原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷和治療共識(shí)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)的診療和治療共識(shí)()中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)2010月目錄一、概述二、流行病學(xué)三、自然病史四、臨床體現(xiàn)五、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查六、診療七、PBC的治療八、特殊狀況九、篩查及隨訪十問(wèn)題和展望十一、參考文獻(xiàn)

一、概述原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清晰，可能與遺傳背景、感染及環(huán)境等因素所造成的異常本身免疫有關(guān)。PBC多見(jiàn)于中老年女性，最常見(jiàn)的臨床體現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最后可發(fā)展至肝硬化。而血清抗線粒體抗體(antimitochondrialantibody，AMA）陽(yáng)性，特別是AMA-M2亞型陽(yáng)性對(duì)本病診療含有很高的敏感性和特異性?，F(xiàn)在，熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacids，UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)證明治療本病安全有效的藥品。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)PBC的診療和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診治共識(shí)》。本共識(shí)旨在協(xié)助醫(yī)生認(rèn)識(shí)PBC的臨床特點(diǎn)，方便對(duì)本病做出及時(shí)診療、對(duì)的治療和系統(tǒng)隨訪。本共識(shí)采用“推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)定、制訂和評(píng)價(jià)（GRADE）”系統(tǒng)，對(duì)推薦意見(jiàn)的證據(jù)質(zhì)量(見(jiàn)表1)和推薦強(qiáng)度(見(jiàn)表2)進(jìn)行分級(jí)。表1GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義證據(jù)級(jí)別定義高質(zhì)量(A)非常確信預(yù)計(jì)的效應(yīng)值靠近真實(shí)的效應(yīng)值，進(jìn)一步研究也不可能變化該預(yù)計(jì)效應(yīng)值的可信度中檔質(zhì)量(B)對(duì)預(yù)計(jì)的效應(yīng)值確信程度中檔，預(yù)計(jì)值有可能靠近真實(shí)值，但仍存在兩者不相似的可能性，進(jìn)一步研究有可能變化該預(yù)計(jì)效應(yīng)值的可信度。低質(zhì)量（C）對(duì)預(yù)計(jì)的效應(yīng)值確實(shí)信程度有限：預(yù)計(jì)值與真買值可能大不相似。進(jìn)一步研究極有可能變化該預(yù)計(jì)效應(yīng)值的可信度。極低質(zhì)量(D)對(duì)預(yù)計(jì)的效應(yīng)值幾乎沒(méi)有信心：預(yù)計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同。對(duì)效應(yīng)值的任何預(yù)計(jì)都很不擬定表2GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)推薦強(qiáng)度具體描述強(qiáng)推薦（C1級(jí))明確顯示干預(yù)方法利不小于弊或者弊不小于利弱推薦(2級(jí))利弊不擬定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相稱值得闡明的是，本病如能在早期得到及時(shí)診療且通過(guò)熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會(huì)發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診療名稱中的“肝硬化”往往給患者帶來(lái)很大的精神負(fù)擔(dān)及工作、生活和社交等方面的困擾。因此，國(guó)內(nèi)外專家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”改名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primarybiliarycholangitis，PBC)[1]；由于現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性膽管炎這一名稱尚未被廣泛接受，因此共識(shí)仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱，但建議此后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診療。二、流行病學(xué)PBC呈全球性分布，可發(fā)生于全部的種族和民族。文獻(xiàn)報(bào)道的本病的年發(fā)病率為(0.33-5.8/10萬(wàn)），患病率為(1.91-40.2/10萬(wàn))，其中發(fā)病率最高的是北美和北歐國(guó)家[2]。不同文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率及患病率有明顯差別，這可能與種族、研究辦法學(xué)、流調(diào)時(shí)間及醫(yī)療水平等多個(gè)因素有關(guān)。