第3章 機(jī)體對藥物的作用-藥動學(xué)

第三章

機(jī)體對藥物的作用

-藥動學(xué)第三章藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)

研究藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄）及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律.術(shù)語機(jī)體對藥物的處置:吸收、分布、代謝、排泄(ADME)轉(zhuǎn)運:吸收、分布、排泄(ADE)消除:代謝排泄（ME）

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

：藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動過程生物膜:細(xì)胞外表的質(zhì)膜胞內(nèi)細(xì)胞器膜

跨膜轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運不耗ATP順濃度差簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）脂/水分配系數(shù)擴(kuò)散常數(shù)、膜面積、濃度梯度；膜厚度解離度（KapHpKa)濾過（水溶擴(kuò)散）直徑小于膜孔易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運）通透酶可飽和離子通道蛋白電壓依賴性化學(xué)依賴性主動轉(zhuǎn)運(逆流轉(zhuǎn)運）耗ATP可飽和膜動轉(zhuǎn)運胞飲胞吐1簡單擴(kuò)散屬被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)

順濃差、不耗能、不需載體、無飽和性、無競爭性。

大多數(shù)藥物通過此種方式轉(zhuǎn)運。離子障

(iontrapping)

非離子型藥物可以自由穿透生物膜，離子型藥物則被限制在膜的一側(cè).弱酸性藥物HA=H++A–解離常數(shù)

Ka=[H+][A–]/[HA]pKa=pH–log[A–]/[HA]

pH–pKa=log[A–]/[HA]

10pH–pKa=[A–]/[HA]當(dāng)pH=pKa時，[A–]=[HA]pKa：藥物50%解離時溶液的pH值。弱堿性藥物

BH+=H++BKa=[H+][B]/[BH+]

10pKa–pH=[BH+]/[B

]弱酸、弱堿易受生理pH變化的影響。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、極弱的酸、堿不易受生理pH變化的影響。

弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，易擴(kuò)散。在酸性環(huán)境中解離型多，不易擴(kuò)散。易由堿側(cè)入酸側(cè)，平衡時酸側(cè)藥物濃度大于堿側(cè)。弱酸性藥物在酸性中非解離型多，易擴(kuò)散。在堿性中解離型多，不易擴(kuò)散。易由酸側(cè)入堿側(cè)，平衡時堿側(cè)藥物濃度大于酸側(cè)。舉例：(1)水楊酸(弱酸性)pKa=3.4,胃液pH=1.4血漿pH=7.4。藥物經(jīng)口服用：根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA]胃中

101.4–3.4

=[A–]/[HA][A–]/[HA]=10-2=1/100血中107.4–3.4

=[A–]/[HA]

[A–]/[HA]=104=10000/1胃中:

在胃中酸性藥物，[A–]少，[HA]多,藥物易于從胃向血液轉(zhuǎn)運。血中:在血中酸性藥物，[A–]多，[HA]少,藥物不易于從血液向胃中轉(zhuǎn)運，所以吸收多。(2)苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根據(jù)10pH–pKa=[A–]/[HA],當(dāng)尿液為堿性時，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解離型]多，重吸收減少，藥物排泄加快,中毒時堿化尿液。易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)為順濃度擴(kuò)散、不耗能、需載體（通透酶)、具飽和性、選擇性和競爭性作用葡萄糖甲氨蝶呤主動轉(zhuǎn)運(activetransport)可逆濃度差進(jìn)行、耗能、需載體、具飽和性、選擇性和競爭性酸泵碘泵吸收和影響因素吸收藥物經(jīng)用藥部位進(jìn)入血循環(huán)（靜注無）消化道分子量小脂溶性大解離度小易吸收（胃、小腸、口腔、直腸結(jié)腸）(面積、pH、血流、肝臟）注射部位血流量、劑型（皮下、肌肉）呼吸道氣霧劑（鼻咽、支氣管、肺泡）（顆粒直徑）皮膚和粘膜外用、透皮（粘膜）吸收劑型有機(jī)磷等中毒防護(hù)影響因素藥品理化性質(zhì)pH水溶脂溶（硫酸鋇氯化鋇硫酸鎂等）首關(guān)效應(yīng)腸粘膜和肝臟對藥物的代謝滅活（硝酸甘油等,P28）吸收環(huán)境胃腸蠕動排空內(nèi)容的量及質(zhì)（快慢、纖維、脂類等）分布和影響因素分布通過生理屏障經(jīng)血轉(zhuǎn)運到組織器官與血漿蛋白結(jié)合白蛋白可逆動態(tài)平衡結(jié)合型?游離型競爭性置換局部器官血流量肝腎腦心?脂肪皮膚脂溶性組織親和力碘、鈣，重金屬

作用和中毒體液pH和藥物理化性質(zhì)轉(zhuǎn)運（吸收、排泄）體內(nèi)屏障血腦胎盤（維持特定環(huán)境相對穩(wěn)定）分布相關(guān)知識點:蛋白置換/體液pH/再分布/BBB細(xì)胞內(nèi)pH=7.0細(xì)胞外pH=7.4故弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度略高。

改變血液pH可改變藥物在細(xì)胞內(nèi)外的分布，可指導(dǎo)臨床合理用藥及藥物中毒時的解救。再分布(redistribution)如硫噴妥鈉a血腦屏障(bloodbrainbarrier)

