第三章化學(xué)制藥生產(chǎn)工藝條件的探索

第三章

化學(xué)制藥生產(chǎn)工藝條件的探索主講人：胡世文第三章合成藥物工藝研究第一節(jié)影響化學(xué)反應(yīng)及產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件第二節(jié)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試探索工藝條件第三節(jié)中試放大研究工藝條件第四節(jié)藥品生產(chǎn)中工藝條件的確定第五節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法探討藥物工藝研究中的實(shí)踐及其有關(guān)理論，需要研究反應(yīng)物分子到生成物分子的變革及其過(guò)程。反應(yīng)過(guò)程的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）反應(yīng)過(guò)程的外因（反應(yīng)條件）合成藥物工藝研究需要探索化學(xué)反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)物所起作用的規(guī)律性。只有對(duì)化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因，以及它們之間的相互關(guān)系深入了解后，才能正確地將兩者統(tǒng)一起來(lái)考慮，才有可能獲得最佳的工藝。第一節(jié)影響化學(xué)反應(yīng)及產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件一、反應(yīng)物的配料比與濃度基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。如伯鹵代烴的水解：1、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程化學(xué)反應(yīng)按其過(guò)程，可分為：簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。質(zhì)量作用定律當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)當(dāng)瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)當(dāng)物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。2、反應(yīng)機(jī)理（1）單分子反應(yīng)在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。

正反應(yīng)速度隨著時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等。利用影響化學(xué)平衡移動(dòng)的因素，使得化學(xué)反應(yīng)向有利于生產(chǎn)需要的方向移動(dòng)。酸性重排平行反應(yīng)，增加氯化銨用量一、反應(yīng)物的配料比與濃度控制乙烯與苯的摩爾比，過(guò)量苯可以循環(huán)套用一、反應(yīng)物的配料比與濃度CH2CH2CH2CH2CH2CH2C2H5(C2H5)2(C2H5)n,AlCl3,AlCl3,AlCl3二、加料次序?qū)嵝?yīng)較小、無(wú)特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章实挠绊懖淮蟆嵝?yīng)較大同時(shí)也可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序往往直接影響收率的高低。三、反應(yīng)時(shí)間與終點(diǎn)控制GMP規(guī)定原料藥的生產(chǎn)工藝對(duì)合成終點(diǎn)有兩類控制：時(shí)間控制、反應(yīng)終點(diǎn)控制。適宜反應(yīng)時(shí)間：主要取決于反應(yīng)過(guò)程化學(xué)變化的完成情況，或者說(shuō)反應(yīng)是否已達(dá)到終點(diǎn)。反應(yīng)終點(diǎn)的控制：主要測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料存在或其殘存量是否達(dá)到一定的限度。

Q7A（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）規(guī)定“如果工藝規(guī)程規(guī)定有時(shí)限，應(yīng)當(dāng)遵守，以保證中間體或原料藥的質(zhì)量”。時(shí)間上的任何偏差都應(yīng)當(dāng)記錄并解釋原因。反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法以反應(yīng)物或生成物的物理性質(zhì)判斷反應(yīng)終點(diǎn)

根據(jù)反應(yīng)現(xiàn)象，若反應(yīng)物或產(chǎn)物的物理性質(zhì)發(fā)生明顯變化，可以此作為反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)控的依據(jù)，判斷反應(yīng)終點(diǎn)。如密度、溶解度、結(jié)晶形態(tài)。

如催化氫化反應(yīng)一般以吸氫量來(lái)控制反應(yīng)終點(diǎn),當(dāng)氫氣吸收達(dá)到理論量時(shí),氫氣壓強(qiáng)不再下降或下降速度很慢,即表示反應(yīng)已達(dá)到終點(diǎn)。

注意：?jiǎn)枺簩?shí)際原料藥制備過(guò)程中，對(duì)反應(yīng)終點(diǎn)的控制，有時(shí)不單以反應(yīng)時(shí)間來(lái)控制，也用到TLC、HPLC等在控制。如果兩樣都在同時(shí)運(yùn)用，申報(bào)資料時(shí)用哪種方式來(lái)表述？