以住認(rèn)為PBC在我國(guó)極為少見(jiàn)，然而隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的逐步加深以及抗線粒體抗體檢測(cè)的普及，文獻(xiàn)報(bào)道PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢(shì)。上海學(xué)者報(bào)道[3]，在5011例體檢人群中，8例AMA-M2陽(yáng)性(0.16%)，最后3例患者確診為PBC。廣州學(xué)者報(bào)道[4]，在健康體檢人群中PBC的患病率為49.2/10萬(wàn)，其中40歲以上女性的患病率為155.8/10萬(wàn)，并不低于國(guó)外文魷報(bào)道；這些研究均提示，PBC在我國(guó)并不是少見(jiàn)疾病，需要引發(fā)廣大臨床醫(yī)師的重視。三、自然病史PBC的自然史大致分為四個(gè)階段[5]。第一階段為臨床前期：AMA陽(yáng)性，但生化指標(biāo)無(wú)明顯異常。第二階段為無(wú)癥狀期：重要體現(xiàn)生化指標(biāo)異常，但沒(méi)有明顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時(shí)間為5-8年[6]。有癥狀患者的門脈高壓有關(guān)并發(fā)癥內(nèi)發(fā)生率為10-20%，高于無(wú)癥狀患者。當(dāng)患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張時(shí)，預(yù)后較差，3年的生存率僅為59%，第一次出血后3年生存率約46%[7]。第四階段為失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床體現(xiàn)。此階段以膽紅素進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，當(dāng)膽紅素達(dá)成2mg/dl時(shí)，平均生存時(shí)間為4年，達(dá)成6mg/dL，時(shí)，標(biāo)志著患者進(jìn)入終末階段，平均生存時(shí)間為2年。UDCA的應(yīng)用可明顯變化PBC的自然病史，特別是對(duì)UDCA生化應(yīng)答較好的患者，與年紀(jì)、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares等[8]對(duì)192例經(jīng)UDCA治療的患者隨訪1.5-14.3年(中位隨訪時(shí)間7.5年)，其中117例生化應(yīng)答的患者生存率與健康對(duì)照人群的生存率無(wú)明顯差別；而應(yīng)答欠佳者的遠(yuǎn)期生存率則低于健康對(duì)照人群。隨即法國(guó)Chopechot等[9]通過(guò)對(duì)292例PBC患者長(zhǎng)久隨訪也發(fā)現(xiàn)，對(duì)UDCA有生化應(yīng)答的患者生存率與健康對(duì)照人群無(wú)明顯差別。另外，一項(xiàng)包含了7個(gè)隨機(jī)臨床研究1038例患者的薈萃分析也表明[10]，UDCA可減少死亡或肝移植的發(fā)生率。四.臨床體現(xiàn)PBC早期患者，大多數(shù)無(wú)明顯臨床癥狀。有研究表明約1/3的患者可長(zhǎng)久無(wú)任何臨床癥狀，但是大多數(shù)無(wú)癥狀患者會(huì)在5年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見(jiàn)的臨床癥狀。另外，隨著疾病的進(jìn)展以及合并其它本身免疫性疾病，也可出現(xiàn)膽汁淤積癥有關(guān)的臨床體現(xiàn)和本身免疫性疾病有關(guān)的臨床體現(xiàn)。[11]4.1常見(jiàn)臨床體現(xiàn)4.1.1乏力乏力是PBC最常見(jiàn)的癥狀，可見(jiàn)于40-80%的患者。乏力可發(fā)生在PBC的任何階段，與組織學(xué)分期及肝功效損害程度無(wú)有關(guān)性?？审w現(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、社會(huì)活動(dòng)愛(ài)好缺少和注意力不集中檔，從而造成了生活質(zhì)量的減少。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]。4.1.2瘙癢瘙癢可見(jiàn)于20-70%的PBC患者，約75%的患者在診療前即存在皮膚瘙癢。可體現(xiàn)為局部或全身瘙癢，普通于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制品、熱或懷孕而加重。4.1.3門脈高壓疾病后期，可發(fā)生肝硬化和門脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門脈高壓也可見(jiàn)于疾病早期，即在肝硬化發(fā)生之前就出現(xiàn)門脈高壓癥。其發(fā)病機(jī)制可能與門脈末枝靜脈閉塞消失，造成結(jié)節(jié)再生性增生有關(guān)[13]。4.2膽汁淤積癥有關(guān)體現(xiàn)4.2.1骨病PBC患者骨代謝異?？稍斐晒擒浕Y和骨質(zhì)疏松。骨軟化癥很容易通過(guò)補(bǔ)充鈣和維生素D而糾正。PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于年紀(jì)、性別相匹配的健康人群。文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在14-52%，骨量減少發(fā)生率在30-50%[14]。絕經(jīng)后老年女性、體重指數(shù)低、肝纖維化程度嚴(yán)重、病程長(zhǎng)、病情重的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。4.2.2脂溶性維生素缺少即使PBC患者膽酸分泌減少可能會(huì)造成脂類吸取不良，但臨床上脂溶性維生素A，D，E和K的明顯缺少并不常見(jiàn)。維生素A、D、B和K水平的減少，可造成夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力減少等。