第三章-環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素

第三章環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素

※本章重點(diǎn)：1.毒性作用的基本概念2.影響毒性作用的因素※本章難點(diǎn)：1.環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用2.毒性作用的機(jī)理

本章目錄第一節(jié)毒性作用第二節(jié)影響毒性作用的因素第一節(jié)毒性作用一、基本概念(一）毒物：指在一定條件下，較小劑量就能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物?！拔镔|(zhì)并非毒物，只有在一定劑量下才能使一種物質(zhì)變成毒物”（二）毒性：指一種物質(zhì)對(duì)生物體易感部位產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)和能力。

特點(diǎn)：選擇性①不同個(gè)體②不同組織器官（三）中毒（toxication）

中毒是指機(jī)體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。根據(jù)中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢性中毒和慢性中毒。（四）危險(xiǎn)度（risk）與危害性（hazard）

危險(xiǎn)度也稱危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度，是指在一定暴露條件下引起機(jī)體某種不良效應(yīng)發(fā)生的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對(duì)機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。（五）劑量（dose）

是指給予機(jī)體的或機(jī)體接觸的外來化學(xué)物的數(shù)量。劑量的單位通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體重）或機(jī)體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)和程度不同。毒理學(xué)常用的幾個(gè)劑量概念如下：1．致死劑量（Lethaldose，LD）

致死劑量指以機(jī)體死亡為觀察指標(biāo)而確定的外源化學(xué)物劑量。按照可引起機(jī)體死亡率不同而有以下幾種致死劑量：（1）絕對(duì)致死量（LD100），指能引起所觀察個(gè)體全部死亡的最低劑量，或在實(shí)驗(yàn)中可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量。（2）半數(shù)致死量（LD50），又稱致死中量，指引起一群個(gè)體50%死亡所需劑量。半數(shù)致死濃度（LC50），即能引起一群個(gè)體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示。

半數(shù)耐受限量（TLm），也稱半數(shù)存活濃度，是指在一定時(shí)間內(nèi)一群水生生物中50%個(gè)體能夠耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度，單位為mg/L。（3）最小致死量（MLD或LDmin或LD01），指在一群個(gè)體中僅引起個(gè)別死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使機(jī)體出現(xiàn)死亡。（4）最大耐受量（MTD或LD0），指在一群個(gè)體中不引起死亡的最高劑量。2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）

半數(shù)效應(yīng)劑量指外源化學(xué)物引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。3．最小有作用劑量（MEL）

最小有作用劑量也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸時(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)，使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。4．最大無作用劑量（MNEL）

最大無作用劑量又稱未觀察到作用劑量（NOEL）或稱未觀察到有害作用的劑量（NOAEL），指外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對(duì)機(jī)體損害作用的最高劑量。（六）效應(yīng)和反應(yīng)1．效應(yīng)（effect）

指一定劑量外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度大多可用計(jì)量單位表示。

2．反應(yīng)（response）

指一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體數(shù)在某一群體中所占的比例。（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系1．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

劑量-效應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量外源化學(xué)物與其在個(gè)體或群體中所引起的量效應(yīng)大小之間的相關(guān)關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。2．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線

劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖所得曲線。（1）直線型（2）拋物線型（3）S形曲線圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1a（直線型）圖3-1b（拋物線型）圖3-1c（S狀線型）圖3-1d劑量-反應(yīng)曲線二、毒性作用的類型(一)局部和全身毒性作用某些環(huán)境化學(xué)物可引起機(jī)體直接接觸部位的損傷，稱局部毒性作用。環(huán)境化學(xué)物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱為全身毒性作用。（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用某些環(huán)境化學(xué)物一次接觸后在短時(shí)間內(nèi)引起的毒性作用，稱為速發(fā)毒性作用。遲發(fā)性毒性作用是指一次或多次接觸某些化學(xué)物后，需經(jīng)一段時(shí)間后才呈現(xiàn)的毒性作用。

（三）可逆和不可逆毒性作用

停止接觸化學(xué)物后可逐漸消退的毒性作用，稱可逆毒性作用。如果機(jī)體接觸化學(xué)物的濃度低、時(shí)間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用。不可逆毒性作用是指停止接觸化學(xué)物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進(jìn)一步發(fā)展。化學(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。

（四）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）是指機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過敏性反應(yīng)。（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyneraticreaction）一般是指遺傳所決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱特發(fā)性反應(yīng)。

三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用

凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。

（一）聯(lián)合作用的類型相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用拮抗作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用1．相加作用

多種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的強(qiáng)度是各自單獨(dú)作用的總和，此種作用稱為相加作用。2．協(xié)同作用

兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體，所產(chǎn)生生物學(xué)作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過各化學(xué)物單獨(dú)作用強(qiáng)度的總和，此種作用稱為協(xié)同作用。