答：由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)一般難以定量進(jìn)行，為盡量提高反應(yīng)原料的轉(zhuǎn)化率、降低副反應(yīng)的發(fā)生，選擇合適的反應(yīng)終止時(shí)間非常重要。一般在研究中，常常采用TLC、HPLC等方法來(lái)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，并根據(jù)監(jiān)控情況選擇合適的時(shí)間終止反應(yīng)。通過(guò)上述研究，會(huì)發(fā)現(xiàn)一些反應(yīng)在反應(yīng)條件得到較好控制后，其反應(yīng)進(jìn)程與時(shí)間相關(guān)性較好，則可直接依據(jù)時(shí)間控制反應(yīng)終點(diǎn)，而不再采用TLC、HPLC等方法來(lái)監(jiān)控，可以減少一些工作量。如果單用反應(yīng)時(shí)間控制反應(yīng)終點(diǎn)，需要說(shuō)明反應(yīng)時(shí)間確定的依據(jù)；對(duì)于單用TLC、HPLC或者TLC、HPLC與反應(yīng)時(shí)間同時(shí)運(yùn)用控制反應(yīng)終點(diǎn)的情況，在申報(bào)資料中按照實(shí)際情況表述即可。四、反應(yīng)溫度和壓強(qiáng)1、反應(yīng)溫度（1）溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響范特霍夫近似規(guī)則

如果不需要精確的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全，可用范特霍夫規(guī)則大略估計(jì)出溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響。

例題：若某一反應(yīng)A→B近似地滿足范特霍夫規(guī)則。今使這個(gè)反應(yīng)在兩個(gè)不同的溫度下進(jìn)行，且起始濃度相同，并達(dá)到同樣的反應(yīng)程度（即相同的轉(zhuǎn)化率），當(dāng)反應(yīng)在390K下進(jìn)行時(shí)，需要10分鐘。試估計(jì)在290K進(jìn)行時(shí)，需要多少時(shí)間？解：這是一個(gè)未知級(jí)數(shù)的反應(yīng)，只能從n級(jí)反應(yīng)通式找k與T的關(guān)系由于初始濃度與反應(yīng)程度都相同，所以得到：若取范特霍夫規(guī)則中的低限溫度T對(duì)k的影晌：

Ｔ稍有變化，k有較大變化，尤其Ｅa較大時(shí)其變化更明顯。

（１）升高溫度更有利于Ｅa較大的反應(yīng)進(jìn)行；

（２）一個(gè)反應(yīng)在低溫時(shí)速率隨溫度變化比在高溫時(shí)顯著得多。

如由實(shí)驗(yàn)測(cè)得某一反應(yīng)在一系列不同溫度時(shí)的k值，以lgk對(duì)1/T作圖，可得一直線，直線的斜率為－Ｅa/(2.303R)，在縱坐標(biāo)的截距為lgA，利用直線的斜率，可求反應(yīng)的Ｅa。

在Ｔ1、T2時(shí)，

①

②

②－①得：

或阿侖尼烏斯公式圓滿解決了兩個(gè)問(wèn)題：

①Ｔ對(duì)速率的影響：Ｅa一定，Ｔ越高，越大，k越大，速率越大，k與Ｔ呈指數(shù)關(guān)系，Ｔ稍有變化，k有較大變化

②Ｅa對(duì)速率的影響：Ｔ一定，Ea越小，越大，k越大，速率越大。

吸熱反應(yīng)（ΔHo>0），T，K，有利。放熱反應(yīng)（ΔHo<0），T，K，不利。（2）溫度對(duì)化學(xué)平衡的影響2、壓強(qiáng)由于壓強(qiáng)對(duì)固體和液體幾乎無(wú)影響，因此，對(duì)無(wú)氣體參加的反應(yīng)，壓強(qiáng)對(duì)化學(xué)反應(yīng)速率的影響可忽略不計(jì)。對(duì)于有氣體參加的反應(yīng)，其他條件不變時(shí)，改變壓強(qiáng)，對(duì)化學(xué)反應(yīng)速率產(chǎn)生顯著的影響。根本原因是引起濃度的改變。五、溶劑