4.2.3高脂血癥PBC患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型體現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高。現(xiàn)在尚無(wú)證據(jù)表明它可增加動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性[15,16]。普通并不需要降脂治療，但當(dāng)患者存在其它心血管危險(xiǎn)因素時(shí)，在合適的監(jiān)測(cè)下，應(yīng)用他汀及貝特類藥品也是安全的。4.3合并其它本身免疫性疾病的體現(xiàn)PBC可合并多個(gè)本身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見(jiàn)。另外，還涉及本身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、本身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等，并體現(xiàn)出有關(guān)的癥狀。五、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查5.1生化檢查膽汁淤積為PBC典型的生化體現(xiàn)。ALP是本病最突出的生化異常，96%的患者可有ALP升高，普通較正常水平升高2-10倍，且可見(jiàn)于疾病的早期及無(wú)癥狀患者。血清γ-谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT)亦可升高，但易受酒精、藥品及肥胖等因素影響。ALT和AST普通為正?；蜉p至中度升高，普通不超出正常上限值的5倍，如果患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，則需進(jìn)一步檢查以除外其它病因。5.2本身抗體血清AMA是診療PBC的特異性指標(biāo)，特別是AMA-M2亞型的陽(yáng)性率為90-95%。但AMA陽(yáng)性也可見(jiàn)于其它疾病，如AIH患者[17]或其它病因所致的急性肝功效衰竭(普通一過(guò)性陽(yáng)性)[18]。另外，AMA陽(yáng)性還可見(jiàn)于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴瘤等疾病。除AMA外，有研究證明抗核抗體(antinuclearantzbodies,ANA)也是診療PBC的重要標(biāo)志。大概50%的PBC患者ANA陽(yáng)性，特別是在AMA呈陰性時(shí)可作為診療的另一重要標(biāo)志。對(duì)PBC較特異的抗核抗體涉及：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體；在ANA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽(yáng)性[19]。另外，有關(guān)抗SOX13抗體、抗SUMO-1抗體、SUMO-2抗體等抗體在PBC診療中的價(jià)值也有報(bào)道[20]，但診療價(jià)值仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。ANA不僅在診療中含有價(jià)值，對(duì)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)也有一定協(xié)助。有研究表明抗GP210抗體是發(fā)展為肝功效衰竭的危險(xiǎn)因素，而抗著絲點(diǎn)抗體與門脈高壓的發(fā)生有關(guān)[21,22]。5.3血清免疫球蛋白M(IgM)升高血清免疫球蛋白M升高是PBC的實(shí)驗(yàn)室特性之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可見(jiàn)于多個(gè)疾病，涉及本身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺少診療特異性。5.4影像學(xué)檢查有膽汁淤積體現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診療不擬定，特別是AMA陰性、短期內(nèi)膽紅素明顯升高或者超聲檢查成果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其它大膽管病變。瞬時(shí)彈性測(cè)定檢查可做為一種評(píng)定PBC肝纖化程度的無(wú)創(chuàng)性檢查手段。5.5肝組織學(xué)AMA陽(yáng)性并且含有典型的臨床體現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對(duì)診療并非必須。但是，對(duì)于AMA陰性者，或者轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學(xué)檢查，以除外本身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。另外，肝組織病理學(xué)檢查有助于疾病的分期及預(yù)后的判斷。PBC的基本病理變化為肝內(nèi)<100μm的小膽管的非化膿性破壞性膽管炎，造成小膽管進(jìn)行性減少，進(jìn)而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化，最后可發(fā)展至肝硬化。Ludwig[23]將PBC分為4期：Ⅰ期：膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，或有淋巴濾泡形成，造成直徑100μm下列的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周邊淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(Floridductlesion)，是PBC的特性性病變。可見(jiàn)于各期，但以Ⅰ期、Ⅱ期多見(jiàn)。