3．增強(qiáng)作用

一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，此種作用稱為增強(qiáng)作用或增效作用。

4．拮抗作用

兩種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體時(shí)，其中一種化學(xué)物可干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，或兩種化學(xué)物相互干擾，使混合物的毒作用強(qiáng)度低于各自單獨(dú)作用的強(qiáng)度之和，此種作用稱為拮抗作用。5．獨(dú)立作用

兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機(jī)體，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互無影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用，對(duì)此稱為獨(dú)立作用。（二）聯(lián)合作用類型的評(píng)定1．聯(lián)合作用系數(shù)法聯(lián)合作用系數(shù)（K）=混合物的預(yù)期LD50∕混合物實(shí)測(cè)LD50。混合物的預(yù)期LD50值的計(jì)算公式如下：

式中：A、B、…N，代表混合物中的各化合物；a、b、…、n，分別為各化合物在混合物中所占的重量比例，2．等效應(yīng)線圖法

本法只能評(píng)定兩個(gè)化合物的聯(lián)合作用，其原理是在試驗(yàn)條件和接觸途徑相同情況下分別求出受試的甲、乙兩種化合物的LD50及其95%可信限。

拮抗作用相加作用四、毒性作用的機(jī)理

（一）干擾正常受體-配體的相互作用

受體（receptor）是許多組織細(xì)胞的生物大分子，與化學(xué)物即配體（ligand）相結(jié)合后形成配體-受體復(fù)合物，能產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。許多環(huán)境化學(xué)物尤其是某些神經(jīng)毒物的毒性作用與其干擾正常受體-配體相互作用的能力有關(guān)。實(shí)例有機(jī)磷農(nóng)藥申毒是由于有機(jī)磷抑制膽堿酷酶的活性，使其失去分解乙酷膽堿的能力，導(dǎo)致乙酷膽堿積聚，后者與毒章堿型膽堿能受體(M型受體)和煙堿型膽堿能受體(N型受體)結(jié)合，弓1發(fā)毒章堿樣和煙堿樣神經(jīng)癥狀。阿托品的解毒作用就在于其能與乙酚膽堿競(jìng)爭(zhēng)M-受體，阻斷乙酷膽堿對(duì)M-受體的刺激作用，從而消除毒章堿樣癥狀;而阿托品對(duì)N-受體無影響，故對(duì)煙堿樣癥狀元作用。甲基汞可通過抑制大腦、小腦的膽堿能受體而損害中樞神經(jīng)系統(tǒng);農(nóng)藥殺蟲瞇和雙甲脈通過抑制前腦細(xì)胞Q、-腎上腺素受體而產(chǎn)生毒性作用。（二）細(xì)胞膜損傷

維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性對(duì)機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)、信息傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常重要的。某些環(huán)境化學(xué)物可引起膜成分的改變，有些環(huán)境化學(xué)物可改變膜脂流動(dòng)性，有的可影響膜上某些酶的活力，膜通透性的改變主要也是膜蛋白的改變。實(shí)例有機(jī)磷化合物可與突觸小體膜及紅細(xì)胞膜上的乙酣膽堿酷酶共價(jià)結(jié)合;對(duì)硫磷可抑制突觸小體膜和紅細(xì)胞膜Ca，mATPase和Ca2＋，Mg‘-ATPase的活性;苯并[o]蓖可抑制小鼠紅細(xì)胞膜Ca2＋-ATPase和Na·，K·rATPase的活性;Pb2＋，Cd2＋可與Ca2＋mATPase上的琉基結(jié)合，使其活性降低。膜通透性的改變主要也是膜蛋白的改變，如Pb，Hg，Cd等重金屬可與膜蛋白的琉基、碳基、磷酸基、咪挫和氨基等作用，改變其結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，從而改變膜的通透性;Zn，Hg，Cd，Al，Sn等可與線粒體膜蛋白反應(yīng)，改變其結(jié)構(gòu)與功能;DDT等高脂溶物也可與膜脂相溶而改變膜的通透性。（三）干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)

正常情況下細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度較低（10-7~10-8mol/L），細(xì)胞外濃度較高（10-3mol/L），內(nèi)外濃度相差103