1.溶劑的作用稀釋劑，幫助反應(yīng)散熱或傳熱，并使反應(yīng)分子能夠均勻分布，增加分子間碰撞和接觸機(jī)會(huì)，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。重結(jié)晶法精制產(chǎn)品。要求：不活潑性:即不要在反應(yīng)物、試劑和溶劑之間產(chǎn)生副反應(yīng)，或在重結(jié)晶時(shí)，溶劑與產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。2.溶劑的分類按化學(xué)組成分：（1）無(wú)機(jī)溶劑：水、液氨、液體二氧化硫、氟化氫、濃硫酸、熔融氫氧化鈉和氫氧化鉀、四氯化鈦、三氯化磷合三氯氧磷等。（2）有機(jī)溶劑：脂烴、環(huán)烷烴、芳烴、鹵代烴、醇、醚、酚、醛、酮、羧酸、羧酸酯、硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亞砜、雜環(huán)化合物等。按是否含有易取代的氫原子：質(zhì)子溶劑：

含有易取代的氫原子。往往分子中帶有羥基或氨基的溶劑，即可以給出H+的溶劑都可以被叫做質(zhì)子化溶劑。如水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氫和氨等。與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合；與陽(yáng)離子的孤電子對(duì)配價(jià)；與中性分子中的氧原子或氮原子形成氫鍵；由于偶極矩作用產(chǎn)生溶劑化作用。非質(zhì)子溶劑：不含易取代的氫原子。如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二惡烷、六甲基磷酰胺與四氫呋喃等。主要依靠偶極矩或范德華力相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。有機(jī)反應(yīng)中共價(jià)鍵的斷裂方式共價(jià)鍵的均裂

X:Y——>X·

+

Y·共價(jià)鍵斷裂時(shí)形成共價(jià)鍵的兩電子平均分到形成共價(jià)的兩原子或基團(tuán)上的斷裂方式，稱共價(jià)鍵的均裂。形成的帶有一個(gè)或幾個(gè)未配對(duì)電子的原子或基團(tuán)稱為自由基（或游離基），自由基是電中性的。共價(jià)鍵均裂的反應(yīng)稱為均裂反應(yīng)，也稱為自由基型反應(yīng)。（3）在極性溶劑中稍有利（4）在非極性溶劑中稍有利（5）對(duì)溶劑極性不敏感反應(yīng)物過(guò)渡態(tài)產(chǎn)物其反應(yīng)速度取決于第一步的解離反應(yīng)，故極性溶劑有利于反應(yīng)。溶劑中反應(yīng)速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介電常數(shù)10.75.02.28

正是由于離子或極性分子處于極性溶劑中時(shí)，在溶質(zhì)和溶劑分子之間，能發(fā)生溶劑化作用。在溶劑化過(guò)程中，物質(zhì)放出熱量而降低位能。E1ΔHE2反應(yīng)物位能反應(yīng)進(jìn)程反應(yīng)物溶劑化，反應(yīng)活化位能增高活化絡(luò)合物溶劑化，反應(yīng)活化能降低E1ΔHE2反應(yīng)物位能反應(yīng)進(jìn)程（A＋B-）s（A+)g+(B-)g(A+)solv+(B-)solv晶格能溶解熱溶劑化能溶劑化能>晶格能，放熱溶劑化能<晶格能，吸熱溶劑反應(yīng)速率已烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級(jí)數(shù)。3.溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響例1：甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來(lái)控制。以前認(rèn)為產(chǎn)品的立體構(gòu)型是無(wú)法控制的，因而，只能得到順?lè)串悩?gòu)體混合物?？刂品磻?yīng)的溶劑和溫度可以使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主要的。研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。4.溶劑對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的影響極性溶劑有利于酮型物的形成非極性溶劑有利于烯醇型物形成5、重結(jié)晶時(shí)溶劑的選擇

