非營養(yǎng)物質(zhì)代謝（肝的生物化學(xué)） 完整版

第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化第二節(jié)分泌作用（分泌膽汁酸等）第三節(jié)血紅素的生物合成第四節(jié)排泄作用（排泄膽紅素等）非營養(yǎng)物質(zhì)代謝內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化：機體對非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化生物氧化：營養(yǎng)物質(zhì)的分解代謝化學(xué)反應(yīng)第一相：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相：結(jié)合反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)１.加單氧酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加單氧酶細(xì)胞色素P450（CYP）加單氧酶30余種CYP基因。分5個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。VD3羥化成1,25,-(OH)2VD3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用體內(nèi)的羥化反應(yīng)黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素毒性增加DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物毒性增加臺灣婦女中暴露于沒有通風(fēng)設(shè)備的烹調(diào)油煙，也許是引起肺癌的一個重要因素。----IntJEpidemiology,1997,26:24烹調(diào)油煙與肺癌2.單胺氧化酶RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O胺類---氧化脫氨---醛三甲胺(TMA)-N-氧化物（TMAO）通路與必血管病NATUREREVIEWS,2018,16:171

腸道菌影響TMAO的產(chǎn)生，厚壁菌高者產(chǎn)TMAO多Mol.Nutr.FoodRes.61,1,2017,1600324左旋肉堿膽堿卵磷脂3.脫氫酶長期飲酒：誘導(dǎo)乙醇P450單加氧酶，消耗O2和NADPH，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，損傷肝細(xì)胞。E399由谷酰胺酸突變成賴氨酸（+電荷）NAD+無法與酶結(jié)合突變酒精代謝抑制糖異生乙醇對肝影響：葡萄糖、脂肪酸分解，乳酸異生減少；脂肪合成增加。酒精毒性大量飲酒NAD+/NADH脂肪酸氧化甘油三酯合成脂肪肝—酒精生肝炎—酒精生肝硬化“一滴也別喝！”Alcoholuseandburdenfor195countriesandterritories,1990-2016:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016[J].TheLancet,2018全球每年3200多萬死亡者，喝酒直接致280萬！中國每年70萬（65萬男性）！“喝酒對健康有益，這個多年來被深信的觀點，是時候被改寫了。本次研究的結(jié)果證明，沒有所謂的適量飲酒有益健康一說，而這一結(jié)論，幾乎和目前所有的健康指南都大相徑庭。”（二）還原（三）水解2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶供體：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（四）第二相----結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷2.硫酸結(jié)合3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3.乙?；?.谷胱甘肽結(jié)合５.甲基化甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)6.甘氨酸結(jié)合意義增加水溶性和極性，易于排出活性降低（毒性降低）有些升高特點1.連續(xù)性2.多樣性

3.解毒與致毒的雙重性三、影響因素1.年齡、性別、疾病新生兒：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）出生后生成，8周達(dá)成人水平。氯霉素+UGT-----氯霉素中毒（灰嬰綜合癥）膽紅素+UGT-----老年人：肝血流量、腎清除速率下降-----藥物清除下降女性：醇脫氫酶高----乙醛產(chǎn)生快肝病者：加氧酶、UGT低，肝血流量低-藥物積蓄中毒2.遺傳因素藥物代謝酶的多態(tài)性，決定了患者對藥物有利、有害、甚至是致命的反應(yīng)臨床重要：CYP，S-甲基轉(zhuǎn)移酶，N-乙酰轉(zhuǎn)移酶傳統(tǒng)用藥個體化用藥100mg500mg100mg10mg超強代謝者強代謝者中等代謝者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337有效又無毒副反應(yīng)有效但有一定的不良反應(yīng)無效也無害用藥后不但沒有效果，反而有比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)皆大歡喜藥物進(jìn)入人體----四種結(jié)果大多數(shù)情況下可以接受多數(shù)醫(yī)生會在數(shù)天內(nèi)會更換藥物，大多無傷大雅病情雪上加霜藥物作用受代謝、轉(zhuǎn)運、靶點多態(tài)性控制藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)藥物療效和毒性的個體差異基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶3.其它物質(zhì)或藥物的影響苯巴比妥非那西丁氫化可的松氯霉素膽紅素加單氧酶UGT苯巴比妥活性變化2010.5.26新快報復(fù)方甲氧那明（氨茶堿）羅紅霉素：抑制茶堿清除

