藥物分析藥物制劑

第7章制劑分析

7.1概述藥物制劑的分類

按物質(zhì)形態(tài)可分為：(1)液體劑型(2)半固體劑型(3)固體劑型(4)氣體劑型.

藥物制劑的分類依制劑中所含有效成分的多少分為:(1)單方制劑(2)復方制劑藥物制劑分析利用化學、物理化學或生物學等方法對不同劑型的藥物質(zhì)量進行全面的分析，以檢驗其是否符合藥品質(zhì)量標準。制劑分析的特點

（1）制劑分析具有復雜性制劑的分析可參考原料藥的分析方法，考慮干擾。（2）檢查項目不同制劑的雜質(zhì)檢查主要檢驗制劑在制備過程中或貯存過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)。（3）含量限度要求不同與原料藥比較，對制劑要求相對較寬各種制劑均應符合藥典規(guī)定的制劑通則的要求。

片劑分析

片劑(Tablets)：指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。片劑的一般檢查性狀：片劑外觀應完整光潔，色澤均勻，不得有嚴重花斑及特殊異粉。硬度：指將藥片立于兩個壓板之間，沿片劑直徑的方向徐徐加壓，直到破碎，測定使片劑破碎所用的壓力。片劑因磨損和震動常引起碎片、細粉、頂裂或破裂等，稱為脆碎。脆碎度，通常以小于0.8%為合格。重量差異

重量差異：按規(guī)定稱量方法測得每片的重量與平均片重之間的差異程度。方法：取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后。再分別精密稱定每片的重量，每片重量與標示片重相比較(無標示片重的片劑，與平均片重相比較)。超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。片劑重量差異限度要求

標示片重或平均片重重量差異限度0.3g以下±7.5％0.3g或0.3g以上±5％超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。含量均勻度

含量均勻度(ContentUniformity)系指小劑量或單劑量固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑中的每片(個)含量偏離標示量的程度。適于（1）每片(個)標示量不大于10mg或主藥含量小于每片(個)重量5%者；（2）貼劑，均應檢查含量均勻度。（3）藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片(個)標示量不大于25mg者。均勻度符合規(guī)定的依據(jù)取供試品10片，每片(個)以標示量為100的相對含量，求其均值和標準差s以及標示量與均值之差的絕對值A。如A＋1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A＋S＞15.0，則供試品的含量均勻度不符合規(guī)定；若A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0，則應另取20片(個)復試；根據(jù)初、復試結果，計算30片(個)的均值，如A+1.45s≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+1.45s＞15.0，則不符合標準。如規(guī)定含量均勻度的限度為±20％或其它數(shù)值時，應將上述各判斷式中的15.0改為20.0或其它相應的數(shù)值。崩解時限(Disintegration)崩解系指口服固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒（<2.0mm），除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應全部通過篩網(wǎng)，或少量不能通過篩網(wǎng)，但已軟化或輕質(zhì)上漂且無硬心者，可作符合規(guī)定論。崩解時限系指固體制劑在規(guī)定的液體介質(zhì)中，以規(guī)定的檢查方法進行測定，完成崩解所需時間的限度。續(xù)儀器裝置采用升降式崩解儀。儀器結構：能升降的金屬支架與下端鑲有篩網(wǎng)的吊籃，并附有擋板。檢查法將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000mL燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下15mm處。

崩解要求普通片：取藥片6片，分別置上述吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進行檢查，各片均應在15分鐘內(nèi)全部崩解。咀嚼片不進行崩解時限檢查。凡藥典規(guī)定檢查了溶出度、釋放度或融變時限的制劑，不再進行崩解時限檢查。其它固體制劑見教材p276。溶出度

(Dissolution)溶出度指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速率和程度。溶出度=溶出量/標示量片劑溶出度的測定主要用于一些溶解度小于0.1％～1％的難溶性藥物，治療量與中毒量接近的藥物，或因制劑工藝造成溶出差異，臨床療效不穩(wěn)定的口服固體制劑，及控制藥物緩慢釋放的制劑品種等。溶出度的檢查方法國內(nèi)外藥典普遍采用轉(zhuǎn)籃法或槳法測定溶出度。2005版藥典還收載了小杯法。儀器應裝有6套操作裝置，可一次測定供試品6片.取供試品6片(粒、袋)，分別投入6個干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，按照各品種項下的規(guī)定調(diào)節(jié)電動機轉(zhuǎn)速，待其平穩(wěn)后，將轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計時；至規(guī)定的取樣時間。取澄清濾液進行測定分散片應進行溶出度檢查。溶出度符合規(guī)定的判據(jù)（1）6片(粒、袋)中，每片(粒、袋)的溶出量按標示含量計算，均應不低于規(guī)定限度(Q)；（2）6片(粒、袋)中，如有1～2片(粒、袋)低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q；（3）6片(粒、袋)中，有1～2片(粒、袋)低于Q，其中僅有1片(粒、袋)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q時，應另取6片(粒、袋)復試；初、復試的12片(粒、袋)中有1～3片(粒、袋)低于Q，其中僅有1片(粒、袋)低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。以上結果判斷中所示的10%、20%是指相對于標示量的百分率(%)。除另有規(guī)定外，限度(Q)為標示量的70％。釋放度(release)釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放介質(zhì)中釋放的速率和程度。釋放度測定法有三種：普通緩釋制劑或控釋制劑用第一法，腸溶制劑的測定用第二法測酸中釋放度，透皮貼劑適用第三法。測定法照溶出度測定法項下進行，但至少采用三個時間取樣，在規(guī)定取樣時間點，吸取溶液適量，立即經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣至濾過應在30秒鐘內(nèi)完成。含量測定

