì)胞分化發(fā)育障礙。表現(xiàn)：嚴(yán)重咽炎、敗血癥和腦膜炎。362、吞噬細(xì)胞功能缺陷病因：吞噬細(xì)胞趨化作用、粘附能力和殺菌活性等發(fā)生障礙。371、白細(xì)胞粘附障礙（LAD）病因：CD18基因突變，LFA-1、CR3和CR4缺陷。表現(xiàn)：部分調(diào)理作用缺陷；免疫細(xì)胞穿過血管進(jìn)入炎癥部位缺陷；

Th與APC、CTL/NK與靶細(xì)胞間的作用缺陷；反復(fù)感染。382、白細(xì)胞趨化障礙又稱為懶惰白細(xì)胞綜合癥病因：趨化因子受體基因突變或缺失。表現(xiàn)：中性粒細(xì)胞對(duì)C5a等無反應(yīng)；

反復(fù)發(fā)生化膿性細(xì)菌感染。393、慢性肉芽腫病（CGD）病因：還原型輔酶II氧化酶（NADPH)系統(tǒng)基因缺陷，細(xì)胞呼吸暴發(fā)受阻。表現(xiàn)：吞噬細(xì)胞內(nèi)殺菌功能減弱，反復(fù)慢性感染，大量吞噬細(xì)胞浸潤、聚集，形成肉芽腫。404142獲得性免疫缺陷?。ˋcquiredImmunodeficiency

Disease，AIDD）

第二節(jié)獲得性免疫缺陷病43一、誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素1、非感染性因素①惡性腫瘤②營養(yǎng)不良

③醫(yī)源性免疫缺陷：沒有抑制藥物和放射性損傷2、感染：某些病原微生物的感染可繼發(fā)免疫缺陷病。如獲得性免疫缺陷綜合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）艾滋病44獲得性免疫缺陷綜合征

（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS）

一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的疾病。HIV侵入機(jī)體，引起細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致以機(jī)會(huì)性感染、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合癥。45HIV-1病毒結(jié)構(gòu)示意圖

逆轉(zhuǎn)錄酶包膜RNAgp120gp41p17

p24核外膜（一）HIV的分子生物學(xué)特征46醫(yī)學(xué)免疫學(xué)青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫教研室47AIDS是一種傳染病傳染源：HIV攜帶者和AIDS患者傳播途徑：（1）性接觸（2）血液（3）母嬰垂直傳播（4）其他：如醫(yī)源性感染臨床表現(xiàn)免疫抑制

機(jī)會(huì)性感染

Hodgkin’s淋巴瘤概述48性接觸傳播無論是同性、異性、還是兩性之間的性接觸都會(huì)導(dǎo)致艾滋病的傳播。全世界約有3/4的艾滋病毒傳播是通過性接觸；而其中又約有3/4是通過異性性接觸傳播；1/4通過男性同性性接觸傳播。49血液傳播血液傳播是感染最直接的途徑了。輸入被病毒污染的血液，使用了被血液污染而又未經(jīng)嚴(yán)格消毒的注射器、針灸針、拔牙工具，都是十分危險(xiǎn)的。另外，如果與艾滋病病毒感染者共用一只未消毒的注射器，也會(huì)被留在針頭中的病毒所感染。在我國，HIV病毒感染者80％是因?yàn)樵谖局泄灿米⑸溽橆^而感染的。

靜脈注射毒品是我國艾滋病傳播的主要途徑50母嬰傳播如果母親是HIV感染者，那么她很有可能會(huì)在懷孕、分娩過程或是通過母乳喂養(yǎng)使她的孩子受到感染。

51全世界每天大約有16,000名新的HIV感染者，其中90%以上出現(xiàn)在發(fā)展中國家約2000名是15歲以下的兒童。在成人感染者中,40%是女性，15%是年齡在15-25歲。全球每年200萬人因艾滋病死亡，其中170萬在撒哈拉以南非洲地區(qū)。

1988年1月，WHO將每年的12月1日確定為世界艾滋病日。AIDS統(tǒng)計(jì)1981年在美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病患者中國在1985年報(bào)告首例艾滋病患者5253HIV病毒攜帶者艾滋病病人是指艾滋病毒抗體陽性，臨床上出現(xiàn)條件性感染或惡性腫瘤者。HIV感染者是指艾滋病病毒抗體陽性，無癥狀或尚不能診斷為艾滋病病人者。54（二）AIDS