復旦大學課件-脂類和脂生物化學2

鞘脂類（Sphingolipids）是

鞘氨醇（Sphingosine）的衍生物第二大類膜脂，有一個極性的頭和兩個疏水的尾，非甘油酯。由鞘氨醇[十八碳烯氨基二醇]與一分子長鏈脂肪酸及一分子極性頭部組成，有時極性的頭部為磷酸以酯鍵相連的基團。鞘氨醇分子的C1、C2和C3上分別帶有功能基團-OH、-NH2、-OH，與甘油磷脂中甘油的三個羥基相似，脂肪酸與鞘氨醇的-NH2以酰胺鍵相連產(chǎn)生的物質(zhì)為N-脂酰鞘氨醇—神經(jīng)酰胺(ceramide)，與甘油二酯的結(jié)構相似，神經(jīng)酰胺是鞘脂類化合物的結(jié)構單位（共同前體）。鞘脂是生物識別的位點

一百多年前，JohannThudichum發(fā)現(xiàn)鞘脂時由于對其生物學功能難以琢磨，而命名為[sphinx]，現(xiàn)在知道鞘脂類物質(zhì)參與細胞表面的各種識別過程，如鞘脂類是人類血型A、B、O的決定因子，各種神經(jīng)節(jié)苷脂起著結(jié)合進攻動物細胞的霍亂毒素[choleratoxin]的作用，人類神經(jīng)系統(tǒng)的膜上至少有15種神經(jīng)節(jié)苷脂，只不過作用還不清楚。但清楚的是這些化合物的合成和降解受到嚴格的調(diào)控，代謝的紊亂可解釋人類的幾種遺傳疾病。

WhensphingolipidswerediscoveredacenturyagobythephysicianchemistJohannThudichum,theirbiologicalroleseemedasenigmaticastheSphinx,forwhichhethereforenamedthem.Inhumans,atleast60differentsphingolipidshavebeenidentifiedincellularmembranes.Manyoftheseareespeciallyprominentintheplasmamembranesofneurons,andsomeareclearlyrecognitionsitesonthecellsurface,butforonlyafewsphingolipidshasaspecificfunctionbeendiscovered.鞘脂（Sphingolipids）神經(jīng)酰胺的衍生物，差異在頭部，分為：鞘磷脂（sphingomyelins,SM），含磷酸膽堿或磷酸乙醇胺，出現(xiàn)于細胞質(zhì)膜和髓鞘；鞘糖脂（glycolipids），極性頭部有一個糖分子與神經(jīng)酰胺C1的-OH相連，又稱為腦苷脂（cerebrosides），如半乳糖腦苷脂、葡萄糖腦苷脂。神經(jīng)節(jié)苷脂（gangliosides），最復雜的鞘脂類化合物，含有幾個糖單位組成極性的頭部，人腦灰質(zhì)中超過6%，而大部分非神經(jīng)動物組織含量極少。鞘脂(Sphingolipids)鞘氨醇—鞘脂Glycolipids卵磷脂與鞘磷脂神經(jīng)節(jié)苷脂的降解-galactosidaseHexosaminidaseAHexosaminidaseAGangliosideneuraminidase-galactosidaseglucocerebrosidase-galactosidaseA紅細胞糖苷脂Tay-Sachs（家族性黑曚性癡呆）病

神經(jīng)節(jié)苷脂積累于腦和脾中，為GM2神經(jīng)節(jié)苷酯沉積病。缺失己糖胺裂解酶（神經(jīng)節(jié)苷脂極性部分D-GalNAc及D-Gal不能被水解），患者逐漸神經(jīng)緊張、眼瞎、3-4歲死亡，發(fā)病率30萬分之一（東歐、德國、波蘭與蘇聯(lián)境內(nèi)的猶太人機會高，1/3600，28人中有一人帶有缺乏基因，雙親為攜帶者，小孩發(fā)病機會為1/4）。Tay-Sachs病腦細胞電鏡照片Niemann-Pick[NP]Disease

