外科手術在Ⅲ期 NSCLC 多學科治療中占重要地位

外科手術在III期NSCLC多學科治療中占重要地位III期NSCLC由多種不同分期（如T4N0-3,T3Nl-3和Tla-2aN2-3）組成，因而很難確定一個統(tǒng)一的治療方案。該文總結了回顧性和前瞻性研究結果表明雖然外科手術在III期NSCLC患者的多學科治療中占重要地位，然而對那些縱隔淋巴結轉移的患者而言，手術治療仍然具有爭議。一、背景癌癥相關死亡人數不斷增加，在許多發(fā)達國家包括日本肺癌是最主要的死亡原因。NSCLC中大部分為腺癌和鱗癌份別為肺癌的60%和25%），新的診斷和治療方法層出不窮，但是療效欠佳。治療肺癌患者時必須確定患者的年齡、性別、體力狀態(tài)、病理亞型和腫瘤的分子背景等。I期和II期NSCLC通過完整切除病灶所在的肺葉或更多的肺組織可以獲得滿意療效，這些患者可從輔助化療中獲益，化療方案包括以鉗類或尿嘻噪和喃氟噪為基礎的化療。W期NSCLC患者以化療為主?，F有的基礎和臨床研究發(fā)現，治療這類患者時，需檢測基因表達（如EGFR，ALK等），因為具有致癌基因突變的患者，特異性激酶抑制劑可使其獲益。局部晚期（如III期）NSCLC患者，單用外科治療不能控制局部復發(fā)和遠處轉移。巴塞羅那研究小組和M.D.安德森研究小組的回顧性研究證實誘導化療后予以外科治療較單純手術治療的效果好。然而，關于誘導治療后進行手術治療的III期NSCLC患者，4項隨機對照試驗未能證實化療和放療誘導治療后外科治療的方案更優(yōu)。根據這些研究，目前就III期NSCLC的治療還未達成一致共識。一些回顧性和前瞻性研究已經證實同期放化療后手術治療安全和有效，但美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）指南表明局部晚期NSCLC患者的治療仍然具有爭議。鑒于此，日本九州國家癌癥中心的GoujiToyokawa教授等總結了回顧性和前瞻性研究結果，這些研究分析聯合手術的多學科治療對III期NSCLC患者的重要性，特別是存在縱隔淋巴結轉移的患者。文章發(fā)表在2014年7月的clincallungcancer雜志上。二、N2陽性的I期肺癌的外科治療指征具有N2陽性的NSCLC，特別是多個N2陽性的患者，已證實外科切除預后差，這類患者最佳的治療方案還未確定。根據ACCP臨床實踐指南，治療策略取決于淋巴結狀態(tài)，分為“侵襲型”或“孤立型”。侵襲型指廣泛縱隔淋巴結轉移的患者，腫瘤侵襲到縱隔組織，包繞主要的結構如大血管和氣管。推薦鉗類為基礎的化療和放療（60-66Gy）聯合治療侵襲型肺癌，而不推薦新輔助或放化療后聯合手術治療。相反，孤立型指那些能夠彼此區(qū)分開的單發(fā)縱隔淋巴結轉移患者。指南推薦這類患者可以在末次化療結束后或誘導治療結束后進行外科手術，而不是單獨的外科治療或放療。當考慮有隱匿性N2時，推薦鉑類藥物為基礎的輔助化療或加用輔助放療。雖然ACCP指南中有詳細的方案，但沒有一個明確的方案來治療這類具有爭議的患者。NCCN指南指出在隨機對照試驗中IIIA期的N2患者不能從手術中獲益，但他們也提到了外科治療不應該從IIIA期N2肺癌患者的治療中排除，因為多學科治療包括外科手術也許可以使經過挑選的IIIA期N2肺癌患者獲得治愈或長期存活。然而，根據NCCN指南，臨床醫(yī)師支持病理證實N2、且腫瘤超過3cm的患者僅限于化放療而不是含外科手術的多學科治療）。此外，是否該使用放療或化療進行誘導治療還未成定論。三、II期研究的前景許多回顧性研究報道了術前化療后手術切除的III期肺癌患者的療效，幾項前瞻性研究評估了III期肺癌患者術前同期放化療后聯合手術治療的方案。然而，這些研究沒有得到確切的結果。表1為6項最具代表性的II期臨床研究結果（一項I/II期研究）。