重結(jié)晶的目的：除去由原輔材料和副反應(yīng)帶來(lái)的雜質(zhì)，達(dá)到精制和提純的目的。

溶劑的性質(zhì)：相似相溶

理想溶劑的選擇：1）對(duì)雜質(zhì)具有良好的溶解性；2）對(duì)結(jié)晶的藥物具有所期望的溶解性；室溫下微溶、接近溶劑沸點(diǎn)時(shí)易溶；3）結(jié)晶的狀態(tài)和大小。

六、催化劑一、催化劑的作用和基本特征1、定義催化劑：可明顯改變化學(xué)反應(yīng)速率，而本身在反應(yīng)前后的化學(xué)性質(zhì)和數(shù)量均不發(fā)生變化的物質(zhì)。正催化劑負(fù)催化劑（阻化劑）自動(dòng)催化：化學(xué)反應(yīng)被其本身產(chǎn)物所加速的現(xiàn)象催化反應(yīng)均相（氣相、液相）、非均相（氣固、液固）酶催化、酸堿催化、相轉(zhuǎn)移催化、光催化2、催化劑的基本特性（1）催化劑能夠改變化學(xué)反應(yīng)速率，但它本身不進(jìn)入化學(xué)反應(yīng)的計(jì)量。（2）催化劑對(duì)反應(yīng)具有特殊的選擇性不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH催化反應(yīng)機(jī)理A---BA+B+KAB+KEa,0E2AK+BA---B---KA---KE1E3Ea反應(yīng)進(jìn)程能量催化劑作用機(jī)理A+BAB

KA+KAKAK+BAB+K

k2k1k-1

-

+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒(méi)有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對(duì)作用能力薄弱，無(wú)法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進(jìn)行。若沒(méi)有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無(wú)法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無(wú)法進(jìn)行。第二步是這個(gè)負(fù)離子作為親核試劑，立即進(jìn)攻另一個(gè)乙醛分子中的羰基碳原子，發(fā)生加成反應(yīng)后生成一個(gè)中間負(fù)離子（烷氧負(fù)離子）。第三步，烷氧負(fù)離子與水作用得到羥醛和OH

。

沒(méi)有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。具有α-氫的酮在稀堿作用下，雖然也能起這類縮合反應(yīng)，但由于電子效應(yīng)、空間效應(yīng)的影響，反應(yīng)難以進(jìn)行，如用普通方法操作，基本上得不到產(chǎn)物。一般需要在比較特殊的條件下進(jìn)行反應(yīng)。例如：丙酮在堿的存在下，可以先生成二丙酮醇，但在平衡體系中，產(chǎn)率很低。如果能使產(chǎn)物在生成后，立即脫離堿催化劑，也就是使產(chǎn)物脫離平衡體系，最后就可使更多的丙酮轉(zhuǎn)化為二丙酮醇，產(chǎn)率可達(dá)70％～80％。分子篩催化劑1、分子篩的概念（2）擇形選擇性的調(diào)變可以通過(guò)毒化外表面活性中心；修飾窗孔入口的大小，常用的修飾劑為四乙基原硅酸酯；也可改變晶粒大小等。擇形催化最大的實(shí)用價(jià)值，在于利用它表征孔結(jié)構(gòu)的不同，是區(qū)別酸性分子篩的方法之一。擇形催化在煉油工藝和石油工業(yè)生產(chǎn)中取得了廣泛的應(yīng)用，如分子篩脫臘、擇形異構(gòu)化、擇形重整、甲醇合成汽油、甲醇制乙烯、芳烴擇形烷基化等。實(shí)例：環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)環(huán)氧丙烷是一種重要的有機(jī)化工原料，在丙烯衍生物中是產(chǎn)量?jī)H次于聚丙烯和丙烯睛的第三大品種，主要應(yīng)用于制取聚氨酯所用的多元醇和丙二醇，用以生產(chǎn)塑料等；還可作為溶劑使用。國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)是從國(guó)外引進(jìn)的氯酸法。新型催化材料——鈦硅-l（TS-l）分子篩的開發(fā)，使由丙烯環(huán)氧化生產(chǎn)環(huán)氧丙烷過(guò)程的原子經(jīng)濟(jì)性得到明顯提高。環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)：原生產(chǎn)工藝新生產(chǎn)工藝原子利用率31%原子利用率76%金屬催化劑1、概述以金屬為活性組分的催化劑，常見的是周期表中第Ⅷ族金屬和ⅠB族金屬為活性組分的固體催化劑。2、分類（1）按催化劑的活性組分是否負(fù)載在載體上分類：非負(fù)載型金屬催化劑：指不含載體的金屬催化劑通常以骨架金屬、金屬絲網(wǎng)、金屬粉末、金屬顆粒、金屬屑片和金屬蒸發(fā)膜等形式應(yīng)用骨架金屬催化劑，是將具有催化活性的金屬和鋁或硅制成合金，再用氫氧化鈉溶液將鋁或硅溶解掉，形成金屬骨架。工業(yè)上最常用的骨架催化劑是骨架鎳,1925年由美國(guó)的M.雷尼發(fā)明,故又稱雷尼鎳。骨架鎳催化劑廣泛應(yīng)用于加氫反應(yīng)中。其他骨架催化劑還有骨架鈷、骨架銅和骨架鐵等。典型的金屬絲網(wǎng)催化劑為鉑網(wǎng)（見圖）和鉑-銠合金網(wǎng),應(yīng)用在氨化氧化生產(chǎn)硝酸的工藝上。