一種遺傳性代謝紊亂疾病，是一種神經(jīng)磷脂病，鞘脂沉積于患者脾、肝、肺、骨髓及部分患者的腦中，首發(fā)于嬰兒，引起神經(jīng)緊張和早死，先天缺失鞘磷脂水解酶（不能由鞘脂水解去除磷酸膽堿）。1914年德國兒科醫(yī)生AlbertNiemann描述了一個患腦和神經(jīng)系統(tǒng)疾病不治的一個兒童，1920’s,LuddwickPick研究死后這類兒童的組織，找到了病因證據(jù)。高雪病（Gaucher'sdisease）

高雪?。℅aucher’sdisease）是一種代謝酶缺乏的遺傳疾病，又名腦苷脂病(cerebrosidelipidesis）或葡萄糖腦苷脂沉積病(glucocerbrosidelipidesis),是腦脂質(zhì)沉積病中最常見的一種,患者缺乏-葡萄糖腦苷脂酶（-glucocerebrosidase)，使葡萄糖腦苷脂不能分解為葡萄糖和N-脂酰鞘氨醇，葡萄糖腦苷脂在脾、肝、肺、骨髓及腦中大量沉積，引起組織疾病。有3種表型，該病在來自歐洲東部的德系猶太人中發(fā)病率高。Sandhoff’sDisease

一種與Tay-Sachs病相似的GM2

神經(jīng)節(jié)苷脂積累?。ǖ挥绊應q太人），患者缺乏兩種形式的己糖胺酶（氨基己糖苷酶）。較為少見，主要影響發(fā)育中的兒童，聽力失常，早盲、精神與運動障礙、洋娃娃臉、櫻桃紅斑點、心臟變大、進一步吞咽和呼吸困難、胸肺感染，一般3歲前死亡。Sandhoff氏病為常染色體隱性遺傳疾病。半乳糖酯，Galactolipids

OneortwogalactoseresidueareconnectedbyaglycosidiclinkagetoC-3ofa1,2-diacylglycerol(1,2-DAG);Thylakoidinternalmembrane(類囊體內(nèi)膜)lipid;Theymakeup70-80%ofthetotalmembranelipidsofavascularplant,mostabundantmembranelipidinthebiosphere.Phosphateismissing!

Asulfonatedglucoseresidueisjoinedtoa1,2-DAG;

Sulfonatebearsanegativecharge(similarroleofphosphategroupinphospholipids).硫酸（腦苷）脂、腦硫脂，SulfolipidsChloroplastscontaingalctolipidsandsulfolipids類固醇

（Steroids）膽固醇Cholesterol類固醇(Steroids)是有四個

固定環(huán)的碳氫環(huán)化合物

多數(shù)真核生物細胞膜的結(jié)構脂質(zhì)，由四個固定環(huán)組成類固醇的母核，四個環(huán)中的三個為六碳環(huán)，一個為五碳環(huán)，這種母核為環(huán)戊烷多氫菲(cyclopentanoperhydrophenanthrene)母核，整個環(huán)幾乎是平面、僵硬的，C-C之間不能旋轉(zhuǎn)。類固醇的種類

膽固醇是動物組織中最主要的類固醇，神經(jīng)組織及腎上腺中豐富，占腦固體物質(zhì)的17%，人體發(fā)現(xiàn)的膽石幾乎全是膽固醇，肝、腎表面組織含量也相當多；植物中發(fā)現(xiàn)有類似固醇物豆[固]醇[Stigmasterol]；真菌中有麥角甾醇[ergosterol]，細菌中極少含有膽固醇；一些激素和幾乎所有的性激素都是固醇；維生素D也是固醇。類固醇的生物學作用生物膜的組成成分；特殊生物活性物質(zhì)的前體:膽汁酸[Bileacid]及其鹽在腸道內(nèi)作為乳化劑（C17側(cè)鏈親水）使食物脂肪易于被脂肪酶所作用；各種類固醇激素是通過膽固醇C17側(cè)鏈的氧化形成的；維生素D由膽固醇轉(zhuǎn)化而來；固醇類物質(zhì)還有一定的抗炎癥作用；固醇的衍生物強心苷有治療心臟病的作用。

