注射劑一致性評(píng)價(jià)法規(guī)資料文檔

注射劑一致性評(píng)價(jià)法規(guī)、資料法規(guī)1、《國務(wù)院有關(guān)改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》國發(fā)〔〕44號(hào)2、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)定》；3、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料規(guī)定》4、《化學(xué)藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)定》5、參比制劑目錄1-24批。1、《國務(wù)院有關(guān)改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》國發(fā)〔〕44號(hào)各省、自治區(qū)、直轄市人民政府，國務(wù)院各部委、各直屬機(jī)構(gòu)：近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品醫(yī)療器械質(zhì)量和原則不停提高，較好地滿足了公眾用藥需要。與此同時(shí)，藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批中存在的問題也日益突出，注冊(cè)申請(qǐng)資料質(zhì)量不高，審評(píng)過程中需要多次補(bǔ)充完善，嚴(yán)重影響審評(píng)審批效率；仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請(qǐng)，市場(chǎng)惡性競爭，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距；臨床急需新藥的上市審批時(shí)間過長，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員不能申請(qǐng)藥品注冊(cè)，影響藥品創(chuàng)新的主動(dòng)性。為此，現(xiàn)就改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度提出下列意見：一、重要目的（一）提高審評(píng)審批質(zhì)量。建立更加科學(xué)、高效的藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批體系，使同意上市藥品醫(yī)療器械的有效性、安全性、質(zhì)量可控性達(dá)成或靠近國際先進(jìn)水平。（二）解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓。嚴(yán)格控制市場(chǎng)供不不大于求藥品的審批。爭取底前消化完積壓存量，盡快實(shí)現(xiàn)注冊(cè)申請(qǐng)和審評(píng)數(shù)量年度進(jìn)出平衡，實(shí)現(xiàn)按規(guī)定時(shí)限審批。（三）提高仿制藥質(zhì)量。加緊仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，力求底前完畢國家基本藥品口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。（四）激勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥。激勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥品創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評(píng)審批程序，對(duì)臨床急需的創(chuàng)新藥加緊審評(píng)。開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。（五）提高審評(píng)審批透明度。全方面公開藥品醫(yī)療器械注冊(cè)的受理、技術(shù)審評(píng)、產(chǎn)品檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查條件與有關(guān)技術(shù)規(guī)定，公開受理和審批的有關(guān)信息，引導(dǎo)申請(qǐng)人有序研發(fā)和申請(qǐng)。二、重要任務(wù)（六）提高藥品審批原則。將藥品分為新藥和仿制藥。將新藥由現(xiàn)行的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)節(jié)為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”。根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性，將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。將仿制藥由現(xiàn)行的“仿已有國標(biāo)的藥品”調(diào)節(jié)為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。根據(jù)上述原則，調(diào)節(jié)藥品注冊(cè)分類。