第1章 毒理學基本概念

第一章毒理學基本概念第一節(jié)定義與術(shù)語毒物毒性選擇毒性生物學標志……

毒物Toxicant在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質(zhì)。P17：在一定條件下，以較小劑量（進入機體）就能對機體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的外源化學物。毒物是相對的廣義與狹義毒物隨著使用劑量、對象和方法的不同……毒性ToxicityP19外源化學物與機體接觸或進入機體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力。毒性作用的影響因素劑量接觸條件

接觸途徑；接觸期限；吸收速率；接觸頻率選擇毒性selectivetoxicity：靶器官P24.化學物的結(jié)構(gòu)：功能團；電荷性；異構(gòu)體……理化性質(zhì)：溶解度、解離度、pH、旋光度、表面張力選擇毒性selectivetoxicity不同生物物種；不同組織器官靶器官targetorgan：

外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或者組織。靶器官？濃度最高部位選擇毒性作用機制種屬、細胞差異

青霉素細胞壁蓄積能力不同

甲狀腺碘生物轉(zhuǎn)化過程差異

磺胺葉酸合成對氨基苯甲酸眼睛甲醇甲醛甲酸修復能力差異毒性作用分類速發(fā)/遲發(fā)性作用局部/全身作用可逆/不可逆作用形態(tài)/功能影響過敏性反應：高敏感性（易感人群）/高耐受性特異體質(zhì)反應非損害作用non-adverseeffect損害作用adverseeffect損害作用概念的深化毒效應譜微小生理生化異常中毒臨床表現(xiàn)死亡毒作用終點特異指標：與外源化學物存在因果關(guān)系死亡指標：簡便、客觀，常用于急性毒性評價生物學標志Biomarker外源性化學物通過生物學屏障進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標。分類接觸生物學指標

內(nèi)劑量生物效應劑量效應生物學指標

酶學改變易感生物學指標

基因多態(tài)性接觸吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應易感性標志接觸標志效應標志

劑量

第二節(jié)劑量-效應關(guān)系

劑量-反應關(guān)系劑量doseParacelsus：所有物質(zhì)都是毒物，劑量將它們區(qū)分為毒物和藥物（Thedosemakespoison）劑量定義給予機體或與機體接觸的毒物的數(shù)量。毒性作用的最主要影響因素單位：mg/kg;mg/m3;mg/L.劑量的分類給予劑量應用劑量（屏障）內(nèi)劑量（吸收劑量）送達劑量（組織器官）生物有效劑量（靶劑量）（毒作用部位）……效應與反應？效應effect引起個體生物學的變化，如條件反射、非條件反射、腦電、心電、血象、免疫功能、酶活性的變化以及各種中毒癥狀和死亡的出現(xiàn)等；反應response引起群體的變化，如對實驗動物的腫瘤或其他病癥的發(fā)生率、死亡率等變化。反應Response外源化學物與機體接觸后引起的生物學改變。量反應與質(zhì)反應。劑量-反應關(guān)系劑量-量反應關(guān)系gradeddose-responserelationship外源化學物的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關(guān)系。劑量-質(zhì)反應關(guān)系

quantaldose-responserelationship外源化學物的劑量與群體中質(zhì)反應發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-反應曲線橫坐標：劑量縱坐標：計量單位頻率/比值直線型拋物線型S形曲線：典型的劑量反應曲線

對稱/非對稱“全或無”反應曲線遺傳毒性致癌物、致突變物在毒理學研究中，劑量－反應關(guān)系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。第三節(jié)表示毒性的常用指標致死劑量閾劑量最大無作用劑量毒作用帶毒性的描述方法比較相同劑量外源化學物引起的毒作用強度

比較引起相同的毒作用的外源化學物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

致死劑量或濃度指在急性毒性試驗中外源化學物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)半數(shù)耐受限量TLm,TLm48：水生生物最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)半數(shù)致死量LD50/半數(shù)致死濃度LC50定義：指能引起一群個體50%死亡所需的劑量/濃度。S形曲線50%反應率處的斜率最大，關(guān)系恒定必須注明實驗動物種類、接觸途徑等半數(shù)致死濃度LC50

:空氣或水體人的LD50/LC50？絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。閾劑量閾劑量（thresholddose）指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量；又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）。包括急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）為與化學物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）為長期反復多次接觸所得。

最大無作用劑量最大無作用劑量（maximalno-effectdose,MNEL,ED0）指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。又稱為NOAEL.

未觀察到損害作用的劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或