第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

第三十五章

腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物概述腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhormones):是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類(lèi)（類(lèi)固醇）化合物球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長(zhǎng)反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系181.C3酮基、C4~5雙鍵、C20羰基—共同特點(diǎn)2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對(duì)糖代謝強(qiáng)，對(duì)水鹽代謝弱，顯著抗炎作用，又稱為甾體抗炎藥3.鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)=O或有O與C18相聯(lián)，對(duì)水鹽代謝強(qiáng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素glucocorticoid氫化可的松、曲安西龍、地塞米松【藥理作用】廣泛而復(fù)雜生理劑量影響正常物質(zhì)代謝超生理劑量影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用短效：氫化可的松、可的松中效：潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍長(zhǎng)效：倍他米松、地塞米松（抗炎最強(qiáng)）臨床常用的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物【藥理作用】

1、對(duì)物質(zhì)代謝的影響（1）糖代謝：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白質(zhì)代謝促分解，抑合成，負(fù)氮平衡（3）脂肪代謝促分解，抑合成（4）水和電解質(zhì)代謝保鈉排鉀，利尿（5）核酸代謝脂肪重新分布，形成向心性肥胖2、允許作用定義：對(duì)組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件在應(yīng)激狀態(tài)，使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激藥理作用3、抗炎作用：強(qiáng)大特點(diǎn)：1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng)2.對(duì)炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段均有抑制作用3.抗炎作用的雙重性注意：降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合抗炎作用機(jī)制基因效應(yīng)

GC+胞漿內(nèi)GR固醇類(lèi)-受體復(fù)合物細(xì)胞核復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(＋GRE)或負(fù)性GRE（-GRE）

基因轉(zhuǎn)錄mRNA或相關(guān)蛋白質(zhì)合成增加或減少

mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1細(xì)胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥抗炎機(jī)制1.對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點(diǎn)不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá)2.對(duì)細(xì)胞因子的作用①抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達(dá)③影響效應(yīng)的發(fā)揮3.對(duì)炎性細(xì)胞凋亡的影響4.免疫抑制和抗過(guò)敏作用對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用

對(duì)免疫系統(tǒng)由多方面的抑制作用，種屬差異抗過(guò)敏作用減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過(guò)敏介質(zhì)①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③擴(kuò)張痙攣血管，興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力5、抗休克作用：感染中毒性休克6、其他作用1.退熱作用嚴(yán)重的中毒性感染降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體內(nèi)致熱原的敏感性穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源釋放2.血液與造血系統(tǒng)①紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞②淋巴細(xì)胞3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動(dòng)、失眠、偶致精神失常和、癲癇發(fā)作、兒童驚厥4.骨骼骨質(zhì)疏松抑制成骨細(xì)胞活力減少骨中膠原蛋白含合成1.80%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CBG)結(jié)合10%＋白蛋白結(jié)合肝功能不良時(shí)CBG減少，游離型GCs增多2.肝臟代謝：可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍嚴(yán)重肝功能不全宜用氫化可的松或潑尼松龍生物半衰期長(zhǎng)【體內(nèi)過(guò)程】1.嚴(yán)重感染或炎癥A.嚴(yán)重急性感染有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素、大劑量短期治療病毒性感染不用B.防止某些炎癥后遺癥早期應(yīng)用小劑量【臨床應(yīng)用】2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過(guò)敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合隔日療法，從小劑量開(kāi)始B.過(guò)敏性疾病主要用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥，GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用臨床應(yīng)用3.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量過(guò)敏性休克與首選藥腎上腺素合用