6項I/II期或II期研究，研究對象為術前確診為N2的IIIA期或IIIB期患者。這些患者術前進行誘導治療包括放化療或化療，部分研究加入術后治療。LaMt1HiehuimiiDnJ&ftcpmsiamniPiuar11(VQSudirifuroMBgfteMdlnivujIlEpiRriEnnaabf~Kdri|ei^TmStageHlrnwAulMr(Yur]UalHet&fiCMItM(IfflT}'1回測MBlflW7]1BitflifaetalCTO目TIFFMHAl1"■EIiiiSlni規(guī)住A5面Stw陌42抑立3d■fi51打06FFM^MrafwTnufinttfl(Taspax口°艸ftasfofMrab-w甲raartmarlRTxCTi陽昨RcglffWEi□[kduOiiHiaxpHmOaEiMjPFLcaDOflunH□SMrtnPMBrairfR**slkn.4254刪—CM踴Rrapnw藺i怪IbJuAhi%打曲MRitiHEMZI奮h*1&ID15fi*NAiCiJ12-1ftaroiTlIHnnieinQS4iglcii%BSIMIWWBl巧MrtanSbfwMTIhlMon和25IB■0厘Fhv-lPwSuntuJ,1Ifl西ISas站SJ嚳m11t53041DdyMart,%fri41昭□nwujnaDtianr,.26101￡NA縮寫:CBDCA=卡鉑;CDDP=順鉑;CRTx=化放療;CTx=化療;DOC=多西他賽;5FU=5-氟尿嘧啶;MVP=絲裂霉素+長春堿+順鉑;NSCLC=非小細胞肺癌;PAC=紫杉醇；PFL=順鉑+5氟尿嘧啶+醛氫葉酸;RTx=放療;VLB=長春堿;VLB/P:長春堿+順鉑;VNP=長春瑞濱;VP-16=依托泊甙.a不可切除的腫瘤或切緣陽性或淋巴結陽性患者予以追加放化療如表1所示，患者達到放療緩解和病理學完全緩解率分別為48%-73%和5%-17%,60%-85%的病例可以完整切除。平均存活時間和5年生存率分別為13-30個月和22%-37%。治療相關的死亡率為4%-12%?；颊咧委熓〉臄祿绫?所示。有趣的是,導致疾病治療失敗的原因常由于發(fā)生遠處器官轉移而不是局部病灶進展，在這些遠處轉移器官中，最常見的是腦。四、III期研究的前景III期研究主要是研究外科手術在局部晚期可切除的NSCLC患者中的作用，目前有4項相關研究。在這些研究中，患者進行多學科綜合治療，如表2所示。本文討論3個代表性的研究，除外stephens及其同事的研究。病理組織學切片明確N2淋巴結轉移。T由皿dIPU川Siu血甜亦砂出d低財松曲叭曲1臟地Bl曬AH±rhdutfJMErM曲M冉出鮎HWWi就_84咖UlltSOIJCHQfiafl-Hfntd:I?宙即14W劇卿囲「wic4■郵存y1WAllHtaH41底㈣1Tiwdaw畑-WW弧3險GH?1iOOCli"甌tntniMr*GJl--WXQtutidmt回■亠runMinn苦24￡4I哽2KDCTMM!fUflUtXnD4KJE,曲ConcunvnC肛laffian恥盼二-■-1.1--J.—rflmiTl7IIU1VrWWCTMWlGTa71PH—口Iff叭昨叭耳——sIflQ9O1HIEHortiiJtrAm.%11?■iJ311--一KTpUH■0?C017f卄去如鬧h甜想1?1ST1411i1741t2IMI7JSA2Z2p3曲.縮寫：CDDP=順鉑；CRTx=化放療；CTx=化療；MC=絲裂霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑；MVP=絲裂霉素+長春堿+順鉑；NSCLC=非小細胞肺癌；RTx=放療；VP-16=依托泊甙。a7例患者為CT3N1M0,IIIA期。b2年生存率。cl年生存率。美國III期實驗比較了同期放化療之后加以外科治療、標準化的同期化療和僅限于放療而未進行外科手術切除3者之間的療效，主要研究終點為總體生存率（OS）。