104倍。鈣作為細(xì)胞的第二信使，在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)功能方面起著關(guān)鍵性作用。環(huán)境化學(xué)物可以通過干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)引起細(xì)胞損傷和死亡。實(shí)例各種細(xì)胞毒物如硝基酚、醒、過氧化物、醛類、二嘿英類、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2＋，Pb2＋，Hg2＋等重金屬離子均能干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。非生理性地增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度可激活磷脂酶而促進(jìn)膜磷脂分解，引起細(xì)胞損傷和死亡。增加細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋，還可激活非溶酶體蛋白酶而作用于細(xì)胞骨架蛋白，引起細(xì)胞損傷。使用Ca2＋激活蛋白酶的抑制劑可延緩或消除細(xì)胞毒作用。Ca2＋也能激活某些可引起DNA鏈斷裂和染色質(zhì)濃縮的核酸內(nèi)切酶，某些環(huán)境化學(xué)物可能通過這一途徑引起細(xì)胞損傷甚至死亡。（四）干擾細(xì)胞能量的產(chǎn)生

機(jī)體內(nèi)的能量來源于糖類和脂肪類的生物氧化，所產(chǎn)生的能量以形成三磷酸腺苷（ATP）的形式貯存起來，為各種生命活動(dòng)提供能量，這種氧化磷酸化過程又稱細(xì)胞呼吸鏈。有些環(huán)境化學(xué)物可干擾糖類氧化，使細(xì)胞不能產(chǎn)生ATP。實(shí)例氰化物、硫化氫和氮疊化鈉能與細(xì)胞色素氧化酶的庇Fe3＋結(jié)合，使其不能還原成Fe2＋，從而阻礙電子傳遞，導(dǎo)致呼吸鏈打斷，氧不能被利用，引起細(xì)胞內(nèi)窒息;有的環(huán)境化學(xué)物如硝基酚類、五氯酚鈉、氯化聯(lián)苯和釩類化學(xué)物等可使氧化磷酸化解偶聯(lián)，導(dǎo)致糖類氧化所產(chǎn)生的能量不能以ATP的形式儲(chǔ)存起來。ATP缺乏不僅可使細(xì)胞生命活動(dòng)得不到充足的能量供給，而且還可干擾膜的完整性、離子泵轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，嚴(yán)重的ATP缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失甚至死亡。（五）自由基與脂質(zhì)過氧化

自由基（freeradical）是指具有奇數(shù)電子的分子，或者化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生具有奇數(shù)電子的產(chǎn)物。有些環(huán)境化學(xué)物本身具有自由基性質(zhì)如NO2；有的環(huán)境化學(xué)物化學(xué)性質(zhì)活潑，與多不飽和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、單線態(tài)氧（

O2）；有的化合物可經(jīng)代謝形成自由基，自由基可引起脂質(zhì)過氧化作用，還可攻擊核酸。

實(shí)例鹵代烷烴CCl，CCl，Br，CHCl及CFCl等化合物可經(jīng)代謝形成自由基.脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致線粒體和溶酶體腫脹和解體，弓l起Na1+，K1+-ATP酶和一些微粒體酶(如P-450酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、ATP酶、葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶等)活性降低，苯并[0]芭的烴化作用降低等。自由基還可攻擊核酸，主要攻擊位點(diǎn)為核酸腺膘玲和鳥嚷玲的C-8，嚼陡的C-5和Cp6的雙烯鍵，從而引起堿基置換、傈嶺脫落、DNA鏈斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞突變和癌變。（六）與生物大分子結(jié)合

環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可分非共價(jià)結(jié)合和共價(jià)結(jié)合。共價(jià)結(jié)合可改變核酸、蛋白質(zhì)和酶及脂質(zhì)等生物大分子結(jié)構(gòu)與功能，引起一系列生物學(xué)改變。實(shí)例1、核酸直接與DNA結(jié)合的烷化劑很少，大多是以其活性代謝物與DNA結(jié)合。烷化劑是帶有烷化功能基團(tuán)的化合物，常見的烷化劑可分為4類:烷基硫酸酷類(如甲基磺酸甲酪)、N-亞硝基化合物(如二甲基亞硝胺)、環(huán)狀烷化劑(如氮芥與硫芥)及鹵代亞硝基脈類。親電子活性代謝產(chǎn)物的主要攻擊位點(diǎn)是鳥膘嶺的N-7，C-8與Cp6所連的0和氨基，腺嚷玲的W-l和Nr3，胞嚼陡的氨基。親核活性代謝產(chǎn)物主要攻擊胞喀陡的Cm6和胸腺嚼陡的C-8等。親電子活性代謝產(chǎn)物可攻擊DNA上的親核申心，與堿基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，生成加合物(adduct)，可引起DNA鏈的局部扭曲和二級(jí)結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致DNA在復(fù)制中堿基排列順序的改變，產(chǎn)生基因突變甚至癌變、畸變。近來發(fā)現(xiàn)這也與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病及衰名有關(guān)。RNA也有親核部位，也可與親電子化合物結(jié)合，影響RNA的功能和蛋白質(zhì)的合成。2、蛋白質(zhì)和酶許多環(huán)境化學(xué)物可與酶或蛋白質(zhì)的活性部位結(jié)合而