第7章遺傳因素與臨床用藥

遺傳因素與臨床用藥

一、遺傳藥理學概況

同一種藥物在不同動物或人體上作用，可有“量”或“質(zhì)”的差異：

對于不同種屬，如： ①嗎啡對人、犬及大白鼠是一種相當強的中樞神經(jīng)抑制藥，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而對于貓、山羊和馬則可引起興奮和躁動。②組胺使犬血壓下降，卻使兔血壓升高，對豚鼠則主要引起支氣管痙攣，這是受體機制不同的結果。③“量”的不同：環(huán)己巴比妥在小鼠、犬及人均可引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血藥濃度約為引起人、犬睡眠所需濃度的4倍以上，且睡眠持續(xù)時間也短于人和犬。對于同一種屬，不同種族/品種、不同個體也有不同反應，這叫個體差異（interindividualvariation）?；蚴侨梭w對藥物、毒物和激素等產(chǎn)生反應的最基本的調(diào)控因子,也是決定這些物質(zhì)各種代謝酶活性表達的基礎。因而基因是藥物體內(nèi)代謝與機體反應的決定因素。遺傳因素和非遺傳因素共同影響著人體內(nèi)的藥物處置和效應。遺傳因素是非遺傳因素的基礎。遺傳因素對機體的影響：①藥動學缺陷（pharmacokineticsdefects）：遺傳因素對藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響。②藥效學缺陷（pharmacodynamicsdefects）：組織、器官、細胞、受體的遺傳因素使藥物在體內(nèi)產(chǎn)生不同的反應。遺傳藥理學的臨床意義

1.由遺傳因素造成藥動學和藥效學缺陷，為臨床個體化用藥提供了理論依據(jù)。2.由于藥動學和藥效的個體差異，引進新藥時要有本國藥動學參數(shù)。3.新藥開發(fā)：要有本國臨床藥理學數(shù)據(jù)。4.對某些疾病，特別是癌癥的臨床診斷提供指導。基本概念表型和基因型遺傳藥理學多態(tài)性單基因遺傳多基因遺傳單核苷酸多態(tài)性單基因變異由一對等位基因控制所引起的變異稱單基因變異（monogenicvariance）。遺傳藥理學單基因變異可表現(xiàn)為編碼某一特定藥物代謝酶的基因的DNA序列發(fā)生變化所致。由于這一酶的特異性基因的等位基因發(fā)生了變化而引起基因產(chǎn)物酶的缺失或變異。單基因性狀遺傳在遺傳藥理學方面的基本類型及有關藥物代謝和反應的變異有：

①常染色體顯性性狀：醛脫氫酶代謝、香豆素抗凝血作用耐受癥、糖皮質(zhì)激素可治性高血壓病、胰島素受體基因引起的胰島素耐受癥，青少年乳糖不耐受癥、惡性高熱癥、血栓形成傾向。②常染色體隱性性狀：乙?；鄳B(tài)性、乙醇敏感度增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、二氫吡啶脫氫酶缺陷、雌激素耐受癥、果糖不耐受癥、谷胱甘肽轉移酶缺陷、甘草誘發(fā)的假性醛固酮過多癥等。③X性聯(lián)隱性性狀：G6PD缺陷，吡多醇反應性貧血、血管加壓素耐受癥。④線粒體性狀：氨基糖苷類誘發(fā)耳聾。多基因變異多基因性狀是由兩個或兩個以上的非等位基因，以其相似或相互補的累積效應決定的一種性狀。多基因性狀通常為一些可定量的特征身高，智商，腎上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。環(huán)境因素對多基因性狀可產(chǎn)生影響。只要不是單基因變異，就包含遺傳和環(huán)境兩種因素。此時，遺傳因素被稱為遺傳率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英鈉，保泰松等藥物的血漿半衰期，清除率，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的遺傳率一般為50%而安替比林可高達98%。但是，遺傳藥理學的遺傳率并不具生物學普遍性，只限于被研究的群體。例如，在同一種族和相似飲食習慣的人群中的非吸煙者之間的安替比林代謝變異，則受到包括營養(yǎng)，生活方式，疾病在內(nèi)的許多因互的影響。遺傳因素對藥代動力學的影響遺傳是藥物在人體內(nèi)的處置（disposition）過程和產(chǎn)生效應的決定因素，是藥物代謝與反應個體差異的重要原因。藥物代謝或反應的遺傳差異常?？捎蓡位蜃儺惢蚨嗷蜃儺愐?。如，藥物吸收：巨幼細胞性貧血

藥物分布：遺傳性甲狀腺結合球蛋白缺乏

遺傳因素對藥效動力學的影響遺傳因素對藥效學的影響主要表現(xiàn)為靶酶的遺傳多態(tài)性和藥物受體的遺傳多態(tài)性。大部分藥物作用于受體、酶等靶蛋白發(fā)揮作用。藥物代謝酶變異的原因個體之間藥物代謝酶的差異主要由遺傳因素和環(huán)境因素引起。一般來說，遺傳因素引起藥物代謝酶結構變異導致代謝功能改變，環(huán)境因素則不改變酶的結構，只調(diào)節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素及環(huán)境因素都能引起體內(nèi)藥物代謝酶量的改變。引起藥物代謝酶結構發(fā)生改變的遺傳因素有多種。如功能性等位基因的周轉變異體引起藥物代謝酶的活性增高或降低；功能性等位基因親和力變異體引