第八章 腫瘤與遺傳

第八章腫瘤與遺傳

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的最嚴(yán)重的疾病之一。多年來，科學(xué)家們一直致力于解開腫瘤的發(fā)生之謎?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明，腫瘤的發(fā)生與遺傳因素有著非常密切的關(guān)系，各種環(huán)境因素直接或間接地作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，引起染色體或DNA的改變，在此基礎(chǔ)上，體細(xì)胞去分化并無限制地增殖而形成腫瘤細(xì)胞，又經(jīng)過促進(jìn)和進(jìn)展等過程，最后形成各種惡性腫瘤。因此，人體腫瘤的發(fā)生是有一定的遺傳基礎(chǔ)的，它是一種體細(xì)胞遺傳病。惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。在我國，男性癌癥患者死亡居各類死因的第二位，占全部死亡的11.31%；女性占第三位，占總死亡率的8.85%，因此，研究腫瘤、攻克癌癥已成為科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的重要研究課題。

第一節(jié)腫瘤發(fā)生中的遺傳因素第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制第二節(jié)腫瘤的染色體異常本章介紹第一節(jié)腫瘤發(fā)生中的遺傳因素腫瘤是一種常見病、多發(fā)病。各種環(huán)境因素直接或間接作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，引起染色體或DNA的改變，在此基礎(chǔ)上，一個(gè)體細(xì)胞才能去分化并無限制地增殖而形成腫瘤，就是人們常說的癌。不同種族的人遺傳素質(zhì)不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。

一、腫瘤發(fā)病率的種族差異

不同種族的人遺傳素質(zhì)不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。表現(xiàn)在：

①同一腫瘤在不同人種發(fā)病率不同:如歐美人乳腺癌的發(fā)病率較高，而日本人乳腺癌的發(fā)病率較歐美人士為低，但患松果體瘤者比其他民族高11～12倍。

②不同人種也有各自不同的高發(fā)腫瘤:如中國人鼻咽癌的發(fā)病率位居世界各民族之首，比印度人高30倍，且這種發(fā)病率不因中國人移居到其他國家而降低。移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率也比美國白人高34倍，這種種族差異的基礎(chǔ)即是遺傳因素的差異。由此可知，腫瘤發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。二、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象

腫瘤的家族聚集現(xiàn)象可表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。

1.癌家族是指一個(gè)家族有較多成員患一種或幾種解剖部位類似的癌。在這樣的家族中表現(xiàn)出惡性腫瘤的發(fā)病率高，患者的發(fā)病年齡較早，腫瘤的發(fā)生部位不局限于同一組織或器官，腫瘤在家族中呈常染色體顯性遺傳。曾有人報(bào)道過一個(gè)G家族，這是癌家族的一個(gè)最典型的例子。有人追蹤了該家族70多年，經(jīng)過五次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，G家族的10個(gè)支系中有842名后代，共有95名癌癥患者，其中結(jié)腸癌有48人，子宮內(nèi)膜癌有18人，這兩種癌癥占多數(shù)。在95名患者中，有72人為雙親之一患癌，男患者為47人，女患者為48人，接近1︰1，符合常染色體顯性遺傳。

2.家族性癌

家族性癌是指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一種類型的腫瘤。例如結(jié)腸癌患者12％～25％有結(jié)腸癌家族史。我國也有人報(bào)道了一個(gè)鼻咽癌高發(fā)家族。許多常見的腫瘤(如乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌)通常是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史，患者一級親屬發(fā)病率通常高于一般人群的3～5倍。雖然這類癌的遺傳方式還不很清楚，但已經(jīng)表明一些腫瘤有家族聚集現(xiàn)象，或者說家族成員對這些腫瘤的易患性增高。三、遺傳性癌前病變

人們發(fā)現(xiàn)，一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的患惡性腫瘤的傾向，我們把它稱為“遺傳性癌前病變”，其遺傳方式大多為常染色體顯性遺傳。例如I型神經(jīng)纖維瘤為常染色體顯性遺傳病。患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤。患者皮膚有淺棕色的“牛奶咖啡斑”，如有6個(gè)以上直徑超過1.5cm的“牛奶咖啡斑”即可診斷為該病。腋窩有廣泛的雀斑。3％～15％的神經(jīng)纖維瘤可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌、神經(jīng)纖維肉瘤等。現(xiàn)已將致病基因定位于17q11.2，該基因是一個(gè)腫瘤抑制基因。