Ⅱ期：匯管區(qū)周邊炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細(xì)胞及肉芽腫所取代，這些炎性細(xì)胞常侵入臨近肝實(shí)質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不停減少，匯管區(qū)周邊帶細(xì)膽管反映性增生。增生細(xì)膽管周邊水腫、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴間質(zhì)細(xì)胞增生，常伸入臨近肝實(shí)質(zhì)破壞肝細(xì)胞，形成細(xì)膽管性界面炎，這些變化使匯管區(qū)不停擴(kuò)大。Ⅲ期：進(jìn)行性纖維化期。匯管區(qū)及其周邊的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴(kuò)大，形成纖維間隔并不停增寬，此階段肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周邊肝細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積變化。Ⅳ期：肝硬化期。肝實(shí)質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周邊帶肝細(xì)胞膽汁淤積，可見(jiàn)毛細(xì)膽管膽栓。[24]六、診療診療要點(diǎn)：(1)以中年女性為主，其重要臨床體現(xiàn)為乏力、皮膚疹癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺少，可伴有多個(gè)本身免疫性疾病，但也有諸多患者沒(méi)有明顯的臨床癥狀。（2）生化檢查：ALP，GGT升高最常見(jiàn)：ALT，AST可輕度上升，普通為正常值上限的2-4倍。（3）免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白的升高以IgM為主。AMA陽(yáng)性是最具診療價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查。AMA有九種類型，其中以第2型(M2)最具特異性。(4)影像學(xué)檢查：對(duì)全部膽汁淤積病人均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查。超聲提示膽管系統(tǒng)正常且AMA陽(yáng)性的病人，不需要進(jìn)行膽管成像即可診療PBC。(5)肝組織活檢：AMA陽(yáng)性并且含有典型的臨床體現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對(duì)診療并非必須檢查。推薦意見(jiàn)1.病因不明的ALP和/或GGT升高，建議常規(guī)檢測(cè)AMA或AMA-M2（A1）。2.對(duì)于AMA或AMA-M2陽(yáng)性的患者，肝穿刺活檢并非診療所必須的檢查。但是AMA/AMA-M2陰性患者，或者臨床懷疑合并其它疾病如本身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活檢協(xié)助診療(C1)。3.如果符合下列三個(gè)原則中的兩項(xiàng)則可診療PBC(Al)(1)反映膽汁淤積的生化指標(biāo)如ALP升高。(2)AMA或AMA-M2陽(yáng)性。(3)血清AMA/AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBC。4.肝臟酶學(xué)正常的AMA陽(yáng)性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)(C2)。七、PBC的治療7.1基礎(chǔ)治療現(xiàn)在熊去氧膽酸（UrsodeoxycholicAcids,UDCA)是現(xiàn)在唯一推薦的治療PBC的藥品[25]。其重要作用機(jī)制為增進(jìn)膽汁分泌、克制疏水性膽酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及細(xì)胞凋亡，因而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。推薦劑量為13-15mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時(shí)應(yīng)用消膽胺，兩者應(yīng)間隔4小時(shí)以上。研究表明小劑量UDCA(≤10mg/kg/d)對(duì)PBC療效較差，而大劑量UDCA(≥20mg/kg/d)并未顯示出更加好的療效[26,27]。UDCA治療可改善PBC患者的生化指標(biāo)。多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析成果表明，UDCA能夠有效地減少血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽固醇等水平[28-30]。UDCA能改善對(duì)治療有應(yīng)答的PBC患者疾病進(jìn)展。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)UDCA治療有應(yīng)答的PBC患者的生存率與健康對(duì)照組相似[8，9]。UDCA藥品副作用較少，重要涉及腹瀉、胃腸道不適、體重增加、皮疹和瘙癢加重等。皮瘙癢的加重普通是一過(guò)性的，且發(fā)生率較低。即使沒(méi)有證據(jù)顯示UDCA有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推薦使用。7.2對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳的PBC的治療現(xiàn)在國(guó)際上有多個(gè)評(píng)價(jià)UDCA治療后生化應(yīng)答的原則。例如，Pares[8]等提出的巴塞羅那原則：經(jīng)UDCA治療一年后，ALP較基線水平下降>40%或恢復(fù)至正常水平。Chopechot等[9]提出巴黎Ⅰ原則：UDCA治療一年后，ALP≤3ULN<正常值上限)，AST≤2ULN，膽紅素≤1mg/dl。