仿制藥審評(píng)審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新同意的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對(duì)改革前受理的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，繼續(xù)按照原規(guī)定進(jìn)行審評(píng)審批，在質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作中逐步解決與原研藥品質(zhì)量和療效一致性問題；如公司自愿申請(qǐng)按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新原則審批，能夠設(shè)立綠色通道，按新的藥品注冊(cè)申請(qǐng)收費(fèi)原則收費(fèi)，加緊審評(píng)審批。上述改革在根據(jù)法定程序獲得授權(quán)后，在化學(xué)藥品中進(jìn)行試點(diǎn)。（七）推動(dòng)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。對(duì)已經(jīng)同意上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。藥品生產(chǎn)公司應(yīng)將其產(chǎn)品按照規(guī)定的辦法與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，并向食品藥品監(jiān)管總局報(bào)送評(píng)價(jià)成果。參比制劑由食品藥品監(jiān)管總局咨詢專家意見后擬定，能夠選擇原研藥品，也能夠選擇國際公認(rèn)的同種藥品。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)公司進(jìn)行臨床有效性實(shí)驗(yàn)。在規(guī)定時(shí)限內(nèi)未通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，不予再注冊(cè)；通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的，允許其在闡明書和標(biāo)簽上予以標(biāo)注，并在臨床應(yīng)用、招標(biāo)采購、醫(yī)保報(bào)銷等方面予以支持。在質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作中，需變化已同意工藝的，應(yīng)按《藥品注冊(cè)管理方法》的有關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請(qǐng)，食品藥品監(jiān)管總局設(shè)立綠色通道，加緊審評(píng)審批。質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作首先在修訂的《藥品注冊(cè)管理方法》施行前同意上市的仿制藥中進(jìn)行。在國家藥典中標(biāo)注藥品原則起草公司的名稱，激勵(lì)公司通過技術(shù)進(jìn)步提高上市藥品的原則和質(zhì)量。提高中成藥質(zhì)量水平，主動(dòng)推動(dòng)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作。（八）加緊創(chuàng)新藥審評(píng)審批。對(duì)創(chuàng)新藥實(shí)施特殊審評(píng)審批制度。加緊審評(píng)審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，列入國家科技重大專項(xiàng)和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的藥品，轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和小朋友用藥，以及使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、含有明顯治療優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥。加緊臨床急需新藥的審評(píng)審批，申請(qǐng)注冊(cè)新藥的公司需承諾其產(chǎn)品在我國上市銷售的價(jià)格不高于原產(chǎn)國或我國周邊可比市場(chǎng)價(jià)格。（九）開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請(qǐng)注冊(cè)新藥，在轉(zhuǎn)讓給公司生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)公司現(xiàn)場(chǎng)工藝核查和產(chǎn)品檢查，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評(píng)。試點(diǎn)工作在根據(jù)法定程序獲得授權(quán)后開展。（十）貫徹申請(qǐng)人主體責(zé)任。按照國際通用規(guī)則制訂注冊(cè)申請(qǐng)規(guī)范，申請(qǐng)人要嚴(yán)格按照規(guī)定條件和有關(guān)技術(shù)規(guī)定申請(qǐng)。