在該研究中，同期誘導放化療化療：2個周期的順鉑和依托泊甙；放療：45Gy）的III期（T1-3N2M0）NSCLC患者，然后1:1隨機接受手術治療（n=202，第1組）和繼續(xù)增大放射劑量到61Gy（n=194，第2組）。兩組均予以2個周期的CDDP和VP-16進行鞏固治療。在第1組中，177例患者（88%）進行了開胸手術治療，完整切除率達71%。開胸手術的患者中18%達到了病理學完全緩解。第1組和第2組的平均OS分別為23.6和22.2個月，無顯著差異。然而，第1組的5年生存率大于第2組，但差異無顯著性。雖然第1組的無病生存率明顯大于第2組，平均為12.8月VS10.5月。兩組間OS無顯著差異的一個原因是第1組圍手術期死亡率高總、死亡率為7.9%，進行肺葉切除和全肺切除的患者的死亡率分別為1%和26%）。引起死亡的原因包括急性呼吸窘迫綜合征，其他呼吸道疾病，心臟疾病和出血。關于復發(fā)，第1組的局部復發(fā)率顯著的低于第2組。兩組間的遠處轉移率無顯著差別。肺葉切除或全肺切除者組間分析顯示：第1組進行肺葉切除的患者其OS比第2組好。第1組進行全肺切除與第2組相比OS沒有顯著差異。雖然沒有出現主要研究終點，亞組的結果分析顯示相對于那些只限于放化療而未進行外科手術切除的III-CN2的NSCLC患者而言，術前放化療后加以外科切除可使患者獲益更明顯。歐洲癌癥研究和治療組織-肺癌組進行了一項III期研究(EORTC08941)，比較誘導化療后繼續(xù)手術切除和繼續(xù)放療治療IIIA-N2期NSCLC患者的療效。579例組織或細胞學證實為IIIA-N2期NSCLC患者，予以3個周期的順鉑誘導化療，332例患者獲得客觀緩解，繼續(xù)手術組(n=167)和繼續(xù)放療組(n=165)。手術組完全切除率為50%，明顯少于Albain等的研究報道，總的30天手術死亡率和全肺切除的手術死亡率分別為4%和7%。只有5%的患者手術獲得了完全的病理緩解。研究的主要終點即平均生存時間和5年生存率，繼續(xù)接受手術組和繼續(xù)放療組分別為16.2vs17.5月和15.7%vs14%，兩組無顯著差異。PFS的結果與OS相似。放療組首個復發(fā)的部位常見為局部復發(fā)(55%vs37%)。手術組的遠處轉移更常見(39%vs61%)。OS和PFS無差異的原因是單用術前化療控制局部病灶的可能性小，完全切除率較低，且入組的IIA-N2期患者的腫瘤體積大，常認為不可切除。此外，2項III期研究未能證實多學科綜合治療IIIA-N2期患者可使生存獲益(表2)。五、大型回顧性研究2004日本肺癌登記研究所收集了手術治療的IIIA-cN2/pN2NSCLC患者資料。回顧性分析日本肺癌登記署聯合委員會的中心數據庫中的11663例患者的資料，收集436例IIIA-cN2/pN2的NSCLC患者的臨床病理特征和手術結果。108例患者進行了術前治療如化療和化放療，相比1994年和1999年的數據資料，進行誘導治療的患者比例呈增加趨勢。151例患者進行了輔助化療，而137例患者只接受了手術治療。手術方式如下：全肺切除(n=46),肺葉切除/雙肺葉切除(n=332)，亞肺葉切除(n=30)和開胸探查(n=20)；361例患者獲得了R0切除。6例患者在術后30天內死亡，與全肺切除的比例有關。該研究組的總體5年生存率為30.1%，單個N2的患者生存時間顯著長于多個N2的患者，這在多項回顧性研究中得以證實(35.8%vs22.0%。有趣的是，男性和女性患者的5年生存率有顯著差異(27.5vs37.8%)。接受誘導化療患者的5年生存率為28.1%，其中27.8%接受了輔助化療，33.7%僅接受了手術治療。美國一項大型回顧性研究評估了新輔助放化療對N2陽性的IIIA期NSCLC患者的意義。