負(fù)載型金屬催化劑：金屬組分負(fù)載在載體上的催化劑，用以提高金屬組分的分散度和熱穩(wěn)定性，使催化劑有合適的孔結(jié)構(gòu)、形狀和機(jī)械強(qiáng)度。大多數(shù)負(fù)載型金屬催化劑是將金屬鹽類溶液浸漬在載體上，經(jīng)沉淀轉(zhuǎn)化或熱分解后還原制得。（2）按催化劑活性組分是一種或多種金屬元素分類：?jiǎn)谓饘俅呋瘎?/p>

指只有一種金屬組分的催化劑。例如1949年工業(yè)上首先應(yīng)用的鉑重整催化劑，活性組分為單一的金屬鉑負(fù)載在含氟或氯的η-氧化鋁上。多金屬催化劑：催化劑中的組分由兩種或兩種以上的金屬組成。例如負(fù)載在含氯的γ-氧化鋁上的鉑-錸等雙(多)金屬重整催化劑。

主要有三大類：第一類為第VIII族和IB族元素所組成的雙金屬系，如Ni-Cu、Pd-Au等；用于烴的氫解、加氫和脫氫等反應(yīng)。第二類為兩種第IB族元素所組成的，如Au-Ag、Cu-Au等；用來(lái)改善部分氧化反應(yīng)的選擇性。第三類為兩種第VIII族元素所組成的，如Pt-Ir、Pt-Fe等。用于增加催化劑的活性和穩(wěn)定性。貴金屬催化劑1.

概述貴金屬催化劑是一種能改變化學(xué)反應(yīng)速度而本身又不參與反應(yīng)最終產(chǎn)物的貴金屬材料。幾乎所有的貴金屬都可用作催化劑，但常用的是鉑、鈀、銠、銀、釕等，其中尤以鉑、銠應(yīng)用最廣。它們的d電子軌道都未填滿，表面易吸附反應(yīng)物，且強(qiáng)度適中，利于形成中間“活性化合物”，具有較高的催化活性，同時(shí)還具有耐高溫、抗氧化、耐腐蝕等綜合優(yōu)良特性，成為最重要的催化劑材料。2、分類及應(yīng)用（1）按催化反應(yīng)類別，可分為均相催化用和多相催化用兩大類。相催化用催化劑通常為可溶性化合物(鹽或絡(luò)合物)，如氯化鈀、氯化銠、醋酸鈀、羰基銠、三苯膦羰基銠等。多相催化用催化劑為不溶性固體物，其主要形態(tài)為金屬絲網(wǎng)態(tài)和多孔無(wú)機(jī)載體負(fù)載金屬態(tài)。金屬絲網(wǎng)催化劑(如鉑網(wǎng)、銀網(wǎng))的應(yīng)用范圍及用量有限。絕大多數(shù)多相催化劑為載體負(fù)載貴金屬型，如Pt／A12O3、Pd／C、Ag／Al2O3、Rh／SiO2、Pt-Pd／Al2O3、Pt-Rh／Al2O3等。在全部催化反應(yīng)過(guò)程中，多相催化反應(yīng)占80％～90％。

