第二章 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范與制劑工程9.1

二、制藥機械設(shè)備

（一）分類制藥機械的分類：按GB/T15692分為8類。（1）原料藥設(shè)備及機械：如中藥、生物制藥、化學制藥設(shè)備等（2）制劑機械。（3）藥用粉碎機械。（4）飲片機械，如洗、潤、切、烘等。（5）藥用純水設(shè)備，如去離子水、注射用水設(shè)備等。（6）藥品包裝機械，鋁塑包裝機、瓶裝機等。（7）藥物檢測設(shè)備，崩解儀等。（8）制藥輔助設(shè)備，真空泵、空壓機等。其中，制劑機械，按劑型分為14大類

（1）片劑機械，將中西原料藥與輔料經(jīng)混合、制粒、壓片、包衣等工序制成各種形狀片劑的機械與設(shè)備（2）水針劑機械，將滅菌或無菌藥液灌封于安瓿等容器內(nèi)，制成注射針劑的機械與設(shè)備（3）西林瓶粉、水針劑機械（4）大輸液劑機械（5）硬膠囊劑機械（6）軟膠囊劑機械

（7）丸劑機械（8）軟膏劑機械（9）栓劑機械（10）口服液機械（11）藥膜劑機械（12）氣霧劑機械（13）滴眼劑機械（14）糖漿劑機械

三、制藥車間工程設(shè)計概述

制藥車間工程設(shè)計是一項技術(shù)性很強的綜合工作，是由工藝設(shè)計和非工藝設(shè)計（包括土建、設(shè)備、安裝、采暖通風、電氣、給排水、動力、自控、概預算、經(jīng)濟分析等專業(yè)）所組成。（一）制藥工程設(shè)計的一般程序無論是基本建設(shè)工程，還是技術(shù)改造工程，以及其他固定資產(chǎn)投資工程，國家規(guī)定都必須嚴格按照相應的建設(shè)程序進行。

制藥工程建設(shè)項目從設(shè)想、提出到立項設(shè)計、施工，一般經(jīng)過以下程序。

設(shè)計前期各項準備工作

項

目

建

議

書

審

查

及

批

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步

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圖

設(shè)

計

組織工程施工試車竣工驗收和交付生產(chǎn)設(shè)計前期工作階段

設(shè)計工作階段

設(shè)計后期服務(wù)階段

3.設(shè)計階段

建設(shè)項目一般按初步設(shè)計、施工圖設(shè)計兩個階段進行。

初步設(shè)計

初步設(shè)計的基礎(chǔ)：可行性研究報告及其批復，必要的基礎(chǔ)資料及技術(shù)資料。初步設(shè)計根據(jù)建設(shè)規(guī)?？煞譃榭傮w工程設(shè)計，車間設(shè)計及概算書。第三節(jié)GMP與藥廠總體規(guī)劃

廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幤返纳a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理，不得互相妨礙。二、藥品生產(chǎn)工廠的廠址選擇，應根據(jù)下列原則，并經(jīng)技術(shù)經(jīng)濟方案比較后確定1．衛(wèi)生條件較好的區(qū)域。2．應遠離嚴重空氣污染、水質(zhì)污染、振動和噪音干擾的區(qū)域。3．排水良好，應無洪水淹沒危險。4．目前和可預見的市政區(qū)域規(guī)劃，不會使廠址環(huán)境產(chǎn)生不利于藥品質(zhì)量的影響。5．水、電、燃料、排污、物資供應和公用服務(wù)條件較好。廠區(qū)中心布置主要生產(chǎn)區(qū)，而將輔助車間布置在它的附近；潔凈廠房應布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人物流交叉又少的地方。廠房各個區(qū)域不得相互妨礙，綠化面積至少為建筑面積的30％。四.總圖管線綜合布置（1）直埋地下敷設(shè)：適宜于有壓力或自流管，特別對有防凍要求的管線多采用此方式。優(yōu)點：施工簡單缺點：檢修不便，占地較多（2）地溝敷設(shè)