常用輔料的干擾及排除片劑中常用的輔料有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸鈣、硬脂酸鎂、羧甲基纖維素和滑石粉等。（1）糖類的干擾及排除水解產(chǎn)物最終均產(chǎn)生葡萄糖，是醛糖，具有還原性，可以被強氧化劑氧化成葡萄糖酸。糖類干擾的排除用氧化還原法測定主藥含量時，會使含量測定結果偏高。除去干擾方法（1）糖類可溶于水，若主藥為脂溶性，可用有機溶劑提取主藥后測定。（2）用選擇性氧化劑，例硫酸亞鐵的測定（3）其它方法除去，如Vc測定中以過濾法除去一些賦形劑干擾。硬脂酸鎂的干擾及排除對配位滴定法和非水溶液滴定法產(chǎn)生干擾。排除（1）選擇適當?shù)膒H條件，使主藥與EDTA形成絡合物，而鎂離子不參與反應。(2)提取分離：若主藥為脂溶性，可用有機溶劑提取主藥，硬脂酸鎂不溶于有機溶劑而與主藥分離。(3)掩蔽法：加入無水草酸或酒石酸的醋酐溶液中，使之與片劑中硬脂酸鎂的鎂離子形成沉淀，生成的游離硬脂酸在醋酐溶劑中不呈酸性，用高氯酸液進行測定。(4)采用其它方法測定：例用紫外–可見分光光度法測定含量。鈣鹽的干擾及排除

配位滴定法測定含量，也會產(chǎn)生干擾可加入掩蔽劑、或分離除去或采用其它方法進行測定?；鄣鹊母蓴_及排除

片劑中若含有滑石粉、硫酸鈣、硬脂酸鎂、淀粉等，因其在水溶液中不容易溶解，而使溶液發(fā)生混濁。當采用紫外–可見分光光度法、比濁法及旋光法等測定片劑中主藥的含量時，這些不溶性顆粒會產(chǎn)生對光的反射與散射作用，干擾測定結果。排除法：過濾輔料干擾的其它應考慮因素（1）附加劑的理化性質(zhì)：應根據(jù)附加劑的性質(zhì)和特點，采取相應的措施消除其干擾。（2）附加劑與主藥含量的配比：主藥量大，附加劑量小時，干擾影響較小，相反則干擾影響就大。（3）測定主藥方法的選擇：測定方法的專屬性強附加劑的干擾就小，主藥量很少時，可選用靈敏度高的測定方法等。注射劑分析

注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。一般檢查項目(1)性狀(2)裝量

標示裝量為不大于2mL者取供試品5支，2mL以上者取供試品3支；開啟時注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入經(jīng)標化的量具內(nèi)，在室溫下檢視。每支的裝量均不得少于其標示量。標示裝量大于50mL者,裝量均不得少于其標示量93%;平均裝量均不得少于其標示量的95%一般檢查項目（3）裝量差異

注射用無菌粉末裝量差異限度要求平均裝量裝量差異限度0.05g以下至0.05g±15%0.05g以上至0.15g±10%0.15g以上至0.50g±7%0.50g以上±5%凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，可不進行裝量差異檢查。（4）可見異物可見異物(VisibleParticles)是指存在于注射劑、滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的任何不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50μm。均不得檢出可見異物。（5）不溶性微粒本法系在可見異物檢查符合規(guī)定后，用以檢查溶液型靜脈用注射劑中的不溶性微粒的大小及數(shù)量。本法包括光阻法和顯微計數(shù)法（6）無菌檢查檢驗方法：直接接種法和濾膜法。（7）熱源指藥品中含有引起體溫升高的物質(zhì)?！吨袊幍洹凡捎眉彝梅ㄟM行測量。（8）細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素是細菌細胞壁的組分，由脂多糖組成。熱源主要來源于細菌內(nèi)毒素。檢查方法：鱟試驗法與細菌內(nèi)毒素的凝聚反應。（9）其它檢查

少數(shù)以植物油(麻油、茶油、大豆油)為溶劑的注射液，必要時，還需檢查植物油碘價、酸價和皂化價。例如供注射用大豆油，其質(zhì)量應符合“大豆油(供注射用)”標準，酸值應不大于0.2，碘值應為126～140，皂化值應為188～200。靜脈注射液應檢查滲透壓。

中藥注射液的檢查項目

一般應檢查蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂等；靜脈注射液還應控制草酸鹽、鉀離子等。注射劑中的輔料排除大多數(shù)注射劑處方簡單，主藥含量大，附加劑不干擾測定，可直接蒸干后，用原料藥相同的方法測定。常見需排除的輔料干擾有（1）抗氧劑的干擾與排除注射劑中常加入亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和維生素C等作為抗氧劑，來保證注射劑的穩(wěn)定性。續(xù)排除方法（a）加入掩蔽劑消除，丙酮或甲醛使其生成加成物以排除干擾。

（b）加酸使抗氧劑分解：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等在強酸作用下均能分解，產(chǎn)生二氧化硫氣體，加熱逸出。（c）加入弱氧化劑：一些弱氧化劑如過氧化氫或硝酸，能氧化亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽，而不能氧化被測物。（d）選擇適當測定波長排除干擾（2）等滲溶液的干擾及排除

注射劑為了配成等滲溶液，在溶液中加入氯化鈉。例：復方乳酸鈉注射液的含量測定。當用離子交換法測定含量時，氯化鈉會干擾測定。離子交換樹脂法中排除NaCl干擾方法：從離子交換法中所消耗氫氧化鈉的體積可測得主藥與NaCl總量①；用銀量法測NaCl的含量②；由①-②從而求得供試品中主藥的含量。（3）助溶劑的干擾及排除

注射液中常添加一些能幫