將現(xiàn)由省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門受理、食品藥品監(jiān)管總局審評(píng)審批的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，調(diào)節(jié)為食品藥品監(jiān)管總局網(wǎng)上集中受理。對(duì)于不符合規(guī)定條件與有關(guān)技術(shù)規(guī)定的注冊(cè)申請(qǐng)，由食品藥品監(jiān)管總局一次性告知申請(qǐng)人需要補(bǔ)充的內(nèi)容。進(jìn)入技術(shù)審評(píng)程序后，除新藥及首仿藥品注冊(cè)申請(qǐng)外，原則上不再規(guī)定申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，只作出同意或不予同意的決定。（十一）及時(shí)公布藥品供求和注冊(cè)申請(qǐng)信息。根據(jù)國家產(chǎn)業(yè)構(gòu)造調(diào)節(jié)方向，結(jié)合市場(chǎng)供求狀況，及時(shí)調(diào)節(jié)國家藥品產(chǎn)業(yè)政策，嚴(yán)格控制市場(chǎng)供不不大于求、低水平重復(fù)、生產(chǎn)工藝落后的仿制藥的生產(chǎn)和審批，激勵(lì)市場(chǎng)短缺藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，提高藥品的可及性。食品藥品監(jiān)管總局會(huì)同發(fā)展改革委、科技部、工業(yè)和信息化部、衛(wèi)生計(jì)生委制訂并定時(shí)公布限制類和激勵(lì)類藥品審批目錄。食品藥品監(jiān)管總局及時(shí)向社會(huì)公開藥品注冊(cè)申請(qǐng)信息，引導(dǎo)申請(qǐng)人有序研發(fā)和控制低水平申請(qǐng)。（十二）改善藥品臨床實(shí)驗(yàn)審批。允許境外未上市新藥經(jīng)同意后在境內(nèi)同時(shí)開展臨床實(shí)驗(yàn)。激勵(lì)國內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)參加國際多中心臨床實(shí)驗(yàn)，符合規(guī)定的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可在注冊(cè)申請(qǐng)中使用。對(duì)創(chuàng)新藥臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)，重點(diǎn)審查臨床價(jià)值和受試者保護(hù)等內(nèi)容。強(qiáng)化申請(qǐng)人、臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)及倫理委員會(huì)保護(hù)受試者的責(zé)任。（十三）嚴(yán)肅查處注冊(cè)申請(qǐng)弄虛作假行為。加強(qiáng)臨床實(shí)驗(yàn)全過程監(jiān)管，確保臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。申請(qǐng)人、研究機(jī)構(gòu)在注冊(cè)申請(qǐng)中，如存在報(bào)送虛假研制辦法、質(zhì)量原則、藥理及毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床實(shí)驗(yàn)成果等狀況，對(duì)其藥品醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)不予同意，已同意的予以撤銷；對(duì)直接負(fù)責(zé)人依法從嚴(yán)處分，對(duì)出具虛假實(shí)驗(yàn)成果的研究機(jī)構(gòu)取消有關(guān)實(shí)驗(yàn)資格，處分成果向社會(huì)公布。（十四）簡化藥品審批程序，完善藥品再注冊(cè)制度。實(shí)施藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批。簡化來源于古代典型名方的復(fù)方制劑的審批。簡化藥品生產(chǎn)公司之間的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓程序。將仿制藥生物等效性實(shí)驗(yàn)由審批改為備案。對(duì)同意文號(hào)（進(jìn)口藥品注冊(cè)證/醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證）使用期內(nèi)未上市，不能推行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反映責(zé)任的，不予再注冊(cè)，同意文號(hào)到期后予以注銷。（十五）改革醫(yī)療器械審批方式。激勵(lì)醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新，將擁有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專利、含有重大臨床價(jià)值的創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)，列入特殊審評(píng)審批范疇，予以優(yōu)先辦理。