[31]提出的針對(duì)早期PBC(病理學(xué)分期為Ⅰ-Ⅱ期)的巴黎Ⅱ原則：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5ULN，總膽紅素正常。我國(guó)的研究表明[32]，出現(xiàn)臨床癥狀后就診、肝臟生化指標(biāo)明顯異常以及本身免疫特性較多者，對(duì)UDCA的應(yīng)答欠佳。另外，有研究發(fā)現(xiàn)[33]，評(píng)定UDCA生化應(yīng)答的時(shí)間可由1年提前到6個(gè)月，方便及時(shí)發(fā)現(xiàn)生化應(yīng)答欠佳的患者并予以治療。有生化應(yīng)答者其長(zhǎng)久預(yù)后較好，而生化應(yīng)答欠佳者長(zhǎng)久預(yù)后差。對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳的患者，現(xiàn)在尚無(wú)統(tǒng)一治療方案。已有多項(xiàng)研究探索了對(duì)應(yīng)答欠佳患者的治療辦法，涉及甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、他汀類藥品、水飛薊素、大劑量UDCA等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究證明。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）在早前的實(shí)驗(yàn)研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但其長(zhǎng)久療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。7.2.1布地奈德布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，口服后90%的藥品于肝內(nèi)首過(guò)代謝。在肝臟內(nèi)被去除前能夠高濃度作用于致病淋巴細(xì)胞，而避免了全身副作用。一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)于組織學(xué)分期Ⅰ-Ⅱ的PBC患者，予以布地奈德6mg/d+UDCA15mg/kg/d及UDCA15mg/kg/d，兩組患者的肝臟生化指標(biāo)都有改善，但布地耐德組在生化及組織學(xué)的改善上更具優(yōu)勢(shì)[34]。另一項(xiàng)前瞻性RCT研究，也發(fā)現(xiàn)布地耐德(9mg/d)聯(lián)合UDCA比安慰劑聯(lián)合UDCA，能明顯改善肝臟生化指標(biāo)、血清IgG、IgM水平及組織學(xué)[35]。上述研究表明UDCA聯(lián)合布地奈德治療可能對(duì)尚未發(fā)生肝硬化的患者有益，但尚需要長(zhǎng)久隨訪資料來(lái)確認(rèn)其安全性及其與否能夠改善死亡率及肝移植率。對(duì)于接受UDCA治療后病情穩(wěn)定的患者，如果長(zhǎng)久應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使糖尿病、骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加，故不建議使用。有研究表明，對(duì)于組織學(xué)分期Ⅳ期的患者，布地奈德可使血清中激素水平升高并可造成嚴(yán)重副作用如門靜脈血栓等，故也不推薦用于有肝硬化或門脈高壓的患者[36]。7.2.2貝特類藥品日本、美國(guó)、歐洲以及我國(guó)的學(xué)者[37]先后報(bào)道了非諾貝特在生化應(yīng)答欠佳的PBC中的應(yīng)用。一項(xiàng)薈萃分析顯示[38]，UDCA聯(lián)合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP，GGT，IgM及甘油三酯的水平，但對(duì)皮膚瘙癢及ALT水平的改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。聯(lián)合用藥與單藥相比在副作用的發(fā)生上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。另外，某些小樣本量的研究顯示，加用苯扎貝特能夠改善對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳患者的生化指標(biāo)[39,40]，但這些研究均存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等問(wèn)題。7.2.36-乙基鵝去氧膽酸6-乙基鵝去氧膽酸(OCA)是法尼酯x受體(FXR)激動(dòng)劑。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)[41]評(píng)定了加用OCA對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的療效，成果顯示加用OCA治療組ALP、GGT、ALT下降水平較加用安慰劑對(duì)照組有明顯差別。隨即的開(kāi)放實(shí)驗(yàn)再次證明OCA能改善ALP水平。但OCA可造成皮膚瘙癢和高密度膽固醇減少等副作用，而HLDH的減少與否會(huì)增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步驗(yàn)證。7.3免疫克制劑由于PBC的發(fā)病機(jī)制可能與本身免疫有關(guān)，故有多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)探索免疫克制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素(潑尼松、潑尼松龍)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、環(huán)孢素A等[42,43]。但研究成果顯示，免疫克制劑對(duì)PBC的療效并不擬定，且可能存在藥品副作用。某些含有較高器官靶向性、較低副作用的新型免疫克制劑也被試用于PBC的治療，但尚缺少大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證其療效[44,45]。