茶堿清除羅紅霉素活熊取膽太殘忍歸真堂上市受質(zhì)疑

第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細(xì)胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)膽汁酸鹽(含量最高)---由膽固醇合成膽固醇膽色素多種酶類等膽汁酸(bileacids)：膽汁中膽烷酸的總稱。膽鹽(bilesalts)：鈉鹽或鉀鹽游離膽汁酸膽酸COOH鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H?；悄懰岣拾蹦懰酑ONHCH2COOH膽酸7α-羥基脫氧脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸初級膽汁酸：肝細(xì)胞次級膽汁酸：腸道。7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸膽酸鵝去氧膽酸去氧膽酸石膽酸膽固醇熊去氧膽酸疏水側(cè)親水側(cè)膽汁酸功能（一）促進(jìn)脂消化與吸收肝硬化惡心膽汁酸鹽、卵磷脂、膽固醇比例合適時，膽固醇形成可溶性微團。（二）維持膽固醇的溶解狀態(tài)，抑制析出飲食降膽固醇，效果小。口服鵝或熊去氧膽酸。經(jīng)腸肝循環(huán)，結(jié)合到膽汁中并溶解結(jié)石。但可致腹瀉，且減少膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，提高血漿膽固醇。膽囊切除術(shù)成為首選。脂吸收輕度異常，不再適合高脂飲食。養(yǎng)熊取膽口服熊去氧膽酸對某些類型的膽結(jié)石有一定的效果，溶解率大約30%～60%。膽酸工業(yè)合成熊去氧膽酸（三）排出膽固醇幾乎是膽固醇排出唯一途徑。（四）影響腸道菌生存與定殖抗菌活性，維持小腸上段無菌。膽汁酸有抗菌性，只有耐受膽汁酸的菌才能存活(Kurdi.JBacteriol2006;188:1979)。飼喂膽酸引起腸道微生物群組改變，顯著提高厚壁菌/類桿菌比例，與高脂喂養(yǎng)相似(Islam.Gastroenterology,2011;141:1773)（五）膽汁酸影響糖代謝激活FXR，抑制糖異生酶基因的表達(dá)。減肥術(shù)后體重減輕和葡萄糖耐量改善，與膽汁酸的增加和腸道菌改變有關(guān)，F(xiàn)XR參與（Ryan,Nature2014;509:183)。激活TGR5受體：膽囊松弛，腸動力增加，棕色脂肪消耗增加，促進(jìn)葡萄糖代謝，提高胰島素敏感性，誘導(dǎo)腸道L細(xì)胞釋放胰高血糖素樣肽(GLP)-1，促胰島素分泌，保護胰腺b細(xì)胞，提高糖耐量（Pols,DigDis,2011,29(1):37)。激活巨噬細(xì)胞TGR5受體，降低其集聚，減少炎癥反應(yīng)（Perino，TheJournalofclinicalinvestigation,2014,124(12):5424）。膽汁酸-FGF19-血糖控制WorldJGastroenterol2016,22(39):8698膽汁酸-各組織-血糖控制膽汁酸-TGR5-血糖控制有限的膽汁酸庫存(約3～5克)循環(huán)利用，以滿足機體對膽汁酸的生理需求。每天分泌20-30克膽汁。每個膽汁酸分子循環(huán)5-8次。膽汁酸和膽固醇在腸肝的運輸?shù)谌?jié)血紅素的合成骨髓、肝臟合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+血紅蛋白，肌紅蛋白，細(xì)胞色素，過氧化氫酶，過氧化物酶合成過程：①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的合成：+HSCoA+CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛（VB6））血紅素，高鐵血紅素：別構(gòu)抑制此酶。高鐵血紅素：抑制酶基因的表達(dá)缺少VB6,磷酸吡哆醛不足，抑制酶活性類固醇激素：誘導(dǎo)酶基因的表達(dá)EPO(促紅細(xì)胞生成素）:誘導(dǎo)酶基因的表達(dá)巴比妥類，灰黃霉素，殺蟲劑：誘導(dǎo)CYP，血紅素減少，促進(jìn)酶基因的表達(dá)類固醇激素血紅素高鐵血紅素鉛鉛卟啉癥（吸血鬼?。┥窠?jīng)異常：中間體神經(jīng)毒性。皮膚光敏性：卟啉原非酶氧化成卟啉，光激發(fā)成自由基卟啉病酶缺乏----卟啉或中間物蓄積--紫外照射—產(chǎn)生不穩(wěn)定氧----組織損傷（吸血鬼病）：嚴(yán)重貧血，面部器官、嘴唇、牙齦腐蝕，尿液呈現(xiàn)紫紅色曝光部位非炎癥性水皰、糜爛、結(jié)痂、潰瘍，愈后遺留瘢痕、粟丘疹、色素沉著和色素減退。皮膚脆性增加，輕微擦傷即形成糜爛面，用指甲可掛去受累部位皮膚（Dean征陽性）紅細(xì)胞衰老降解……氨基酸第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice血紅蛋白、肌紅蛋白、過氧化物酶、過氧化氫酶等含鐵卟啉。膽色素是鐵卟啉代謝產(chǎn)物，包括膽綠素、膽紅素、膽素原和膽素等。血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白肝、脾、骨髓清蛋白(血液)膽色素-清蛋白復(fù)合體膽紅素血液中的運輸增加水溶性，提高運輸能力；限制通透細(xì)胞膜，暫時解毒。競爭結(jié)合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。膽紅素腦病或核黃疸(kernicterus)新生兒溶血（母嬰血型不合最多，G-6PD缺陷次之），或UGT缺陷，造成血清膽紅素>342umol/L（20mg/dl）有發(fā)生膽紅素腦病危險。重度肌張力過低或過高，嗜睡、拒奶、強直、角弓反張、驚厥等。療效欠佳，后果嚴(yán)重，容易遺留智力低下、手足徐動、聽覺障礙、抽搐等后遺癥。與清蛋白的結(jié)合UGT缺乏克-奈(Crigler-Najjar)綜合征：UGT缺失，高未結(jié)合膽紅素血癥。吉爾伯（Gilbert）綜合征：UGT活性是正常人的30%，未結(jié)合膽紅素高（約84