及時(shí)修訂醫(yī)療器械原則，提高醫(yī)療器械國際原則的采標(biāo)率，提高國產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量。通過調(diào)節(jié)產(chǎn)品分類，將部分成熟的、安全可控的醫(yī)療器械注冊(cè)審批職責(zé)由食品藥品監(jiān)管總局下放至省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門。（十六）健全審評(píng)質(zhì)量控制體系。參考國際通用規(guī)則制訂良好審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范。組建專業(yè)化技術(shù)審評(píng)項(xiàng)目團(tuán)體，明確主審人和審評(píng)員權(quán)責(zé)，完善集體審評(píng)機(jī)制，強(qiáng)化責(zé)任和時(shí)限管理。建立復(fù)審專家委員會(huì)，對(duì)有爭議的審評(píng)結(jié)論進(jìn)行復(fù)審，確保審評(píng)成果科學(xué)公正。加強(qiáng)技術(shù)審評(píng)過程中共性疑難問題研究，及時(shí)將研究成果轉(zhuǎn)化為指導(dǎo)審評(píng)工作的技術(shù)原則，提高審評(píng)原則化水平，減少審評(píng)自由裁量權(quán)。（十七）全方面公開藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批信息。向社會(huì)公布藥品醫(yī)療器械審批清單及法律根據(jù)、審批規(guī)定和辦理時(shí)限。向申請(qǐng)人公開藥品醫(yī)療器械審批進(jìn)度和成果。在同意產(chǎn)品上市許可時(shí)，同時(shí)公布審評(píng)、檢查、檢查等技術(shù)性審評(píng)報(bào)告，接受社會(huì)監(jiān)督。三、保障方法（十八）加緊法律法規(guī)修訂。及時(shí)總結(jié)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)、藥品注冊(cè)分類改革試點(diǎn)進(jìn)展?fàn)顩r，推動(dòng)加緊修訂《中華人民共和國藥品管理法》。結(jié)合行政審批制度改革，抓緊按程序修訂《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》和《藥品注冊(cè)管理方法》等。（十九）調(diào)節(jié)收費(fèi)政策。整合歸并藥品醫(yī)療器械注冊(cè)、審批、登記收費(fèi)項(xiàng)目。按照收支大致平衡原則，提高藥品醫(yī)療器械注冊(cè)收費(fèi)原則，每五年調(diào)節(jié)一次。對(duì)小微公司申請(qǐng)創(chuàng)新藥品醫(yī)療器械注冊(cè)收費(fèi)予以適宜優(yōu)惠。收費(fèi)收入納入財(cái)政預(yù)算，實(shí)施收支兩條線管理。審評(píng)審批工作所需經(jīng)費(fèi)通過財(cái)政預(yù)算安排。（二十）加強(qiáng)審評(píng)隊(duì)伍建設(shè)。改革事業(yè)單位用人制度，面對(duì)社會(huì)招聘技術(shù)審評(píng)人才，實(shí)施合同管理，其工資和社會(huì)保障按照國家有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。根據(jù)審評(píng)需要，外聘有關(guān)專家參加有關(guān)的技術(shù)審評(píng)，明確其職責(zé)和保密責(zé)任及利益沖突回避等制度。建立首席專業(yè)崗位制度，科學(xué)設(shè)立體現(xiàn)技術(shù)審評(píng)、檢查等特點(diǎn)的崗位體系，明確職責(zé)任務(wù)、工作原則和任職條件等，根據(jù)人員綜合能力和水平實(shí)施按崗聘任。推動(dòng)職業(yè)化的藥品醫(yī)療器械檢查員隊(duì)伍建設(shè)。健全績效考核制度，根據(jù)崗位職責(zé)和工作業(yè)績，適宜拉開收入差距，確保技術(shù)審評(píng)、檢查人員引得進(jìn)、留得住。將食品藥品監(jiān)管總局列為政府購置服務(wù)的試點(diǎn)單位，通過政府購置服務(wù)委托符合條件的審評(píng)機(jī)構(gòu)、高校和科研機(jī)構(gòu)參加醫(yī)療器械和仿制藥技術(shù)審評(píng)、臨床實(shí)驗(yàn)審評(píng)、藥品安全性評(píng)價(jià)等技術(shù)性審評(píng)工作。（二十一）加強(qiáng)組織領(lǐng)導(dǎo)。食品藥品監(jiān)管總局要會(huì)同中央編辦、發(fā)展改革委、科技部、工業(yè)和信息化部、財(cái)政部、人力資源社會(huì)保障部、衛(wèi)生計(jì)生委、中醫(yī)藥局、總后勤部衛(wèi)生部等部門，建立藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革部際聯(lián)席會(huì)議制度，加強(qiáng)對(duì)改革工作的協(xié)調(diào)指導(dǎo)，及時(shí)研究解決改革中碰到的矛盾和問題，各地區(qū)也要加強(qiáng)對(duì)改革的組織領(lǐng)導(dǎo)，重大狀況及時(shí)報(bào)告國務(wù)院。

