第十章 管理毒理學-毒理學基礎(chǔ)

第一節(jié)概述

第二節(jié)危險度評論

第三節(jié)安全性評價1、掌握管理毒理學及危險度評價、危險度評價組成2、掌握安全性評價的意義及基本內(nèi)容3、熟悉安全性評價注意事項第十章管理毒理學教學目的：管理毒理學是毒理學的一門新興分支學科，其工作內(nèi)容已超出了經(jīng)典毒理學以及生命學科的范疇，成為具有一定綜合性的科學。在管理毒理學中，有一重要的概念與工作內(nèi)容，即危險度評定（riskassessment）。危險度評定是衛(wèi)生決策的主要依據(jù)。由于危險度評定使衛(wèi)生決策具有充分的科學依據(jù)，因而可使衛(wèi)生決策更為客觀，從而減少工作中的失誤。第一節(jié)概述一、管理毒理學(regulatorytoxicology)

在管理毒理學實際工作中，毒理學工作者的主要任務(wù)是提供有關(guān)化學品的毒理學資料以及危險度的評定。管理毒理學工作者則以此種資料以及化學品危險度的評定為依據(jù)，并結(jié)合其它有關(guān)因素和實際情況，制訂有關(guān)毒理學的法規(guī)，對化學品進行衛(wèi)生管理。管理毒理學工作是一項新的工作，在我國以及其它國家都是如此，尚需在有關(guān)理論和實際工作方面，不斷累積經(jīng)驗，充實提高。二、國內(nèi)有關(guān)毒化學品的衛(wèi)生管理法規(guī)我國自1982年以年，也陸續(xù)制訂了一些暫行規(guī)定或程序。例如，我國衛(wèi)生部曾在1983年公布《食品安全性毒理學評價程序（試行）》，1985年又經(jīng)修訂，并正式公布[（85）衛(wèi)防字第78號文件]。1992年又對其進行修訂。1982年農(nóng)牧漁業(yè)部頒布《農(nóng)藥毒性試驗方法暫行規(guī)定（試行）》，這一規(guī)定主要以《食品安全性毒理學評價程序》。其中并包括《環(huán)境安全性毒理學評價程序》。中華人民共和國衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部為了配合其它部門共同做好我國農(nóng)藥管理工作，于1991年6月頒布了新的《農(nóng)藥安全性毒理學評價程序》。該程序是在1982年頒布的《農(nóng)藥毒性試驗方法暫行規(guī)定（試行）》和《食品安全性毒理學評價程序（試行）的基礎(chǔ)上，收集并參考了國內(nèi)外有關(guān)農(nóng)藥和化學物品的管理經(jīng)驗和安全評價資料，較全面地考慮到農(nóng)藥安全性的各個方面，提出了符合農(nóng)藥特點的各項要求，協(xié)調(diào)了這些程序和國內(nèi)現(xiàn)有法規(guī)的關(guān)系。

在充分運用國內(nèi)原有法規(guī)和經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國國情，引用國外資料制定的。在以上規(guī)定或管理中，均要求對藥品、農(nóng)藥、工業(yè)化學品以及用于食品接觸的化學物質(zhì)（如食品添加劑、食品污染物等）必須經(jīng)過安全性評價，才能被允許投產(chǎn)、進入市場或進出口。此外，1985年頒布的《新藥審批辦法》中，對藥物的毒理學評價也作出了規(guī)定。1990年又公布了新藥（西藥）毒理研究指導(dǎo)原則（討論稿）。1987年衛(wèi)生部發(fā)布了《化妝品安全性評價程序和方法》規(guī)定于1987年10月1日實施，進一步加強了對化妝品的安全管理。1990年我國國家環(huán)境保護局正式公布出版了《國家環(huán)境保護局化學品測試準則》，它是國家環(huán)境保護局對有毒化學品進行管理的標準文件。關(guān)于工業(yè)毒物安全性評價，我國有關(guān)工業(yè)生產(chǎn)中新化學物質(zhì)毒性鑒定規(guī)程以及工業(yè)化學物質(zhì)毒性鑒定管理辦法也正在制訂中。