實(shí)例：5.0%鈀炭催化劑(鈀碳催化劑)

--貴金屬加氫催化劑用于苯胺和丁二酸等醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)，其中包括：1.炔烴加氫生成烷烴

2.芳香醛加氫生成醇

3.芳香酮加氫脫羰

4.芳香酮加氫生成醇

5.芳香酮還原生成烴

6.芳香腈還原生成胺

7.氯代芳香烴脫鹵

8.芳香硝基化合物成胺

9.還原吡啶生成哌啶

10.還原呋喃氧化物催化劑以金屬氧化物為主要催化活性組分的催化劑。在工業(yè)上用得最多的是過(guò)渡金屬氧化物，它們廣泛用于氧化還原型機(jī)理的催化反應(yīng)；主族元素的氧化物多數(shù)用于酸堿型機(jī)理的催化反應(yīng)(見固體酸催化劑)，包括氧化、脫氫、加氫、氧化脫氫、氨化氧化、氧氯化等反應(yīng)。硫化物催化劑以硫化物為活性組分的催化劑，常以ⅥB族金屬（鉬、鎢）的硫化物為主要活性組分或輔以Ⅷ族金屬(鈷、鎳)硫化物作為助催化劑，用于石油餾分的加氫脫硫、脫氮，芳烴加氫等。

七、pH（酸堿度）反應(yīng)介質(zhì)的pH值對(duì)水解、酯化等反應(yīng)的速率影響較大。對(duì)酶促反應(yīng)，pH值影響很大。大多數(shù)酶適合在中性，就是pH=7時(shí)活性大，但是，少數(shù)的酶，例如胃蛋白酶，它的最適酸堿度則是在pH=2左右。強(qiáng)酸強(qiáng)堿都會(huì)使酶失活。八、攪拌攪拌的作用：使物料質(zhì)點(diǎn)相互接觸使反應(yīng)介質(zhì)充分混合提高熱量的傳遞速率增加表面吸附作用促進(jìn)析出均勻的結(jié)晶一、小試的重要性小試是制藥生產(chǎn)的小型模擬試驗(yàn)，是進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)不可缺少的基本步驟。小試一般在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，采用小量的原材料和小型的儀器設(shè)備，通過(guò)研究提示出大生產(chǎn)的基本原理和規(guī)律，并加快研究的速度，降低研究的費(fèi)用。第二節(jié)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試探索工藝條件原料的篩選原料應(yīng)充分考慮原料的價(jià)格、利用率、來(lái)源供應(yīng)、穩(wěn)定性、毒性和安全性等因素。對(duì)選用的原料路線，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)篩選，并計(jì)算各種原輔材料的單耗、成本和總成本，比較技術(shù)經(jīng)濟(jì)可靠性和合理性，否則，小試研究成果就很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)轉(zhuǎn)化。小試原料通常先采用純度較高的試劑（雜質(zhì)少），可真實(shí)地反映出操作條件與原料配比對(duì)產(chǎn)品性能和收率的影響，容易得出可靠的結(jié)果，以減少研制新產(chǎn)品的阻力。純?cè)噭┭芯咳〉贸晒?，再逐一改用工業(yè)原料進(jìn)行試驗(yàn)。工業(yè)原料中含的雜質(zhì)，若對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響很小，可不加處理而直接使用；若雜質(zhì)嚴(yán)重影響工藝過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量，就應(yīng)純化處理以后才能使用。二、小試的內(nèi)容確定工藝流程和操作條件