優(yōu)點：地溝敷設(shè)管路隱蔽，不占用空間，不影響廠區(qū)美觀；與直埋敷設(shè)相比，管線的安裝、檢修較為方便。缺點：修建費用高、管路安裝、檢修不如架空敷設(shè)方便；一般不適用于輸送有腐蝕性及有爆炸性危險介質(zhì)的管路；管線敷設(shè)方式將管線架空于管線支架或管廊上。低支架2~2.5m高支架4.5~6m中支架2.5~3m優(yōu)點：維修方便，節(jié)約投資，除消防上水、生產(chǎn)污水及雨水下水管外均能架空敷設(shè)。（3）架空敷設(shè)（3）潔凈室污染源分析潔凈室中灰塵來源分析結(jié)論：人是潔凈室中最大的污染源四、GMP與車間衛(wèi)生的處理措施

1.空氣處理措施（1）選址及總體規(guī)劃、環(huán)境衛(wèi)生（2）潔凈室空氣凈化凈化空調(diào)系統(tǒng)的基本流程：新風初效過濾器冷卻器加熱器加濕器中效過濾器高效過濾器潔

凈室（3）潔凈室的重要控制參數(shù)1)溫度：18~26℃2)相對濕度：45%~65%（有特殊要求的產(chǎn)品除外）3)潔凈室壓力：潔凈室與室外至少保持10Pa的正壓；潔凈級別高的房間對潔凈級別低的房間保持不小于10Pa的正壓。并有測壓裝置。

4)新風量的確定計算后取最大值。一般區(qū)P30萬級P+10Pa1萬級P+10Pa3.在滿足工藝條件的前提下，有潔凈級別要求的房間按下列要求布置。（1）潔凈級別高的潔凈室（區(qū)）宜布置在人員最少到達的地方，并宜靠近空調(diào)機房。（2）不同潔凈度等級的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈度等級的高低由里及外布置。（3）空氣潔凈度等級相同的潔凈室（區(qū)）宜相對集中。第六節(jié)GMP與制劑潔凈廠房的設(shè)計第三章固體制劑生產(chǎn)工程技術(shù)與設(shè)備第一節(jié)口服固體制劑生產(chǎn)工藝技術(shù)

標準藥典篩分為金屬絲編織網(wǎng)試驗篩金屬沖孔板試驗篩（四）干燥

（五）壓片

片劑壓制中基本機械單元是兩個鋼沖和一個鋼沖模，有多種大小和形狀的沖頭和沖模可供使用，見圖3-3和3-4。圖3-3凹沖圖3-4特殊形狀沖球磨機影響粉碎的因素：

進料速度、轉(zhuǎn)速球的重量和直徑、物料性質(zhì)物料的高度、球磨機的傾斜角度工作特點：

1.密閉系統(tǒng)，達到無菌、無塵的要求;粉碎時間長，不易清洗。

2.適用于有毒、刺激性、揮發(fā)性及貴重藥品。

3.工作效率低、單位產(chǎn)量能耗大，機體笨重，噪音大。球磨機應用：

廣泛用于結(jié)晶性藥物、易融化的樹脂、樹膠、非組織性的脆性藥物的粉碎。適用于刺激性、較大吸濕性和揮發(fā)性等藥物的粉碎?；旌显O(shè)備1.混合的目的2.槽形混合機3.V型混合機4.二維混合機5.三維運動混合機V

型

混

合

機原理：容器旋轉(zhuǎn)一周物料一合一分，通過容器不停轉(zhuǎn)動時物料多次的分開、摻合而達到均勻。結(jié)構(gòu)：由兩個一長一短圓口封閉的圓柱形筒經(jīng)一定角度相交成一個尖角狀，并安裝在一個與兩筒體對稱垂直的圓軸上。二維混合機

本機混合筒在轉(zhuǎn)動的同時又參與擺動，使筒中物料得以充分混合?；旌贤驳某隽峡谄x混合筒圓部分的中心線，使該機具有混合迅速、混合量大、出料便捷等特點。三維運動混合機優(yōu)點：