第二節(jié)外來化合物危險度評定

一、基本概念毒理學是研究外來化合物對生活機體的損害作用及其機理的一門科學，對所接觸的外來化合物進行安全性評價是毒理學的一項重要任務(wù)。

Regulatorytoxicology:是毒理學的一個分支，是將毒理學的原理、技術(shù)、和研究結(jié)果應(yīng)用于化學物質(zhì)的管理，以達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。外來化合物進行毒理學評價主要包括兩部分內(nèi)容。首先是在不同接觸條件下，確定外來化合物對各種生物系統(tǒng)的毒性；然后是對人群在一定條件下接觸該化學物的安全性或危險度進行評定。外來化合物的毒性是指其自身具有的能導(dǎo)致機體損傷的能力。但如果接觸的量低于一定水平，對機體可以不引起損害或不能觀察到明顯的損害作用。外來化合物的安全性在理論上是指無危險或危險度極低，達到可以忽略的程度。但由于實驗條件的限制和多種因素的影響，在毒理學安全性評定的實際工作中不可能精確確定絕對安全的接觸劑量。一般所指安全量是指在一定接觸劑量和接觸方式下，不致造成損害的劑量。危險度(risk)是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學毒物而造成機體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期概率。外來化合物的危險度

是指化學物在定接觸條件下，對人體造成損害可能性的定量估計。此種可能性可以化學物對機或人群造成損害程度，即發(fā)病率或死亡率進行定量地表示。Acceptablerisk:公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。

virtualsafedose:與可接受的危險度相對應(yīng)的化學毒物的接觸劑量。riskassessment:

是在綜合分析人群流行病學調(diào)查、毒理學試驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對化學毒物損害人類健康的潛在能力做定性和定量的評估，對評價過程中存在的不確定性進行描述與分析，進而判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴重程度。目的是確定可接受的危險度和VSD，為政府管理部門正確地作出衛(wèi)生和環(huán)保政策、制訂相應(yīng)的管理法規(guī)和衛(wèi)生標準提供科學依據(jù)。二、危險度的評定外來化合物危險度評定是以定量的概念，在人類接觸環(huán)境危害因素后，對健康的潛在損害的程度進行估測或鑒定。危險度評定是對各種環(huán)境有害因素進行管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預(yù)測性的特點。危險度評定的內(nèi)容包括四個部分：即明確外來化合物對機體損害作用的存在與否、定量評定接觸劑量與損害程度關(guān)系、確定人類實際接觸量和接觸情況及對人群危險度的估計。

1、外來化合物對機體損害作用的評定

主要是從定性角度確定外來化合物是否可能對人類健康造成損害以及損害程度，并對損害表現(xiàn)的性質(zhì)作出確定。確定損害作用的主要依據(jù)是通過動物毒性試驗和有關(guān)人群流行病學調(diào)查的資料。通過是否具有損害作用的確定，可以初步確定一種外來化合物對人體造成損害的可能性、損害具體表現(xiàn)，以及此種損害作用的性質(zhì)及特點。2、接觸劑量與損害程度關(guān)系的確定是從定量角度確定機體可能接觸外來化合物的劑量與機體損害程度的關(guān)系。主要是利用外來化合物劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，進行評定，這是危險度評定中的重要部分。通過劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系的確定，主要是可以對在與人類可能接觸的劑量下，人類可能受到損害的程度作出定量的估計。利用所求出的劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，可以掌握劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系曲線的特點，是否存在閾劑量以及有關(guān)閾劑量的各種情況。確定人類危險度中外來化合物劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系的主要依據(jù)是在參照類似人類可能接觸情況下進行動物毒性試驗和有關(guān)人群流行病學調(diào)查的資料。人群流行病學調(diào)查資料較為可信，可直接運用于人群危險度的確定；動物毒性試驗資料則必須進行外推處理，才能推論于人類。外推的方法多利用適當?shù)臄?shù)學模型。3、人類實際接觸量和接觸情況的確定在明確一種外來化合物對人體可能具有損害作用及其劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系之后，必須進一步確定人類實際接觸的劑量以及實際接觸情況。為此應(yīng)首先對人類實際接觸此種化合物的總量進行測定與估算。人類實際接觸量主要決定此種化學物進入人類生活環(huán)境和生產(chǎn)環(huán)境的來源和數(shù)量，再根據(jù)化合物的理化性質(zhì)進行估算。再有，還必須分別測定空氣、水體、土壤和食物中此種化合物的含量，了解其在環(huán)境中分布的情況有助于對人類實際接觸量進行較精確估算。此外，還必須掌握全體人群的實際接觸情況（包括可能接觸的范圍，可能受到損害的人數(shù)和程度）以及人群中各種不同群體的實際接觸情況。例如職業(yè)性接觸人群、日常生活接觸人群、高度接觸人群、老幼病弱等易感人群等的接觸情況。接觸情況中包括劑量、頻度（即多次接觸的時間間隔）和接觸的持續(xù)時間等。根據(jù)這些資料，才能全面掌握人類實際接觸情況與劑量，才能對危險度作出較為準確的估計。4、對外來化合物危險度的估計對過對外來化合物對人體的損害作用及其劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和人類實際接觸量與范圍確定后，即可以上述各種參數(shù)為根據(jù)，對外來化合物的危險度，即外來化合物對人群健康損害的程度作出估計。在外來化合物危險度中包括對接觸人群總體的危險度和個體危險度?？梢匀巳簩Υ朔N外來化合物損害作用的反應(yīng)率或死亡率表示，例如氯乙烯致癌作用危險度為死亡率增加41/100000，以死亡率表示的每日吸煙10支的危險度為1/400。三、危險度評定在管理毒理學中的應(yīng)用危險度評定是對有毒化學品進行衛(wèi)生管理的主要依據(jù)。在管理毒理學實際工作中，經(jīng)常需要作出政策性的決定，而政策的決定主要根據(jù)危險度進行利弊權(quán)衡分析。例如，一種農(nóng)藥的生產(chǎn)使用，其有利方面是可以殺滅某些病蟲害，使農(nóng)作物增產(chǎn)；在弊的方面可由于某種原因農(nóng)藥的使用造成對環(huán)境的污染，引起中毒或使有關(guān)人群發(fā)病率增加。對某項政策的決定，必須權(quán)衡利害，綜合考慮工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)需要、環(huán)境質(zhì)量的保護和人民健康的保障等經(jīng)濟資料、社會效益以及衛(wèi)生效益全面分析考慮，或利多弊少或利少弊多。如果使用一種農(nóng)藥或使農(nóng)作物大量增產(chǎn)，雖有一定危險度，但不過高，即可認為利大于弊；反之，一種農(nóng)藥雖有殺蟲效果，但不甚明顯，危險度又較高，又有其它農(nóng)藥可以代替，則為弊大于利。據(jù)此可以決定取舍，并非都是如此簡單明確。外來化合物的危險度評定還可為有關(guān)衛(wèi)生標準的制訂提供主要依據(jù)。例如某種外業(yè)化合物在空氣、水、食物中最高容許量等。通過危險度的評定還可以對環(huán)境保護和環(huán)境污染治理效果進行比較評定。