國務(wù)院8月9日2、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)定/一、總體規(guī)定

申請(qǐng)人應(yīng)全方面理解已上市注射劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反映監(jiān)測(cè)狀況，評(píng)價(jià)和確認(rèn)其臨床價(jià)值。

二、參比制劑

申請(qǐng)人應(yīng)按照國家藥監(jiān)局公布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與擬定程序》科學(xué)選擇參比制劑，參考本技術(shù)規(guī)定和國內(nèi)外有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展一致性評(píng)價(jià)研究工作。

三、處方工藝技術(shù)規(guī)定

（一）處方注射劑中輔料種類和用量普通應(yīng)與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相似是指仿制藥輔料用量為參比制劑對(duì)應(yīng)輔料用量的95%—105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。申請(qǐng)人能夠提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，敘述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請(qǐng)產(chǎn)品的安全性和有效性。輔料的濃度或用量需符合FDAIID數(shù)據(jù)庫程度規(guī)定，或提供充足根據(jù)。過量投料建議參考ICHQ8有關(guān)規(guī)定。

（二）生產(chǎn)工藝

1.工藝研究注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考國內(nèi)外滅菌/無菌工藝有關(guān)的指導(dǎo)原則進(jìn)行。按有關(guān)指導(dǎo)原則開展工藝研究，擬定生產(chǎn)工藝核心環(huán)節(jié)和核心工藝參數(shù)。注意下列方面：（1）為了有效控制熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對(duì)原輔包、生產(chǎn)過程等的控制，注射劑生產(chǎn)中建議不使用活性炭。（2）根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過濾器相容性研究。根據(jù)溶液的特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

（3）如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

2.工藝驗(yàn)證

（1）滅菌/無菌工藝驗(yàn)證對(duì)于終端滅菌藥品，最少進(jìn)行并提交下列驗(yàn)證報(bào)告：?藥品終端滅菌工藝驗(yàn)證；?直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的有關(guān)證明資料；?包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，辦法需經(jīng)適宜的驗(yàn)證；?保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。對(duì)于無菌灌裝產(chǎn)品，最少進(jìn)行并提交下列驗(yàn)證報(bào)告：?除菌工藝的細(xì)菌截留驗(yàn)證；?如不采用過濾除菌而采用其它辦法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗(yàn)證；?直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證；?直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證或供應(yīng)商出具的有關(guān)證明資料；?無菌工藝模擬實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并明確實(shí)驗(yàn)失敗后需要采用的方法；?包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證，辦法需經(jīng)適宜的驗(yàn)證；

?保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證。

（2）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證提供工藝驗(yàn)證資料，涉及工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。

3.滅菌/無菌工藝控制

基于產(chǎn)品開發(fā)及驗(yàn)證成果，擬定滅菌/無菌工藝控制規(guī)定，如滅菌參數(shù)（溫度、時(shí)間、裝載方式）/除菌過濾參數(shù)（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時(shí)間/次數(shù)、濾器完整性測(cè)試等），生產(chǎn)核心環(huán)節(jié)的時(shí)間/保持時(shí)間。對(duì)采用除菌過濾工藝料液的除菌過濾前微生物污染水平進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測(cè)；對(duì)采用殘存概率滅菌工藝料液的滅菌前微生物污染水平進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測(cè)；對(duì)采用過分殺滅工藝料液的滅菌前微生物污染水平能夠進(jìn)行放寬頻率的監(jiān)測(cè)。

4.注冊(cè)批樣品批量參考公布的《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的普通性規(guī)定（試行）》執(zhí)行。同時(shí)應(yīng)提交代表性批次批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)及生產(chǎn)工藝信息表。四、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)定（一）原料藥制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)（含《有關(guān)公布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)規(guī)定的告知》國食藥監(jiān)注〔〕7號(hào)）對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充足研究與評(píng)定，必要時(shí)修訂有關(guān)物質(zhì)檢查辦法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物程度等檢查，并提供有關(guān)的驗(yàn)證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制規(guī)定；同時(shí)需關(guān)注對(duì)元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評(píng)定。制劑生產(chǎn)商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對(duì)原料藥來源和質(zhì)量進(jìn)行全方面的審計(jì)和評(píng)定，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中確保供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進(jìn)行研究并按有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報(bào)。

（二）輔料輔料應(yīng)符合注射用規(guī)定，制訂嚴(yán)格的內(nèi)控原則。除特殊狀況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典規(guī)定。

（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥監(jiān)局頒布的包材原則，或USP、EP、JP的規(guī)定。根據(jù)藥品的特性和臨床使用狀況選擇能確保藥品質(zhì)量的包裝材料和容器。按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包裝材料和容器的相容性研究。根據(jù)加速實(shí)驗(yàn)和長久實(shí)驗(yàn)研究成果擬定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全方面研究內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以確保藥品質(zhì)量與參比制劑一致。五、質(zhì)量研究與控制技術(shù)規(guī)定