CholesterolDetermination

EnzymaticDetermination:CholesterolOxidase0-Dianisidine

Oxidized0-Dianisidine(Colorless)[鄰聯(lián)茴香胺](Browncolor)At440nm

膽固醇及膽酸牛黃膽酸異戊二烯異戊二烯類化合物特別生物活性的脂

與貯藏脂及結(jié)構脂質(zhì)相比，生物體存在一些數(shù)量很少、但有特殊而重要生物學活性的脂，包括數(shù)千種類固醇及大量的類異戊二烯化合物[Isoprenoids]，由異戊二烯單體合成，包括維生素A、D、E、K)，它們起著生物色素、酶的輔助因子、電子載體及傳遞細胞間信號等作用。固醇類激素睪酮雌二醇醛甾[固]酮脫氫皮質(zhì)醇強的松可的松類固醇激素傳遞細胞間的信息

類固醇激素主要包括：雄性激素、雌性激素、腎上腺皮質(zhì)[adrenalcortex]激素、可的松[Cortisol]及醛甾酮[aldosterone]，都含有完整的類固醇母核。濃度低達10-9M，由某一特別組織產(chǎn)生，經(jīng)血液傳遞到靶組織，與受體蛋白高特異結(jié)合，引起基因表達及代謝的改變。

磷脂酰肌醇水解

產(chǎn)生胞內(nèi)信息

磷脂酰肌醇及其磷酸化的衍生物是所有真核生物細胞質(zhì)膜的成分，當特定的胞外信號與細胞膜上的特異受體結(jié)合后，它們作為信息分子庫釋放到胞內(nèi)而起作用。脂質(zhì)作為細胞信號前列腺素(Prostaglandins,PG)

前列腺素是存在于機體各組織中的一種內(nèi)分泌素，可平衡機體內(nèi)環(huán)境，對人體健康及疾病預防有重要作用。各組織細胞合成和分泌的前列腺素，經(jīng)過血液循環(huán)，在肺、肝、腎等器官大部分被滅活而失去活性。前列腺素分為九個型，其實在人體內(nèi)還遠不只這九型。九型用英文字母表示：即前列腺素（ＰＧ）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ。根據(jù)五碳環(huán)結(jié)構的不同又分成若干個型，再根據(jù)雙鍵數(shù)目的不同又分成了３個類，以Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ來區(qū)分。前列腺素(Prostaglandins,PG) 二十碳脂肪酸的衍生物，由一個五碳環(huán)和兩條含7個和8個碳的碳鏈組成。花生四烯酸經(jīng)氧化、環(huán)化等生成三個系列的二十碳酸類化合物，即前列腺素、凝血惡烷(thromboxane)和白三烯(leukotriene)。PG可能有調(diào)節(jié)激素作用的功能，通過調(diào)節(jié)cAMP合成對多種組織發(fā)生作用，如分娩及月經(jīng)期間子宮的平滑肌收縮、對血流（醒-睡周期）作用、對腎上腺素及胰高血糖素的作用、對體溫（發(fā)熱）作用引起炎癥。前列腺素由

花生四烯酸合成Aspirin：乙酰水楊酸[解熱鎮(zhèn)痛藥]。Ibuprofen：布洛芬[異丁苯丙酸，抗炎、鎮(zhèn)痛藥]。AspirininhibitsthecyclooxgenaseactivityofCOXbyacetylatinganessential

Ser

residueontheenzyme.Ibuprofeninhibitsthesamestep,probablybymimickingthestructureofthesubstrateoranintermediateinthereaction.AspirinandIbuprofenbelongtoNon-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs.TheNobelPrizeinPhysiologyandMedicine1982"fortheirdiscoveriesconcerningprostaglandinsandrelatedbiologicallyactivesubstances"SuneK.Bergstr?m

BengtI.Samuelsson

JohnR.Vane

Sweden

Sweden

UnitedKingdomb.1916b.1934b.19271950s后期，第一個分離到前列腺素并測定結(jié)構Bergstrom的學生，建立了各類成分生物學活性的檢測體系揭示了乙酰水楊酸藥物的作用機制前列腺素的藥用價值 前列腺素藥具有保護血管內(nèi)皮、擴張血管、增加血流量、調(diào)整血栓素A2/前列腺素I2的比值、增加cAMP抑制血小板聚集、調(diào)整機體免疫功能、抗動脈粥樣硬化，臨床上用以治療血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化閉塞癥、大動脈炎等組織缺血性疾病。

水溶性、半衰期短，脂質(zhì)體為載體的PGE1可控制釋放，顯著延長半衰期，具有藥物運載系統(tǒng)的特點，對動脈病變部位產(chǎn)生靶向（Targeting）治療效果，對輸注靜