該研究共納入11242例患者。分為新輔助放化療+肺葉切除組、新輔助放化療+全肺切除組、肺葉切除+輔助治療組、全肺切處+輔助治療組和同期放化療組其5年0S分別是33.5%，20.8%，20.3%，13.4%和10.9%。接受新輔助放化療+肺葉切除的患者，與那些僅接受同期放化療的患者相比，其死亡可能性降低49%。令人鼓舞的是，日本的一個全國范圍內的調查研究顯示：進行新輔助放化療聯合肺葉切除組的患者其5年OS為34%，與INT0139研究報道的新輔助放化療+肺葉切除亞組的5年0S率36%旗鼓相當。回顧性研究的一個關鍵限制因素是患者沒有經組織學證實為臨床N2期，這可能導致了早期NSCLC患者入組不當和過度治療。六、III期NSCLC的相關資料迄今為止，仍然沒有確定III期NSCLC的最佳治療方法，需要將來進一步研究證實。ACCP指南推薦單純放化療或術前治療加手術治療可能對孤立性N2患者有效。本文討論N2肺癌的相關診斷和可能改善III期NSCLC患者治療結局的方法。七、術前明確N2臨床N2患者的一個重要問題是治療前病理診斷的獲得。根據日本肺癌登記研究所報道的800例N2的IIIA期NSCLC,只有436例（54.5%）術后證實為N2。因此，那些有N2影像學表現的患者，需要盡量在治療前確定N2，以避免過度診斷和過度治療。根據ACCP指南，對CT成像識別縱隔淋巴結轉移準確性方面的文獻進行系統(tǒng)性回顧，結果顯示CT的敏感性和特異性分別為51%和85%，而PET/CT識別縱隔淋巴結轉移的敏感性和特異性分別為74%和85%。這些結果說明PET/CT比CT圖像更準確，然而需要考慮到PET的假陽性和陰性的風險，因為這些發(fā)現也許導致一個誤診或不恰當的治療。此外，使用PET掃描可發(fā)現縱隔淋巴結轉移，Dooms等研究了PET掃描和病理緩解以及接受誘導化療后進行手術的IIIA-N2NSCLC患者生存期之間的關系，結果發(fā)現原發(fā)腫瘤局部殘留有活力的腫瘤細胞的比例和在誘導化療后原發(fā)腫瘤最大標準攝取值SUVmax值的下降比例之間顯著相關。有趣的是，原發(fā)腫瘤SUVmax值下降超過60%的患者其5年生存期顯著長于那些下降低于60%的患者（62vsl3%），這說明PET掃描也許有助于選擇可從手術治療中獲益的IIIA-N2NSCLC患者。關于縱隔淋巴結的組織學檢查，通常使用縱隔鏡；目前已開始使用超聲引導經支氣管細針穿刺（EBUS-TBNA）。Yasufuku及其同事進行了一項前瞻性對照研究，比較了EBUS-TBNA和縱隔鏡對可能切除的NSCLC患者縱隔淋巴結分級中的作用。該研究的主要終點是2種方法在診斷縱隔淋巴結時獲得準確病理診斷的敏感性和/或特異性時的區(qū)別。190例患者其中153例判定可以進行分析，所有患者采取全麻，接受EBUS-TBNA后予以縱隔鏡檢查，兩者均顯示N2或N3陰性者，則進行進一步手術切除病灶和縱隔淋巴結切除術。136例（91%）的患者EBUS-TBNA和縱隔鏡在診斷確定N2期患者時的符合率相當高。EBUS-TBNA和縱隔鏡在診斷敏感性、陰性預測價值和和縱隔淋巴結分級方面分別是81%，91%和93%,以及79%，90%和93%。兩者在發(fā)現準確的N病理分期方面無顯著差異?？v隔鏡組4例患者有較小的并發(fā)癥如血腫，左側喉返神經損傷和傷口感染。而EBUS-TBNA組未發(fā)現并發(fā)癥。雖然并未描述主要的研究終點,然而作者認為EBUS-TBNA在那些可能切除的NSCLC患者中能夠代替縱隔鏡。Tournoy等認為在實際工作中，縱隔組織的分級應該首選EBUS-TBNA，然后那些EBUS-TBNA檢查陰性的患者可選擇繼續(xù)進行縱隔鏡檢查。八、同期放化療另一個問題是明確和放療同期進行的化療藥物。多種化療藥物能夠與放療同期進行如表1和2所示，以第三代藥物為主。