（一）建議根據(jù)產(chǎn)品特性和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，提供充足的實(shí)驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料。（二）根據(jù)目的產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），普通注射劑的CQA涉及但不限于下列研究：性狀、鑒別、復(fù)溶時(shí)間、分散時(shí)間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲入壓/滲入壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差別、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、原料藥晶型/粒度、含量等。1.有關(guān)物質(zhì)重點(diǎn)對(duì)制劑的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，涉及原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反映產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)普通不需要在制劑中進(jìn)行監(jiān)測(cè)或闡明。根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國內(nèi)外藥典的收載狀況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)檢查辦法，并進(jìn)行規(guī)范的辦法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)合有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，參考參比制劑的研究信息和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制訂合理的有關(guān)物質(zhì)程度。2.異構(gòu)體對(duì)于存在幾何異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等狀況，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝等方面的研究，擬定與否訂入原則。3.致突變雜質(zhì)根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的狀況，通過對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷與否可能產(chǎn)生潛在的致突變雜質(zhì)，必要時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的研究，根據(jù)研究成果按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。4.元素雜質(zhì)根據(jù)ICHQ3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)定來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制方略，涉及原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。

（三）所申請(qǐng)產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全方面的質(zhì)量對(duì)比（含雜質(zhì)譜對(duì)比），確保所申請(qǐng)產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評(píng)價(jià)緊密有關(guān)的核心質(zhì)量屬性。

六、穩(wěn)定性研究技術(shù)規(guī)定

注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容涉及影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長久實(shí)驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行中間條件實(shí)驗(yàn)考察。對(duì)低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫實(shí)驗(yàn)和凍融實(shí)驗(yàn)。根據(jù)參比制劑闡明書進(jìn)行臨床配伍穩(wěn)定性研究，對(duì)于穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，臨床配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)最少涉及兩批自制樣品（建議其中一批為近效期樣品），其它產(chǎn)品可采用一批自制樣品；若在臨床配伍過程中質(zhì)量發(fā)生明顯性變化，需與參比制劑進(jìn)行有針對(duì)性的對(duì)比研究，證明其變化幅度不不不大于參比制劑。參考ICHQ1B規(guī)定進(jìn)行光照穩(wěn)定性研究。注射劑穩(wěn)定性研究的加速實(shí)驗(yàn)、長久實(shí)驗(yàn)應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行，可綜合考慮申報(bào)注射劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，如產(chǎn)品規(guī)格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化狀況。穩(wěn)定性考察早期和末期進(jìn)行無菌檢查，其它時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性替代。包裝系統(tǒng)密封性可采用物理完整測(cè)試辦法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行辦法學(xué)驗(yàn)證。普通應(yīng)提供不少于6個(gè)月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，參考參比制劑擬定貯藏條件。申請(qǐng)人需提交穩(wěn)定性研究方案和承諾。穩(wěn)定性研究方案最少涉及樣品批次、樣品數(shù)量、實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、放置條件、取樣時(shí)間點(diǎn)、考察指標(biāo)、分析辦法及可接受程度。普通，承諾批次的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案與申報(bào)批次的方案相似，若有變化，需提供科學(xué)合理的理由。申請(qǐng)人需承諾在產(chǎn)品獲得同意后，繼續(xù)對(duì)工藝驗(yàn)證批進(jìn)行穩(wěn)定性考察；商業(yè)化批量發(fā)生變化時(shí)，需對(duì)最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。

七、特殊注射劑一致性評(píng)價(jià)的基本考慮特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等）一致性評(píng)價(jià)在按照上述技術(shù)規(guī)定開展研究的同時(shí)，還需根據(jù)特殊注射劑的特點(diǎn)，參考FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑有關(guān)技術(shù)規(guī)定，科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。建議關(guān)注下列問題：