1.混合均勻度高；2.物料裝載系數(shù)大，對物料間密度、形狀、粒徑差異較大時能很好的混合；

3.占地面積和空間高度??；

4.上料、出料方便，容器和機身由隔墻隔開，符合GMP要求。三維運動混合機沸騰制粒機

是以沸騰形式進行混合、造粒、干燥的一步制粒設(shè)備，故又稱一步制粒機。

FL120型一步制粒機需要的動力源電力：主要供給引風機、輸液泵、控制柜。壓縮空氣：用來霧化粘合劑，脈沖反吹裝置、驅(qū)動氣缸。蒸汽：用來加熱空氣。

1.反沖裝置2.過濾袋

3.噴嘴4.噴霧室

5.盛料器6.臺車

7.頂升氣缸8.排水口

9.安全蓋10.排氣口11.空氣過濾器12.加熱器

操作步驟：原輔料放入盛料器中開啟頂升氣缸、將容器與機體聯(lián)結(jié)

開啟風機、容器內(nèi)成負壓、物料沸騰，同時加開蒸汽閥門加熱空氣達到預定溫度時、噴霧同時開動反沖裝置

視物料溫度切換開停噴霧，以防粘壁，噴完后進行干燥

當物料溫度達到預定值，即可停止干燥，同時關(guān)閉風機

出料

3.快速混和制粒機(臥式)

結(jié)構(gòu)示意圖由盛料器、攪拌槳、攪拌電機、制粒刀、制粒電機、電器控制器和機架等組成。圖3-19動畫演示2.噴霧干燥

噴霧干燥是用霧化器將溶液噴成霧滴分散于熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)直接獲得干燥產(chǎn)品的設(shè)備。霧化器有三種型式：壓力式霧化器、氣流式霧化器和離心式霧化器。目前我國較普遍地應用壓力式噴霧器；中藥浸膏的噴霧干燥常采用離心式霧化器。噴霧干燥器中霧滴與熱氣流的流動方向可有三種：并流型、逆流型、混流型。(五)壓片機單沖壓片機花籃式壓片機單向壓片、僅上沖加壓、下沖不動

旋轉(zhuǎn)式壓片機高速旋轉(zhuǎn)式壓片機異形壓片機多沖雙向壓片上沖下沖三種加料系統(tǒng)的總結(jié)加料系統(tǒng)靴形加料系統(tǒng)月形柵式加料系統(tǒng)強迫加料系統(tǒng)適應的壓片機單沖或花籃式中低速及亞高速亞高速及高速落料方式自然落料自然落料強制落料片重不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定適宜物料種類顆粒顆粒顆粒或粉末生產(chǎn)效率低較高最高1.壓片機基本結(jié)構(gòu)

