第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第三十五章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhormones):是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系181.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對糖代謝強，對水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對水鹽代謝強結(jié)構(gòu)特點第一節(jié)糖皮質(zhì)激素glucocorticoid氫化可的松、曲安西龍、地塞米松【藥理作用】廣泛而復(fù)雜生理劑量影響正常物質(zhì)代謝超生理劑量影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強）臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物【藥理作用】

1、對物質(zhì)代謝的影響（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質(zhì)代謝促分解，抑合成，負氮平衡（3）脂肪代謝促分解，抑合成（4）水和電解質(zhì)代謝保鈉排鉀，利尿（5）核酸代謝脂肪重新分布，形成向心性肥胖2、允許作用定義：對組織細胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件在應(yīng)激狀態(tài)，使機體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強烈刺激藥理作用3、抗炎作用：強大特點：1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng)2.對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用3.抗炎作用的雙重性注意：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合抗炎作用機制基因效應(yīng)

GC+胞漿內(nèi)GR固醇類-受體復(fù)合物細胞核復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(＋GRE)或負性GRE（-GRE）

基因轉(zhuǎn)錄mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)合成增加或減少

mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1細胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表達2.對細胞因子的作用①抑制多種炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達③影響效應(yīng)的發(fā)揮3.對炎性細胞凋亡的影響4.免疫抑制和抗過敏作用對免疫系統(tǒng)的抑制作用

對免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì)①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③擴張痙攣血管，興奮心臟，加強心肌收縮④提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力5、抗休克作用：感染中毒性休克6、其他作用1.退熱作用嚴重的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對體內(nèi)致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放2.血液與造血系統(tǒng)①紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞②淋巴細胞3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4.骨骼骨質(zhì)疏松抑制成骨細胞活力減少骨中膠原蛋白含合成1.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白(CBG)結(jié)合10%＋白蛋白結(jié)合肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍嚴重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長【體內(nèi)過程】1.嚴重感染或炎癥A.嚴重急性感染有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療病毒性感染不用B.防止某些炎癥后遺癥早期應(yīng)用小劑量【臨床應(yīng)用】2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應(yīng)用3.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量過敏性休克與首選藥腎上腺素合用