7.4肝移植肝臟移植是終末期PBC患者唯一有效的治療方式。PBC患者的肝移植指征與其它病因肝病相似，即若不施行肝移植預(yù)計(jì)存活時(shí)間少于1年者。其重要條件涉及：頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、重復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其它癥狀造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降等[46]。一項(xiàng)回憶性的單中心研究發(fā)現(xiàn)[47]，盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是44%的患者在肝移植后的兩年出現(xiàn)中度到重度的乏力。另外，早期的橫斷面研究也顯示肝移植并不能改善乏力癥狀[48,49]。因此，乏力與否為肝移植的指征尚存在爭(zhēng)議。有報(bào)道顯示Mayo評(píng)分達(dá)7.8分時(shí)最適于行肝臟移植術(shù)，若超出此界值，則術(shù)后生存率、長(zhǎng)久存活時(shí)間下降，且住院時(shí)間、住院費(fèi)用增加。歐洲肝病學(xué)會(huì)建議總膽紅素水平達(dá)成6mg/dL(103mmol/L)，Mayo評(píng)分達(dá)成7.8，MELD評(píng)分>12分應(yīng)考慮行肝移植評(píng)定[50]。PBC患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好，生存率高。歐洲肝移植注冊(cè)網(wǎng)報(bào)道[51]，PBC患者肝移植后1、5、生存率分別為86%、80%、72%。這一生存率高于病毒性肝炎、其它本身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一項(xiàng)研究表明[52]，PBC活體肝移植后1年和5年的生存率分別為80%和75%。文獻(xiàn)報(bào)道肝移植后PBC的復(fù)發(fā)率波動(dòng)于10-40%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間在3-5.5年[53]。一項(xiàng)回憶性分析涉及了400例行肝移植的PBC患者，5年及時(shí)的復(fù)發(fā)率為分別為18%及30%[54]。推薦意見(jiàn)5.有肝臟酶學(xué)異常的PBC患者，無(wú)論其組織學(xué)分期如何均推薦長(zhǎng)久口服UDCA13-15mg/kg/d（A1）。6.建議對(duì)中晚期患者(病理學(xué)分期為Ⅲ-Ⅳ期)使用巴黎Ⅰ原則評(píng)定生化應(yīng)答：UDCA治療一年后，ALP≤3ULN(正常值上限)，AST≤2ULN，膽紅素≤lmg/dl。疾病早期患者(病理學(xué)分期為Ⅰ-Ⅱ期)使用巴黎Ⅱ原則：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。7.如何治療對(duì)UDCA應(yīng)答不完全的患者尚無(wú)統(tǒng)一的原則，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥品、OCA可能有效，但長(zhǎng)久療效仍需進(jìn)一步研究(C2)。8.UDCA與否用于AMA陽(yáng)性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的防止性治療，尚無(wú)明確的證據(jù)；但如果組織學(xué)上有PBC證據(jù)，可開(kāi)始UDCA治療(C1)。9.終末期PBC患者建議行肝移植，指征涉及：難治性腹水、重復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、重復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌、頑固的皮膚瘙癢、血清總膽紅素超出6mg/dl(103mmo1/L)(A1)。7.5癥狀和伴發(fā)癥的治療7.5.1皮膚瘙癢消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥品。其推薦劑量為4-16g/d，重要的副作用涉及腹脹、便秘、影響其它藥品(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸取，與其它藥品的服用時(shí)間需間隔4小時(shí)。如果病.人不能耐受消膽胺的副反映或治療無(wú)效時(shí)，利福平可作為二線用藥。推薦劑量為150mg每天兩次，對(duì)治療無(wú)效的患者可逐步增加劑量至600mg/d。兩項(xiàng)薈萃分析[55,56]顯示，利福平能夠緩和膽汁淤積造成的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可造成嚴(yán)重的藥品性肝損害、溶血性貧.血、腎功效損害、引發(fā)藥品互相作用影響療效等。如果使用利福平，在治療過(guò)程中需嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)藥品副作用。阿片類拮抗劑可作為三線用藥。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈注射納洛酮對(duì)頑固性皮膚瘙癢有效，隨即的研究表明口服給藥同樣有效[55]。其重要副作用為阿片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師由小劑量開(kāi)始，逐步調(diào)節(jié)到最佳劑量。由于5-羥色胺系統(tǒng)可能與疹癢有關(guān)，因此昂司丹瓊(Ondansetron)以及舍曲林（Sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對(duì)不能控制的頑固性瘙癢可進(jìn)行肝移植手術(shù)。7.5.2乏力現(xiàn)在對(duì)于乏力尚無(wú)特異性治療藥品。