（一）處方工藝處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對(duì)輔料的型號(hào)及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥品體內(nèi)行為，需進(jìn)一步研究；對(duì)于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的無菌確保方法和驗(yàn)證。注冊(cè)批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。（二）質(zhì)量研究考察的核心質(zhì)量屬性可能涉及但不限于下列內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度，滲入壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥品，藥品晶型和結(jié)晶形態(tài)。原則上應(yīng)提供最少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對(duì)比考察數(shù)據(jù)。

（三）BE/臨床實(shí)驗(yàn)的考慮應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE實(shí)驗(yàn)和/或臨床實(shí)驗(yàn)。對(duì)于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參考其技術(shù)規(guī)定開展與參比制劑的對(duì)比研究。改規(guī)格注射劑的基本考慮改規(guī)格注射劑系指與參比制劑不同規(guī)格（涉及原料藥濃度不同）的注射劑。應(yīng)結(jié)合參比制劑規(guī)格的上市狀況，充足論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。注射劑規(guī)格應(yīng)在其使用闡明書規(guī)定的用量范疇內(nèi)，在適應(yīng)癥相似的狀況下，不得變化注射劑原同意的使用方法用量或合用人群，其規(guī)格普通不得不大于單次最小給藥劑量，也不得不不大于單次最大給藥劑量。九、藥品闡明書的擬定

申請(qǐng)人需檢索并追蹤參比制劑闡明書的變更狀況，參考最新版參比制劑闡明書，合理擬定一致性評(píng)價(jià)藥品闡明書。十、藥品原則藥品注冊(cè)原則收載檢查項(xiàng)目少于中國藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于中國藥典規(guī)定的，應(yīng)執(zhí)行中國藥典規(guī)定。若與中國藥典不一致的，應(yīng)提供合理充足的根據(jù)。