當(dāng)原料路線和生產(chǎn)方法確定之后，就需要進(jìn)一步研究產(chǎn)品制備的工藝流程。工藝流程的可行性、可靠性和先進(jìn)性，是確保產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、低耗的關(guān)鍵。無(wú)論是研制新產(chǎn)品，還是改進(jìn)舊工藝，都應(yīng)該對(duì)廟宇的多種工藝進(jìn)行實(shí)驗(yàn)選擇。工藝路線確定后，還需對(duì)影響過(guò)程的因素進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)，如溫度、壓力、時(shí)間、催化劑和某些工藝單元操作條件，都應(yīng)該逐一考察。通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析和總結(jié)，得出最佳的工藝條件范圍和產(chǎn)品指標(biāo)。

毒性實(shí)驗(yàn)許多藥物產(chǎn)品由于使用的需要，常常應(yīng)該作毒性實(shí)驗(yàn)。LD50表示產(chǎn)品的急性毒性，即進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，一次口服、注射或皮膚用藥后，到50%動(dòng)物死亡的半數(shù)用藥致死量，其單位為mg/kg。LD50的值越小，藥劑量的毒性越大。對(duì)于食品、飲料添加劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥及與為類健康密切相關(guān)行業(yè)使用的精細(xì)化工產(chǎn)品，還應(yīng)該增加亞急性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)。質(zhì)量分析

無(wú)論是小試、中試還是工業(yè)實(shí)驗(yàn)，都需要對(duì)原料、中間控制過(guò)程及三廢處理利用進(jìn)行準(zhǔn)確的分析檢測(cè)，才能得出有價(jià)值的結(jié)果。分析檢測(cè)的方法，一般應(yīng)根據(jù)需要按照現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)選定，如果沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)可以借用，還應(yīng)該進(jìn)行分析方法的研究。合成反應(yīng)一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反應(yīng)前后溶劑沒(méi)有明顯變化，可直接回收套用。有時(shí)溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物，反應(yīng)不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過(guò)小試研究找出回收處理的辦法，并以數(shù)據(jù)說(shuō)明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。三、原料和溶劑的回收套用一、重要性藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)必小型實(shí)驗(yàn)規(guī)模放大50～100倍的中試放大。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長(zhǎng)短，通常需要2~10kg數(shù)量，這是一般實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT的中試車間進(jìn)行。

第三節(jié)中試放大研究工藝條件二、中試放大的研究任務(wù)1、工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最后確定一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過(guò)程。2、設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇根據(jù)物質(zhì)的性質(zhì)來(lái)選擇，通過(guò)防腐專業(yè)工具書，如《腐蝕數(shù)據(jù)手冊(cè)》來(lái)選擇不同的材質(zhì)。酸性介質(zhì)：采用防酸材料的反應(yīng)釜堿性介質(zhì)：采用不銹鋼反應(yīng)釜儲(chǔ)存濃鹽酸：玻璃鋼儲(chǔ)槽儲(chǔ)存濃硫酸：鐵質(zhì)儲(chǔ)槽儲(chǔ)存濃硝酸：鋁制儲(chǔ)槽3.攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。中試放大的步驟1、依據(jù)小試的主要工藝參數(shù)(因?yàn)樾≡嚥僮髋c中試差別太大了，僅控制手段上就會(huì)大不相同）進(jìn)行物料衡算（中試要考慮三傳一反，必須進(jìn)行熱量衡算，實(shí)在不行就估算也好）和中試工藝流程。2、依據(jù)流程圖（設(shè)備布置圖和配管圖）和中試工藝進(jìn)行中試工藝裝置的安裝。3、在設(shè)備完備的情況下，依據(jù)小試操作步驟和流程來(lái)編制中試操作規(guī)程.三、中試放大試驗(yàn)中應(yīng)注意的問(wèn)題（1）原輔材料的過(guò)渡試驗(yàn)（2）設(shè)備材質(zhì)和腐蝕試驗(yàn)（3）反應(yīng)條件限度試驗(yàn)（4）原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究（5）反應(yīng)后處理方法的研究第四節(jié)藥品生產(chǎn)中工藝條件的確定一、合成藥物產(chǎn)品技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算1、計(jì)算內(nèi)容分步收率、總收率、回收率；原材料成本2、計(jì)算方法（1）分步收率計(jì)算方法分步收率:合成藥物產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程中的某一可獨(dú)立分割的過(guò)程，即可分離出中間體并可計(jì)算收率的過(guò)程。二、原輔材料、中間體的質(zhì)量控制1、原料的質(zhì)量對(duì)化學(xué)反應(yīng)及產(chǎn)品質(zhì)量的影響確定原料影響的方法全面對(duì)比試驗(yàn)法選擇性對(duì)比試驗(yàn)2、原輔材料、中間體的質(zhì)量控制原料或中間體含量變化原輔材料或中間體所含雜質(zhì)或水分是否超過(guò)限度副產(chǎn)物混雜三、實(shí)驗(yàn)室條件與工業(yè)生產(chǎn)條件異同見p46表