盡管多個(gè)藥品被嘗試用于乏力的治療，涉及：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達(dá)非尼可能有效。莫達(dá)非尼是一種用于治療與換班有關(guān)的白天嗜眠的藥品。發(fā)表的一項(xiàng)研究[57]證明莫達(dá)非尼能改善PBC患者因白天過(guò)分嗜睡造成的乏力。且可改善Epworth嗜睡量表和PBC-40生活質(zhì)量量表。的一項(xiàng)更大樣本量的研究[58]也證明了該藥對(duì)于PBC患者乏力的改善。其副作用涉及：失眠、惡心、頭疼、神經(jīng)緊張?，F(xiàn)在尚缺少大樣本量的安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效。另外，應(yīng)注意乏力可由多個(gè)因素引發(fā)，涉及貧血、甲狀腺機(jī)能減退、抑郁及睡眠障礙等。7.5.3骨質(zhì)疏松PBC患者發(fā)生代謝性骨病、骨量減少及骨質(zhì)疏松的機(jī)制復(fù)雜，涉及脂溶性維生素吸取障礙、膽汁淤積對(duì)骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC患者骨折發(fā)生率比普通人群高大概2倍。因此，對(duì)每位PBC患者均需考慮骨質(zhì)疏松的防止及治療。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)建議明確PBC診療后即應(yīng)檢測(cè)骨密度，后來(lái)每2年隨訪一次。雙能X線吸取法(DXA)是現(xiàn)在國(guó)際公認(rèn)的骨密度檢查辦法，參考WHO推薦的診療原則，DXA測(cè)定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值局限性1個(gè)原則差屬正常(T值≥-1.OSD)；減少1-2.5個(gè)原則差為骨量低下或骨量減少(-2.5SD<T值<-1.OSD=；減少程度等于或不小于2.5個(gè)原則差為骨質(zhì)疏松(T值≤-2.5SD)。建議患者補(bǔ)充鈣及維生素D防止骨質(zhì)疏松。國(guó)外推薦劑量為元素鈣1500mg/d，維生素D800IU/d。我國(guó)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦成人每日鈣攝入量800mg(元素鈣)；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg?，F(xiàn)在的膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示我國(guó)老年人平均每日從飲食中獲得鈣400mg，故平均每日應(yīng)補(bǔ)充鈣劑約500-600mg。維生素D的成年人推薦劑量為200IU/d；老年人因缺少日照以及攝入和吸取障礙，故推薦劑量為400-800IU/d。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時(shí)，劑量應(yīng)當(dāng)為800---1200IU/d。[59]現(xiàn)在尚無(wú)統(tǒng)一的方案用于治療PBC的骨質(zhì)疏松。一項(xiàng)薈萃分析[60]回憶了6項(xiàng)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)定雙膦酸鹽類(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)的療效和安全性，其結(jié)論認(rèn)為現(xiàn)在尚無(wú)足夠的證據(jù)支持或反對(duì)雙膦酸鹽類用于PBC骨質(zhì)疏松的治療。近來(lái)有研究探索了依班膦酸鈉的療效[61]，隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示阿倫磷酸鈉70mg每七天一次與依班膦酸鈉150mg每月一次，對(duì)骨量改善效果相似，且藥品安全性較好。另外，現(xiàn)在尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦激素替代治療或降鈣素治療。7.5.4脂溶性維生素缺少脂溶性維生素吸取障礙常見(jiàn)于進(jìn)展期的PBC患者。對(duì)于維生素A、E、K缺少的患者，應(yīng)根據(jù)病情及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)予以合適的補(bǔ)充。7.5.5STCCA綜合癥PBC患者常合并干燥綜合征，是本身免疫疾病累及外分泌腺體的體現(xiàn)，重要體現(xiàn)為口干燥癥、干燥性角膜炎及其它部位的干燥。對(duì)全部PBC的患者均應(yīng)詢問(wèn)與否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性病人還需詢問(wèn)有無(wú)性交困難。治療方法涉及：停止吸煙、飲灑、避免引發(fā)口干的藥品，勤漱口、避免口腔念珠菌的感染。對(duì)于干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢霉素A眼膏是同意用于干眼癥的處方藥品，隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)顯示可明顯增加淚液產(chǎn)生量[62]。對(duì)于藥品難治的病例，可行阻塞鼻淚管并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液。7.5.6甲狀腺疾病約15-25%的PBC的患者合并有甲狀腺疾病，且普通在PBC起病前即可存在。建議在診療PBC時(shí)，均應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功效并定時(shí)監(jiān)測(cè)。7.5.7門脈高壓癥門脈高壓癥的解決同其它類型的肝硬化。建議患者確診肝硬化時(shí)即應(yīng)篩查有無(wú)食管胃底靜脈曲張。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，應(yīng)采用方法防止出血。