十一、無需開展一致性評(píng)價(jià)的品種

氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥品（如锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評(píng)價(jià)，需進(jìn)行質(zhì)量提高研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應(yīng)符合有關(guān)技術(shù)規(guī)定。化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)定3《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料規(guī)定》附件2化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料規(guī)定一、申報(bào)資料項(xiàng)目（一）概要1．歷史沿革2．同意及上市狀況3．自評(píng)定報(bào)告4．臨床信息及不良反映5．最后擬定的處方構(gòu)成及生產(chǎn)工藝狀況6．參比制劑6.1參比制劑的選擇闡明參比制劑的遴選和確認(rèn)狀況，并根據(jù)查閱文獻(xiàn)或?qū)＠畔①Y料，提供參比制劑處方構(gòu)成以及生產(chǎn)工藝概述（盡可能理解其特殊的、核心的工藝技術(shù)）、輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器狀況，以及對(duì)參比制劑的考察等．6.2參比制劑基本信息7.上市許可人信息8．藥品闡明書、起草闡明及有關(guān)參考文獻(xiàn)：涉及按有關(guān)規(guī)定起草的藥品闡明書、闡明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草闡明、有關(guān)文獻(xiàn)．9．包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿．（二）藥學(xué)研究資料10．藥學(xué)研究信息匯總表11．藥學(xué)申報(bào)資料（三）非臨床研究資料12．非臨床研究信息匯總表13.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料．14.其它非臨床研究資料（四）臨床實(shí)驗(yàn)資料15．臨床實(shí)驗(yàn)信息匯總表16．臨床實(shí)驗(yàn)資料二、申報(bào)資料項(xiàng)目闡明（一）概要第1-5項(xiàng)及6.2項(xiàng)資料參考《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料規(guī)定（試行）》（第120號(hào)）有關(guān)規(guī)定整頓。第7項(xiàng)資料參考《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料規(guī)定（試行）》（第80號(hào)）及有關(guān)規(guī)定整頓．（二）藥學(xué)研究資料參考Ⅸ化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料規(guī)定（試行）》(年第80號(hào))第二部分注冊(cè)分類4和5.2類有關(guān)規(guī)定整頓．（三）非臨床研究資料參考Ⅸ化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料規(guī)定（試行）》(年第80號(hào)）有關(guān)規(guī)定整頓．第13項(xiàng)合用于處方有變化的品種。如無，注明不合用．第14項(xiàng)合用于特殊注射劑等需要提供其它非臨床研究資料的品種．如無，注明不合用．（四）臨床實(shí)驗(yàn)資料參考《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料規(guī)定（試行）》(年第80號(hào))有關(guān)規(guī)定整頓．如無，注明不合用．4、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥（特殊注射劑）質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)定》（征求意見稿）特殊注射劑是指與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量及其活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性，例如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等。特殊注射劑化學(xué)仿制藥原則上應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)定》的規(guī)定，本文獻(xiàn)系在此基礎(chǔ)上的補(bǔ)充，旨在提出特殊注射劑仿制藥研發(fā)的整體思路和普通原則，為特殊注射劑仿制藥的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。一、總體考慮對(duì)于特殊注射劑，由于制劑特性的復(fù)雜性，應(yīng)基于制劑特性和產(chǎn)品特性，采用逐步遞進(jìn)的對(duì)比研究方略，首先開展受試制劑與參比制劑藥學(xué)及非臨床的比較研究，然后進(jìn)行人體生物等效性研究，必要時(shí)開展進(jìn)一步的臨床研究。若藥學(xué)研究和/或非臨床研究成果提示受試制劑與參比制劑不一致，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)受試制劑處方工藝進(jìn)一步優(yōu)化后重新開展研究。二、藥學(xué)研究根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)定》，特殊注射劑一致性評(píng)價(jià)在按照上述技術(shù)規(guī)定開展研究的同時(shí)，還需根據(jù)特殊注射劑的特點(diǎn)，參考FDA、EMA公布的特殊制劑有關(guān)技術(shù)規(guī)定，科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。建議關(guān)注下列問題：（一）處方工藝處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對(duì)輔料的型號(hào)及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥品體內(nèi)行為，需進(jìn)一步研究；對(duì)于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的無菌確保方法和驗(yàn)證。注冊(cè)批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。注冊(cè)批樣品批量參考公布的《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的普通性規(guī)定（試行）》執(zhí)行。（二）質(zhì)量研究考察的核心質(zhì)量屬性可能涉及但不限于下列內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀，黏度，滲入壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥品，藥品晶型和結(jié)晶形態(tài)。原則上應(yīng)提供最少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對(duì)比考察數(shù)據(jù)。（三）人體生物等效性研究/臨床實(shí)驗(yàn)的考慮應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床實(shí)驗(yàn)。對(duì)于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參考其技術(shù)規(guī)定開展與參比制劑的對(duì)比研究。三、非臨床研究與普通注射劑不同，特殊注射劑進(jìn)入體內(nèi)后普通存在釋藥過程和體液成分吸附等因素，因此，受試制劑與參比制劑處方和工藝的差別可能造成藥品體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為發(fā)生變化，從而帶來有效性和毒性的變化，而僅憑藥學(xué)體外對(duì)比研究往往局限性以充足反映受試制劑與參比制劑體內(nèi)行為的差別。基于上述考慮，在開展人體生物等效性研究或臨床實(shí)驗(yàn)前，應(yīng)選擇適宜的動(dòng)物種屬進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究，以充足提示受試制劑與參比制劑在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為和/或在藥效/毒性靶器官分布的一致性。鑒于普通只有從制劑中釋放出來的藥品才干在體內(nèi)發(fā)揮活性，建議在測(cè)定血藥濃度時(shí)分別測(cè)定負(fù)載藥品和釋放藥品的濃度。四、臨床研究在研究評(píng)定受試制劑與參比制劑在藥學(xué)及非臨床上含有一致性的基礎(chǔ)上，方可開展臨床研究。臨床研究普通應(yīng)采用逐步