分子量大、極性高、與血漿蛋白結(jié)合的藥物不易通過BBB

新生兒、腦膜炎癥時BBB通透性增加胎盤屏障(placentabarrier)

幾乎所有藥物都可通過胎盤屏障孕婦用藥謹(jǐn)慎代謝在肝臟及其它組織內(nèi)經(jīng)酶催化進(jìn)行化學(xué)變化.藥酶（藥物代謝酶多功能氧化酶）滅活和活化極化或解離加大水溶性促排代謝第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解氧化：羥化、醇醛脫氫、脫胺氧化微粒體酶系催化（見表3-1）非微粒體酶系催化醇、醛脫氫；單胺氧化酶；黃嘌呤氧化酶還原：氯霉素、鹵代化合物水解：酯鍵、酰胺鍵、酰肼類、苷類酯鍵普魯卡印酰胺鍵普魯卡因胺、利多卡因酰肼類和苷類異煙肼、強(qiáng)心苷、蒽醌類瀉藥代謝第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)

藥物極性基團(tuán)與內(nèi)源性結(jié)合劑結(jié)合葡萄糖醛酸醚型（羥基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、氨基或胺基（N）硫酸羥基（肝、甾體；腸粘膜、苯酚兒茶酚；腎、酚類）乙?；枷阕宀被⒒酋０坊?、肼基等快型和慢型氨基酸甘氨酸、谷氨酰胺谷胱甘肽（硫醇尿酸）

甲基化O-甲基化、N-甲基化肝微粒體混合功能氧化酶系（P-450酶系）傳遞電子激活分子氧成2個離子氧氧化藥物，可反復(fù)利用藥物對酶系的影響1.誘導(dǎo)解釋耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象、藥物相互作用、遺傳差異、個體差異、性別差異等乙醇、苯巴比妥等2.抑制氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、保泰松、西米替丁等排泄腎臟藥物排泄重要器官（血流量大、濾過壓高、通透性大及主動排泌有競爭性抑制）受脂溶性和解離度的影響膽汁肝腸循環(huán)乳腺注意對乳兒的不良影響其他腸液、唾液、淚水、汗液等排泄(excretion)（一）腎排泄腎小球濾過，腎小管分泌，腎小管重吸收1.

濾過——受血漿蛋白結(jié)合率、分子量影響2.分泌——受競爭性抑制的影響eg.弱酸藥：丙磺舒抑制青霉素分泌3.重吸收——受尿液的pH值

（二）膽汁排泄肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation)利福平、紅霉素等（三）乳汁pH影響改變尿液pH對藥物排泄影響弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收↓，排泄↑弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收↓，排泄↑Example：AspirinisanacidwithapKaof3.5IftheurinarypHis2.5thentheratioofionised:unioniseddrugis0.1,i.e.90%ofthedrugisunionised,itcrossesmembranereadilyandwillbereabsorbed.IftheurinarypHwere5.5,whatistheresult?第二節(jié)藥動學(xué)基本概念血藥濃度-時間曲線的意義藥時曲線(c-tcurve)可定量分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化非血管途徑給藥：潛伏期持續(xù)期殘留期時量關(guān)系與時效關(guān)系CmaxMTCMECTpeckCmax峰值濃度Tpeak

達(dá)峰時間MTC最小中毒濃度MEC最小有效濃度AUC曲線下面積tE

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatsiteofaction生物利用度bioavailability機(jī)體對藥物制劑的吸收速率和吸收程度生物利用度研究藥峰時間(tmax):反映吸收速率藥峰濃度(Cmax):與吸收速度與程度均有關(guān)曲線下面積(AUC):反映吸收程度生物利用度(bioavailability):thefractionofunchangeddrugreachingthesystemiccirculationfollowingadministrationbyanyroute.100％

=劑量進(jìn)入體循環(huán)的藥量F生物利用度(bioavailability)靜脈注射給藥的生物利用度為1；絕對生物利用度：反映藥物吸收率 AUC(po)/AUC(iv)×100%相對生物利用度：反映制劑質(zhì)量、變異 AUC(試驗)/AUC(標(biāo)準(zhǔn))×100%影響因素(<1的原因)吸收不完全：藥物理化特性、P－糖蛋白相關(guān)的反向轉(zhuǎn)運(自腸壁細(xì)胞轉(zhuǎn)入腸腔);首過消除:初次經(jīng)過腸壁肝臟時被代謝清除不同吸收速度的三種制劑的c-t曲線4.51.50.5吸收速率表觀分布容積藥物分布平衡時,體內(nèi)藥量與血藥濃度間的比值(Vd=D0/C),可推測藥物的分布情況生理體液容積藥物舉例總體液：0.6L/kg小分子水溶性藥物：乙醇細(xì)胞外液：0.2L/kg大分子水溶性藥物：慶大霉素血液：0.05L/kg強(qiáng)蛋白結(jié)合極大分子：肝素脂肪：0.2－0.35L/kg高脂溶性藥物分子：DDT骨骼：0.07L/kg某些離子：鉛、氟房室模型的概念一室模型給藥后藥物瞬間在全身各體液和組織中分布達(dá)到平衡；