PBC患者可在發(fā)展為肝硬化前出現(xiàn)竇前性門脈高壓，并且β受體阻滯劑對(duì)此種類型的門脈高壓的療效有待證明。推薦意見(jiàn)10.對(duì)存在皮膚瘙癢的PBC患者首選消膽胺，薦劑量為4-16g/d；由于本藥影響其它藥品(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸取，故應(yīng)與其它藥品的服用時(shí)間需間隔4小時(shí)(B1)。11.對(duì)乏力的患者首先除外其它造成乏力的因素，莫達(dá)菲尼能夠減輕PBC患者的乏力癥狀，推薦劑量為100-200mg/d(C2)。12，合并干燥綜合征的患者需注意變化生活習(xí)慣和環(huán)境。對(duì)于干眼癥的患者可使用人工淚液和環(huán)孢霉素A眼膏。對(duì)于藥品難治的病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液(C1)。13.建議補(bǔ)充鈣及維生素D防止骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量800mg；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入量為1000mg。維生素D的成年人推薦劑量200IU/d；老年人推薦劑量為400-800IU/d(c1)。八、特殊狀況8.1AMA陰性PPCAMA陰性，但是含有典型的肝內(nèi)膽汁淤積生化變化且活檢符合PBC病理學(xué)特性的患者，被稱為AMA陰性的PBC。在西方文獻(xiàn)報(bào)道僅有約5-10%的患者體現(xiàn)為AMA陰性，而在我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道AMA陰性PBC患者約占15-40%，這也為我國(guó)PBC診療的精確率增加了難度。AMA陰性的PBC患者在臨床體現(xiàn)、自然病程、病理學(xué)特性、對(duì)熊去氧膽酸的治療應(yīng)答，以及預(yù)后與AMA陽(yáng)性PBC患者無(wú)明顯差別[58]。我國(guó)學(xué)者對(duì)比了兩者免疫狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)AMA陰性PBC患者血清免疫球蛋白M水平相對(duì)較低，而抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽(yáng)性率較高，這與國(guó)外有關(guān)研究一致[59]。抗Gp210抗體及抗Sp100抗體對(duì)PBC診療同樣含有高度特異性，但敏感性較低。有研究顯示上述兩種抗體在AMA陰性PBC患者的陽(yáng)性率高于AMA陽(yáng)性PBC患者，但其它研究未得到一致結(jié)論，在臨床中疑診PBC者可行上述兩種特異抗體檢測(cè)協(xié)助診療?，F(xiàn)在為止，對(duì)于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性的患者，進(jìn)一步行肝穿刺病理活檢仍是確診的唯一手段。8.2PBC/AIH重疊綜合征8.2.1定義PBC和AIH均為本身免疫性肝病，兩者在臨床體現(xiàn)、生化學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)上各有特點(diǎn)，治療和預(yù)后也各不相似。PBC-AIH重疊綜合征被定義為：一種患者同時(shí)含有這兩種疾病的重要特性。除了PBC-AIH重疊綜合征，亦有報(bào)道指出隨著時(shí)間的推移典型的PBC或AIH患者能夠轉(zhuǎn)換為AIH或PBC。8.2.2診療PBC-AIH重疊綜合征是一種獨(dú)立的疾病還是PBC或AIH的變異形式仍然存在爭(zhēng)議。文獻(xiàn)報(bào)道PBC-AIH重疊綜合征在PBC患者中的發(fā)生率為2-20%。不同研允中PBC-AIH重疊綜合征的發(fā)生率波動(dòng)范疇較大，重要與缺少統(tǒng)一的診療原則有關(guān)?，F(xiàn)在最常使用的診療原則來(lái)自巴黎研究組和國(guó)際本身兔疫性肝炎研究組(IAIHG)。根據(jù)診療AIH-PBC重疊綜合征的巴黎原則[65]，如果AIH和PBC三項(xiàng)診療原則中的各二項(xiàng)同時(shí)或者相繼出現(xiàn)，即可做出診療。AIH診療原則涉及：①血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶>5倍的正常值上限；②血清IgG>2倍的正常上限或者血清SMA陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)提示中-重度界面性肝炎。PBC診療原則涉及：①血清ALP>2倍的正常值上限或者血清γ-GT>5倍的正常值上限；②血清AMA陽(yáng)性；③肝臟組織學(xué)體現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。IAIHG建議對(duì)PBC患者使用AIH評(píng)分原則，來(lái)判斷與否存在重疊綜合征。由于IAIHG評(píng)分系統(tǒng)中，AMA陽(yáng)性或者組織學(xué)膽管變化為負(fù)分項(xiàng)目用來(lái)除外PBC，因此，IAIHG評(píng)分系統(tǒng)并不合用一于PBC-AIH重疊綜合征的診療。，IAIHG提出了新的簡(jiǎn)化原則[66]，其中并未包含AMA和膽管變化，因此可能更合用于PBC-AIH重疊綜合征的診療。有研究發(fā)現(xiàn)巴黎原則對(duì)診療PBC-AIH重疊綜合征有較好的敏感性和特異性(分別達(dá)成92%和97%)；而AIH的復(fù)雜和簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)的診療價(jià)值相對(duì)較差，其中簡(jiǎn)化原則優(yōu)于復(fù)雜原則(敏感性73%vs.60%，特異性78%vs.83%)[67]。而同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)的研究表明[68]簡(jiǎn)化原則診療重疊綜合征的特異