由沖模、加料、填充、壓制、出片等裝置組成。

（1）沖模（如圖所示）1.上沖2.中模3.顆粒4.下沖

由上、下沖頭和中模等組成。

沖頭端面可以刻有漢字、數(shù)字、字母、線條等。

沖頭和?？仔螤羁梢允菆D形，也可以是三角形等異形形狀。

下壓輪上壓輪充填軌道出片軌道上沖下沖壓片33沖壓片機工作原理包衣概述包衣可以分為：

1.糖衣--由“隔離衣、粉衣層、糖衣層、有色衣層、打光”等工序組成。

2.薄膜衣--有機溶媒、把聚合物溶液或分散液均勻涂布在固體制劑的表面，形成數(shù)微米厚的塑性薄膜層。

包衣按其方法可以分為：

1.無氣噴霧包衣

2.有氣噴霧包衣1.噴霧包衣

（1）有氣噴霧和無氣噴霧

有氣噴霧：包衣溶液隨氣流一起從噴槍口噴出。適用于包衣溶液粘度較小的包衣。如：水溶性的薄膜包衣。

無氣噴霧：液體噴出時不帶氣體，適用于包衣溶液有一定粘度的液體包衣和含有一定比例的固態(tài)物質(zhì)的液體包衣。

（2）噴霧包衣的應用

高效包衣機

由包衣機、包衣漿貯罐、高壓噴漿泵、空氣加熱器、吸風機、控制臺等主輔機組成。片芯在包衣機潔凈密閉的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)筒內(nèi)，不停地作復雜軌跡運動。恒溫包衣液經(jīng)高壓泵，同時在排風和負壓作用下從噴槍噴灑到片芯。由熱風柜供給的10萬級潔凈熱風穿過片芯從底部篩孔經(jīng)風門排出，包衣介質(zhì)在片芯表面快速干燥，形成薄膜。四大部分簡介

定量噴霧系統(tǒng)：由液缸、泵、計量器、噴槍等組成。定量控制一般是采用活塞定量結(jié)構(gòu)。有氣噴霧——電動蠕動泵；無氣噴霧——高壓無氣泵。

供氣系統(tǒng)是由中效、高效過濾器、熱交換器組成。

排風系統(tǒng)由吸塵器、排風柜組成，可調(diào)節(jié)風量大小。

程序控制系統(tǒng)，實現(xiàn)對鍋體、噴槍、泵以及溫度、濕度、風量等參數(shù)的控制。

空心膠囊的自由落料空心膠囊的定向排列膠囊帽和體的分離未分離的膠囊的剔除膠囊帽體水平分離膠囊體中充填藥料膠囊帽體重新套合、封閉充填膠囊成品被排出機外膠囊充填工藝3.2.3包裝設(shè)備

(一)藥用鋁塑泡罩包裝機又稱熱塑成型泡罩包裝機

分類：滾筒式泡罩包裝機平板式泡罩包裝機滾板式泡罩包裝機

20世紀60年代發(fā)展起來。用來包裝各種幾何形狀的口服固體藥品——素片、糖衣片、膠囊、滴丸等。

泡罩包裝形式

泡罩包裝是將一定數(shù)量的藥品單獨封合包裝。底面是可以加熱成型的PVC塑料硬片，形成單獨的凹穴。上面是蓋上一層表面涂敷有熱熔黏合劑的鋁箔，并與PVC塑料封合構(gòu)成的包裝，如圖3-1所示。

圖3—75泡罩結(jié)構(gòu)1.鋁箔2.PVC3.藥片特點：

真空吸塑成型、連續(xù)包裝、生產(chǎn)效率高，適合大批包裝作業(yè)。瞬間封合、線接觸、消耗動力小、傳導到藥片上的熱量少，封合效果好。真空吸塑成型難以控制壁厚。適合片劑、膠囊劑、膠丸等劑型的包裝。

2.平板式泡罩包裝機

薄膜卷筒預熱成型上料壓平熱封合鋁箔廢料沖裁冷卻圖3-78平板式泡罩包裝機工藝流程PVC片通過預熱裝置預熱軟化，120℃左右。在成型裝置中吹入高壓空氣或先以沖頭預成型再加高壓空氣成型泡窩。

PVC泡窩片通過上料機時自動充填藥品于泡窩內(nèi)。在驅(qū)動裝置作用下進入熱封裝置，使得PVC片與鋁箔在一定溫度和壓力下密封。預熱吹壓充填熱封沖裁平板式泡罩包裝機的特點

熱封時，上、下模具平面接觸，為了保證封合質(zhì)量，要有足夠的溫度和壓力以及封合時間，不易實現(xiàn)高速運轉(zhuǎn)。熱封合消耗功率較大，封合牢固程度不如滾式封合效果好，適用于中小批量藥品包裝和特殊形狀物品包裝。泡窩拉伸比大，泡窩深度可達35mm。滿足了大蜜丸、醫(yī)療器械行業(yè)的需要。3.滾板式泡罩包裝機