日本西部胸外科腫瘤組（J0G）進行的一項III期研究，比較了第二代和第三代化療藥物聯合放療（60Gy）同期治療不可切除的IIINSCLC患者。結果顯示第二代絲裂霉素/長春地辛/順鉑）和第三代（伊立替康/卡鉑或紫杉醇/卡鉑）之間的OS無顯著差異，第三代藥物紫杉醇/卡鉑的合用其毒性要更低，從而得出結論含有紫杉醇/卡鉑的藥物應被認為是治療局部晚期不可切除NSCLC患者的標準藥物。如表2所示，Friedel等研究了三聯治療III期NSCLC患者的可行性，使用化療作為誘導治療，卡鉑和紫杉醇同期聯合超分割放化療，然后進行手術切除。在誘導治療后，48%的患者達到了降級，74%的患者進行了外科手術切除。進行手術治療的患者30天的死亡率為5%，所有患者的5年存活率為21.7%，43.1%的患者進行了完全切除。此外，Yokomise等也證實采用卡鉑和紫杉醇或多西他賽進行同期放化療，然后進行手術治療的多學科治療是安全的（5年生存率為52.7%），且沒有任何治療相關性死亡。也有報道稱在22例局部晚期的NSCLC患者中使用CDDP和多西他賽進行同期放化療誘導治療高效可行放化療的客觀緩解率為73%；病理降級64%；所有患者和14例取得病理降級患者3年OS分別為66%和93%）。日本的一項關于同期放化療化療：卡鉑和紫杉醇；放療：50Gy，25次）然后進行手術治療三聯治療III期NSCLC患者的II期臨床研究肯定了WJOG開展的N2患者的成果，證實以卡鉑和紫杉醇的三聯治療方案是可行的。此外，Ichinose等報道了一項研究使用S-1（—個口服氟脲嘧啶衍生物）和CDDP加同期放療（60Gy）治療局部晚期NSCLC，這一前瞻性II期研究認為該方案安全有效，取得了很好的結果。50例患者中客觀緩解率為84%，1年和2年OS分別為88%和70%，平均PFS為20個月，優(yōu)于Yamamoto等的報道紫杉醇/卡鉑9.5月）。此外，藥物毒性也可接受。S-1/CDDP聯合同期放療的有效性和安全性也在可切除的III期NSCLC患者中得以證實?；谶@些資料，S-1/CDDP方案同期進行放療也有前景，應該進一步進行前瞻性研究來評價其安全性和有效性。九、放療劑量和照射野關于放療的劑量和照射野。盡管許多研究采用了45Gy的放射劑量同期化療，如表1和2所示，一些研究使用根治性的放射劑量進行治療。此外，一些研究顯示對那些可切除的IIINSCLC患者高劑量放療比標準劑量放療更具生存優(yōu)勢，且不增加死亡率。而且超分割放療（69.6Gy）誘導和同期化療后進行手術的安全性在I/II期研究中得到了證實。另一項II期研究（腫瘤放療組方案02-29）關于局部晚期NSCLC患者接受同期化療和全量放療（縱隔和原發(fā)部位予以50.4Gy照射，而肉眼可見的病灶增加10.8Gy）,以縱隔淋巴結清掃作為術前治療的主要研究終點。43例（75%）達到主要研究終點的患者中，27例患者（63%）達到了縱隔無病灶殘留，所有患者的2年0S率為54%，接受縱隔淋巴結清掃的患者0S率為75%。考慮到這些結果,很難確定在此類患者中進行誘導放療的合適劑量。這需要進一步的前瞻性研究。我們提到的放射野，盡管一些研究只照射受累的淋巴結，是否應該進行選擇性淋巴結照射還不清楚。Fernandes及其同事進行的一項回顧性研究發(fā)現相比于選擇性淋巴結照射而言，受累區(qū)域照射不增加局部結節(jié)控制失敗率，且食管毒性發(fā)生幾率的顯著降低，說明受累區(qū)域照射的使用可能足以控制淋巴結，能較好的控制毒性。十、誘導治療后外科切除的客觀風險術前放化療的另一個重點是誘導治療后手術方式如全肺切除或袖狀肺葉切除的客觀風險，考慮到在誘導化療后進行全肺切除術，報道的手術死亡率是不一致。誘導治療后全肺切除術的術前死亡率在1.6%和18%之間，在INT0139III期研究中報道的術前死亡率為26%，沒有詳細解釋原因。新輔助治療后袖狀肺葉切除的資料很少。根據3項關于誘導治療