mol/L）?？寡趸瘎M(jìn)化上有利。新生兒生理性黃疸治療：光療；苯巴比妥（誘導(dǎo)UGT）；嚴(yán)重者換血療法。清蛋白游離膽紅素結(jié)合膽色素葡萄糖醛酸(肝)肝內(nèi)代謝過程膽紅素葡糖醛酸二酯2.生成水溶性結(jié)合膽紅素---根本性的解毒1.與Ｙ蛋白或Ｚ蛋白結(jié)合運到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未結(jié)合、結(jié)合膽紅素比較未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合水溶性小大脂溶性大小透過細(xì)胞膜的能力及毒性大小能否透過腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應(yīng)間接陽性直接陽性(腸)膽紅素葡萄糖醛酸細(xì)菌糞（尿）膽素原糞膽素原糞膽素（膽道）腸內(nèi)代謝過程肝細(xì)胞---膽小管---腸道若發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。分泌膽素原與膽素的生成反應(yīng)尿膽素原腎尿膽素原

尿膽素腎中的代謝過程(血液)清蛋白膽色素-清蛋白復(fù)合體清蛋白游離膽紅素結(jié)合膽色素葡萄糖醛酸(肝)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)血紅蛋白膽紅素珠蛋白Fe、CO紅細(xì)胞(腸)膽紅素葡萄糖醛酸細(xì)菌糞（尿）膽素原糞膽素原糞膽素