I型神經(jīng)纖維瘤屬于遺傳性癌前病變，家族性結(jié)腸息肉癥、基底細(xì)胞痣綜合征等也都屬此類。四、遺傳性惡性腫瘤

一些惡性腫瘤可以認(rèn)定是遺傳的，且以常染色體顯性遺傳方式傳遞。例如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種兒童期就發(fā)病的眼科惡性腫瘤，70％在兩歲前就診。臨床表現(xiàn)為：在早期眼底有灰白色腫塊，多無自覺癥狀。以后腫瘤長入玻璃體內(nèi)，患者瞳孔擴(kuò)大，經(jīng)瞳孔可見黃白色反光，被稱為“貓眼”，“貓眼”是本病最易發(fā)現(xiàn)的早期癥狀。隨著眼內(nèi)腫物的生長，癥狀逐漸加重，可出現(xiàn)頭痛、眼痛、結(jié)膜充血、角膜水腫等癥狀。此后，腫瘤繼續(xù)生長，可以穿破角膜、鞏膜、向眼外生長，也可使眼球突出或進(jìn)入眼眶向顱內(nèi)蔓延，經(jīng)血液循環(huán)向全身轉(zhuǎn)移。該病包括遺傳型和非遺傳型兩類。約40％的病例為遺傳型，遺傳方式為常染色體顯性遺傳。遺傳型患者發(fā)病早，平均發(fā)病時(shí)間為10月齡嬰兒，且為雙側(cè)發(fā)病。非遺傳型占60％，發(fā)病年齡晚，平均發(fā)病時(shí)間約為生后18個(gè)月，一般為單側(cè)發(fā)病。

該病的致病基因?yàn)殡[性基因rb，定位于13q14，它的等位基因RB是腫瘤抑制基因。屬于遺傳性惡性腫瘤的還有神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。五、染色體不穩(wěn)定綜合征

人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤與染色體不穩(wěn)定性之間存在某種聯(lián)系。一些遺傳病患者容易自發(fā)或誘發(fā)染色體的斷裂和重排，且易患腫瘤，我們把這類疾病稱為染色體不穩(wěn)定綜合征。Fanconi貧血是一種兒童骨髓疾病，為常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥。患者表現(xiàn)貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，還伴發(fā)侏儒、小眼球、心腎畸形、拇指骨和橈骨發(fā)育不良，皮膚有色素沉著等：患者白血病的發(fā)病率比一般人群高20倍，染色體自發(fā)斷裂率明顯增高，單體斷裂和裂隙、雙著絲粒染色體等也很常見。

除本病外，染色體不穩(wěn)定綜合征還有毛細(xì)血管擴(kuò)張性運(yùn)動(dòng)失調(diào)和Bloom綜合征。這三種病人均易繼發(fā)白血病和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，腫瘤發(fā)病率高于正常群體數(shù)十倍。同時(shí)染色體不穩(wěn)定，外周血細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示患者染色體自發(fā)斷裂、重排及脆性部位均明顯高于正常人。六、腫瘤的遺傳易感性

許多事實(shí)已證明，遺傳因素與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。遺傳性癌前病變和遺傳性惡性腫瘤顯示了致病基因在腫瘤發(fā)生中的重要作用，它們呈孟德爾遺傳。然而，腫瘤的發(fā)生并非如此簡單劃一，大多數(shù)人類腫瘤雖受遺傳影響，但不呈孟德爾遺傳。遺傳物質(zhì)的變異只是決定了個(gè)體腫瘤易感性增高，并非直接引起細(xì)胞癌變，只是在環(huán)境因素導(dǎo)致其他突變基因參與下才誘發(fā)腫瘤。