PVC卷上加熱加熱成型上料熱封鋁箔打字沖裁壓斷裂線滾板式包裝機特點

結(jié)合了滾筒式和平板式包裝機的優(yōu)點，克服了兩種機型的不足。平板式成型模具，壓縮空氣成型，泡罩的壁厚均勻、堅固。滾筒式連續(xù)封合，PVC片與鋁箔在封合處為線接觸，封合效果好。高速打字，打孔（斷型線）、無橫邊廢料沖裁。上、下模具通冷卻水，下模具通壓縮空氣。4.PVC片材熱成型方法

A真空負壓成型成型力較小，泡罩壁厚難以控制，采用滾筒式模具。遠紅外加熱器預熱B壓縮空氣正壓成型成型壓力一般在0.58~0.78MPa，預熱溫度120℃。對于厚度大或形狀復雜的泡罩，需用機械輔助沖頭進行預拉伸。多采用平板式模具，上、下模具需冷卻水。成型高壓空氣平衡高壓空氣上模具下模具PVC片5.熱封合方法

雙輥滾動熱封合；平板式熱封合

A雙輥滾動熱封合

封合是兩個輥的線接觸封合比較牢固，效率高。圖3-81滾動熱封合1.鋁箔2.PVC泡窩片

3.主動輥4.熱壓輥四、固體制劑綜合車間設(shè)計（1）固體制劑綜合車間在同一潔凈區(qū)內(nèi)布置片劑、膠囊劑、顆粒劑三條生產(chǎn)線，在平面布置時盡可能按生產(chǎn)工段分塊布置，如造粒工段、膠囊工段、片劑工段、內(nèi)包裝等。

優(yōu)點：提高設(shè)備的使用率，減少潔凈區(qū)面積，節(jié)約建設(shè)資金。（2）中間站的布置

布置方式有兩種。第一種為分散式，優(yōu)點為各個獨立的中間站如顆粒中間站、素片中轉(zhuǎn)間等鄰近操作室，二者聯(lián)系較為方便，不易引起混藥；缺點是不便管理。

第二種為集中式，設(shè)一個中間站，專人負責，劃區(qū)管理，負責對各工序半成品入站、驗收、移交，并按品種、規(guī)格、批號加蓋區(qū)別存放，明顯標志。優(yōu)點是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染；缺點是對管理者的要求較高。集中式中間站如圖3-93所示。3.溶液的配制稱量準確配制用具的選擇與處理濃配法稀配法配制方法第四章注射劑4.注射液的濾過鈦濾器微孔濾膜過濾器加壓濾過減壓濾過高位靜壓濾過濾過裝置

水針劑生產(chǎn)設(shè)備

按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個部分。1.配液過濾設(shè)備2.安瓿洗滌設(shè)備3.安瓿滅菌干燥設(shè)備4.灌封設(shè)備5.滅菌檢漏設(shè)備6.燈檢設(shè)備7.安瓿印字包裝設(shè)備安瓿洗、烘、灌封聯(lián)動生產(chǎn)線（三）安瓿干燥滅菌設(shè)備

安瓿經(jīng)淋洗只能去除稍大的菌體、塵埃及雜質(zhì)粒子，還需通過干燥滅菌去除生物粒子的活性，達到殺滅細菌和熱原的目的，也可使安瓿進行干燥。遠紅外隧道式烘箱電熱隧道滅菌烘箱

隧道加熱分預熱段、中間段及降溫段三段。預熱段內(nèi)安瓿由室溫升至100℃左右，大部分水分在這里蒸發(fā)。中間段為高溫干燥滅菌區(qū)，溫度達300~450℃，殘余水分進一步蒸干，細菌及熱原被殺滅。降溫區(qū)是由高溫降至100℃左右，而后安瓿離開隧道。在隧道頂部設(shè)有強制抽風系統(tǒng)，以便及時將濕熱氣排出。對于易氧化的藥品，在灌裝藥液時，充填惰性氣體以取代安瓿內(nèi)藥液上部的空氣。目前國內(nèi)藥廠所采用的安瓿灌封設(shè)備主要是拉絲灌封機，共有三種：1～2ml安瓿灌封機、5～