四、實(shí)驗(yàn)室放大時(shí)可能出現(xiàn)的問(wèn)題及處理整個(gè)路線行不通原因：反應(yīng)不穩(wěn)定或工藝條件研究不成熟處理方法：重做部分或全部工作部分反應(yīng)成功，部分失敗原因：放大投料量后控制條件不當(dāng)處理方法：成功的保留，失敗的對(duì)癥處理所得產(chǎn)品不合格原因：生成物雜質(zhì)過(guò)多、精制方法不適應(yīng)處理方法：改進(jìn)反應(yīng)條件，使粗產(chǎn)品質(zhì)量提高，減少雜質(zhì)，進(jìn)一步還可以改進(jìn)精制方法。第五節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法一個(gè)藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過(guò)程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟(jì)又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過(guò)程的各項(xiàng)內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝規(guī)程是產(chǎn)品設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)、技術(shù)質(zhì)量管理的匯總，使企業(yè)組織與指導(dǎo)生產(chǎn)的主要依據(jù)和技術(shù)管理工作的基礎(chǔ)。制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的目的為藥品生產(chǎn)提供必須共同遵守的技術(shù)準(zhǔn)則，以保證產(chǎn)品批與批之間，盡可能與原設(shè)計(jì)吻合，保證每一藥品在整個(gè)有效期內(nèi)保持預(yù)定的質(zhì)量。崗位操作規(guī)則崗位操作法崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）一、生產(chǎn)工藝規(guī)程內(nèi)容規(guī)定該產(chǎn)品的制造（工藝過(guò)程及條件、原料、設(shè)備、人員、工時(shí)、周期及環(huán)境等），包裝質(zhì)量監(jiān)控等各個(gè)方面，并作為“崗位操作”編制的技術(shù)依據(jù)。三部分：1、封面2、目次3、原料藥生產(chǎn)工藝規(guī)程正文（1）名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)產(chǎn)品名稱法定藥名——藥典名稱法定化工原料名——國(guó)標(biāo)或部頒標(biāo)準(zhǔn)法定化學(xué)名——命名法其它名稱——商品名、俗名、別名化學(xué)結(jié)構(gòu)式理化性質(zhì)（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床用途和包裝規(guī)格要求及儲(chǔ)藏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生部批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)（法定標(biāo)準(zhǔn)）廠定標(biāo)準(zhǔn)（企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)）出口標(biāo)準(zhǔn)臨床用途包裝規(guī)格要求及儲(chǔ)藏成品包裝規(guī)格、內(nèi)襯材料、密閉、防潮、防熱、避光等（3）原輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格制定原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（4）化學(xué)反應(yīng)過(guò)程及生產(chǎn)流程圖（工藝及設(shè)備流程圖）化學(xué)反應(yīng)式要平衡主反應(yīng)副反應(yīng)和輔助反應(yīng)標(biāo)出名稱、產(chǎn)物注明相對(duì)分子量工藝流程圖——