腫瘤的遺傳易感性是指在一定內(nèi)外環(huán)境因素的影響下，由遺傳基礎(chǔ)決定的個(gè)體易患某種惡性腫瘤的傾向。調(diào)查顯示，乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食道癌、肝癌等均有高發(fā)家庭，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于一般群體發(fā)病率3～10倍。這些腫瘤的發(fā)生均有一定的遺傳基礎(chǔ)，如基因突變、染色體不穩(wěn)定、腫瘤抑制基因的雜合丟失等，而吸煙、黃曲霉素B、腌臘食品富含的二乙基亞硝胺等環(huán)境因素則成為腫瘤發(fā)生的促發(fā)因素。

對肺癌的研究表明，吸煙是肺癌發(fā)生的重要誘因，但不是每個(gè)吸煙者都患肺癌，這也同個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)有關(guān)。在人群中不同的人芳烴羥化酶活性不同，而該酶的活性與肺癌的遺傳易患性相關(guān)聯(lián)。調(diào)查顯示，酶呈低誘導(dǎo)活性、中等誘導(dǎo)活性和高誘導(dǎo)活性的個(gè)體分別占肺癌患者的4％、30％、66.6％，說明此酶活性越高，把煙草中的前致癌物活化為致癌物的可能性越大，肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越高。

除了酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內(nèi)的代謝和滅活外，一些遺傳性免疫缺陷患者和染色體病患者都表現(xiàn)為易患腫瘤。如先天愚型患者急性白血病的發(fā)病率比正常人高15～18倍。第二節(jié)腫瘤的染色體異常

腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關(guān)性已經(jīng)被逐漸認(rèn)識。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有染色體異常，這被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征。

自從1960年首次報(bào)道慢性粒細(xì)胞白血病存在有Ph染色體以來，腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關(guān)性已經(jīng)被逐漸認(rèn)識。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有染色體異常，這被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征。

在同一腫瘤的各個(gè)細(xì)胞中，染色體的異常有其共性，這表明它們起源于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，經(jīng)過有絲分裂而形成克隆(克隆是指從一個(gè)祖先細(xì)胞經(jīng)有絲分裂形成的遺傳組成相同的細(xì)胞群體)。然而，單克隆起源的癌細(xì)胞又可以受內(nèi)外因素的影響不斷的發(fā)生變異，導(dǎo)致同一腫瘤的不同細(xì)胞核型有所差異，呈現(xiàn)多樣性。在腫瘤的發(fā)生過程中，有的染色體畸變是致死的，這樣的細(xì)胞會(huì)被選擇作用所淘汰，有的異常核型卻能使細(xì)胞獲得生長優(yōu)勢。

腫瘤細(xì)胞群就是這樣不斷處于選擇和演變之中，使同一腫瘤內(nèi)各個(gè)細(xì)胞核型不完全相同。我們把在一個(gè)腫瘤細(xì)胞群體中占主導(dǎo)地位的克隆稱為干系，干系的細(xì)胞生長占優(yōu)勢，腫瘤的生長主要是干系增殖的結(jié)果：干系細(xì)胞中的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)。干系以外的非主導(dǎo)細(xì)胞系稱為旁系，旁系的細(xì)胞生長處于劣勢。然而當(dāng)條件改變時(shí)，旁系和干系也可發(fā)生轉(zhuǎn)化。在同一腫瘤內(nèi)的所有細(xì)胞，染色體異?？梢允窍嗤?，也可以是不同的。