第三節(jié)外來化合物毒理學安全性評價程序1、外來化合物安全性毒理學評價外來化合物安全性毒理學評價是通過動物試驗和對人群的觀察，闡明某種外來化合物的毒性及其潛在危害，以便對人類使用這種外來化合物的安全性作出評價，并為制訂預(yù)防措施和衛(wèi)生標準提供理論依據(jù)。一、基本概念

2、外來化合物的安全性外來化合物的安全性是指一種化合物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不致產(chǎn)生任何損害，即不引導(dǎo)起急性、慢性中毒，亦不致對接觸者（包括老、弱、病、幼和孕婦）及其后代產(chǎn)生潛在危害。

對某種外業(yè)化合物進行安全性評定時，必須掌握該化合物的成分、理化性質(zhì)等基本資料，動物實驗資料，及對人群的直接觀察資料，最后進行綜合評定所謂絕對的安全，實際上是不存在的。在掌握上述三方面資料的基礎(chǔ)上，進行最終評價時，應(yīng)且面權(quán)衡其利弊和實際的可能性，從確保發(fā)揮該物質(zhì)的最大效益以及對人體健康和環(huán)境造成最小的危害的前提下作出結(jié)論。二、安全性毒理學評價程序的原則在實際工作中，對一種外來化合物進行毒性試驗時，還須對各種毒性試驗方法按一定順序進行，即先進行何項試驗，再進行何項試驗，才能達到在最短的時間內(nèi)，以最經(jīng)濟的方法，取得最可靠的結(jié)果。因此，在實際工作中采取分階段進行的原則。即試驗周期短、費用低、預(yù)測價值高的試驗先安排。投產(chǎn)之前或登記之前，必須進行第一、二階段的試驗。凡屬我國首創(chuàng)、產(chǎn)量較大、使用較廣、接觸機會較多、或化學結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性和/或致癌作用可能者，必須進行第四階段的試驗。三、食品安全性毒理學評價程序程序包括四個階段，即急性毒性試驗；蓄積性毒性、致突變和代謝試驗；亞慢性毒性（包括繁殖、致畸）試驗；慢性毒性（包括致癌）試驗。1、第一階段急性毒性試驗（1）目的：①了解受試物的毒性強度和性質(zhì)。②為蓄積性和亞慢性毒性試驗的劑量選擇提供依據(jù)。（2）試驗項目：①用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法測定經(jīng)口半數(shù)