一、腫瘤的染色體數(shù)目異常

腫瘤細(xì)胞大多為非整倍體，有超二倍體和亞二倍體以及假二倍體等，腫瘤細(xì)胞也有假三倍體、假四倍體，三倍體、四倍體、亞三倍體、亞四倍體等。

食管癌染色體異常肺癌染色體異常

二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常

腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常很多見。在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常，形式包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。如果在一個(gè)腫瘤內(nèi)，較多的細(xì)胞出現(xiàn)一個(gè)相同或相似的結(jié)構(gòu)異常的染色體，這個(gè)染色體就稱為標(biāo)記染色體。它可分為特異性標(biāo)記染色體和非特異性標(biāo)記染色體兩類。特異性標(biāo)記染色體是指經(jīng)常出現(xiàn)在某一腫瘤，對該腫瘤具有代表性的染色體。例如，Ph染色體(費(fèi)城染色體)就是慢性粒細(xì)胞白血病的標(biāo)記染色體。它是由Nowell和Hungerford于1960年在美國費(fèi)城發(fā)現(xiàn)的，并以此命名為Ph或Ph染色體。它是一個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體，最初認(rèn)為是22號染色體長臂缺失所致，后經(jīng)染色體顯帶技術(shù)證明，它是9號和22號染色體長臂相互易位所形成，即t(9；22)(q34；q11)。易位的結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-，也就是9號染色體長臂加長，22號染色體長臂縮短，形成了Ph染色體（見下圖）。

Ph染色體有重要的臨床意義：

①Ph染色體對慢性粒細(xì)胞白血病有較強(qiáng)的特異性，大約95％的慢性粒細(xì)胞白血病患者Ph染色體為陽性。

②Ph染色體有早期診斷價(jià)值，它可見于慢性粒細(xì)胞白血病早期患者的骨髓細(xì)胞中，且可以先于臨床癥狀出現(xiàn)。

③可作為判定治療效果的一種指標(biāo)?；瘜W(xué)治療后Ph染色體可減少、消失，因此可用于判斷療效。特異性標(biāo)記染色體還有Burkitt淋巴瘤的14q染色體等。

有些染色體異常不屬于某種腫瘤所特有，即同一染色體可出現(xiàn)在不同腫瘤中，或不同的染色體異?？梢娪谕荒[瘤中，像這樣只見于少數(shù)腫瘤細(xì)胞中，對于整個(gè)腫瘤來說不具代表性的染色體稱為非特異性標(biāo)記染色體。第三節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的生長和分化是嚴(yán)格有序進(jìn)行的，受到了精細(xì)的調(diào)控。當(dāng)某些情況下，細(xì)胞擺脫了正常調(diào)控而進(jìn)行異常分裂增殖時(shí)，這些細(xì)胞克隆逐漸擴(kuò)大就將形成腫瘤。腫瘤的發(fā)生涉及多種基因的突變和多步驟的過程。只有揭示腫瘤發(fā)十和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，才能最終攻克腫瘤。一、體細(xì)胞突變

腫瘤可被看作是在個(gè)體遺傳素質(zhì)基礎(chǔ)上，尤其是個(gè)體對腫瘤遺傳易患性基礎(chǔ)上，致癌因子引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常的結(jié)果。這種異常大多數(shù)不是由生殖細(xì)胞遺傳而來，而是在體細(xì)胞中新發(fā)生的基因突變所致。因此，有人認(rèn)為，多數(shù)腫瘤可看成是一種體細(xì)胞遺傳病(體細(xì)胞遺傳病是指由于體細(xì)胞遺傳物質(zhì)突變引起的疾病)。

腫瘤既然是體細(xì)胞突變的結(jié)果，則它應(yīng)起源于單個(gè)突變細(xì)胞(單克隆)。研究表明，大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中幾乎總是同一染色體失活，且腫瘤的所有單細(xì)胞中，也通?？梢娤嗤臉?biāo)記染色體，這說明腫瘤起源于單一的突變細(xì)胞。

二次突變學(xué)說

Kundson于70年代初提出了二次突變學(xué)說，用來解釋腫瘤發(fā)生中遺傳因素的作用方式。

該學(xué)說認(rèn)為：一個(gè)腫瘤是由一個(gè)惡性細(xì)胞增殖而成(即一個(gè)克隆)，而一個(gè)正常細(xì)胞需經(jīng)過兩次突變才能變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞。

第一次突變可能發(fā)生在生殖細(xì)胞或由父母遺傳而來，為合子前突變，也可能發(fā)生在體細(xì)胞；第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞本身。在遺傳型的腫瘤，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，患兒出生時(shí)全身所有細(xì)胞已有一次基因突變，腫瘤易患性升高，若在出生后某個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞再發(fā)生一次突變(第二次)，就會(huì)轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞，故遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病早，并多為