藥物合成及操控-鹵化反應（藥物合成技術課件）

醇羥基的鹵置換

通過鹵原子置換醇羥基，是制備鹵代烴的常用方法。常用的鹵化試劑有鹵化氫、含硫鹵化物以及含磷鹵化物，其反應機理多數(shù)為鹵素負離子對醇羥基的親核取代機理。

醇羥基的鹵置換1．醇和鹵化氫或氫鹵酸反應醇和HX的反應是可逆的平衡反應，反應如下：

此反應為親核取代反應，其反應難易程度取決于醇和HX的活性以及平衡點的移動方向。常采用增加反應物醇或HX的濃度，并不斷將產物或生成的水從平衡混合物中移走的方法，以加速反應并提高收率。移走水的方法可以加脫水劑或采用共沸帶水。常用的脫水劑有濃硫酸、磷酸、無水氯化鋅、氯化鈣等；常用的共沸溶劑有苯、甲苯、環(huán)己烷、氯仿等。

各種醇的反應活性大致為：芐醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇；鹵化氫的活性為HI>HBr>HCl?；钚源蟮钠S醇、烯丙醇及叔醇傾向于按SN1機理進行，而其他的醇，大多以SN2機理為主。

（1）碘置換醇的碘置換反應很快，但生成的碘代烴易被HI還原，因此在反應中需及時將生成的碘代烴蒸餾移出反應體系，同時也不宜直接采用HI為碘化劑，而是用碘化鉀和95%的磷酸或多聚磷酸。

（2）溴置換醇的溴置換反應可采用恒沸氫溴酸，恒沸氫溴酸的沸點為126℃，含溴化氫47.5%。為了加速反應和提高收率，可加入濃硫酸作催化劑，并在反應中及時分餾除去水。在實際操作中，也可將SO2通入溴水中制成氫溴酸的硫酸溶液，再與醇反應；也可將濃硫慢慢滴入溴化鈉和醇的水溶液中進行反應；也可加入添加劑（如LiBr）。如催眠鎮(zhèn)靜異戊巴比妥中間體（24）消毒防腐藥苯扎溴銨（新潔爾滅，BenzalkoniumBromide）中間體（25）等的制備。（3）氯置換在醇的氯置換反應中，活性大的叔醇、芐醇等可直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，而伯醇常用Lucas試劑（濃鹽酸-氯化鋅）進行氯置換反應。2．醇和鹵化亞砜反應氯化亞砜（又名亞硫酰氯）是一種良好的氯化試劑，廣泛用于醇羥基、羧羥基的氯置換反應（對羧羥基的置換見本節(jié)三的有關內容）。反應式如下：優(yōu)點：①反應活性較高；②反應除生成鹵代烴，以及氯化氫、二氧化碳氣體外，沒有其他殘留物，產物容易分離純化，且異構化等副反應少，收率較高；③選用不同溶劑，可得到指定構型的產物；④可以與其他試劑合用增強其選擇性等，所以，在藥物合成中廣泛用于高沸點鹵代烴及特殊結構氯代烴的制備。缺點：①反應中大量的HCl和SO2氣體逸出會污染環(huán)境，需進行吸收利用或無害化處理；②氯化亞砜易水解，需在無水條件下反應3．醇和含磷鹵化物反應（1）醇和無機磷鹵化物反應由三鹵化磷和五氯化磷對醇羥基作親核取代可得鹵代烴，反應如下：

（2）醇和有機磷鹵化物的反應三苯膦鹵化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X—以及亞磷酸三苯酯鹵化物(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX—，可與醇進行鹵置換反應得到鹵代烴。這兩類試劑均可由三苯膦或亞磷酸三苯酯和鹵素或鹵代烴反應制得，不經分離純化直接和醇進行反應。反應如下：芳環(huán)上的鹵取通過芳環(huán)的鹵取代是合成鹵代芳烴的重要方法。此類反應屬于最常見的芳環(huán)親電取代反應。芳環(huán)上的鹵取1．反應機理首先由被極化了的鹵化試劑向芳環(huán)作親電進攻，形成σ-絡合物，然后很快失去一個質子得到鹵代芳烴。（1）親電試劑親電試劑的主要形式包括：①在反應中被極化的鹵素分子；②在催化劑（如Lewis酸）作用下極化的鹵素分子；③由鹵化劑提供的鹵素正離子；④其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）。某些鹵化劑活性次序是：Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2。2．反應條件（2）催化劑在反應中，由于Lewis酸可促使親電試劑的形成，常作催化劑。常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等。（3）溶劑反應溶劑以極性溶劑為多，常用稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴等。若采用非極性溶劑，則反應速度減慢，但在某些反應中，可用來提高選擇性。

用氟對芳環(huán)直接進行氟化，反應十分激烈，難以控制，缺少實用價值，所以氟代芳烴一般采用間接法制備（見第三節(jié)鹵置換反應）。3．應用

（1）氯取代用氯分子直接對芳烴進行鹵取代反應比較容易，且對氯分子而言為一級反應。這是由于氯有足夠的電負性，它本身在反應中發(fā)生極化而參與反應。若用Lewis酸催化則反應更快。氯氣價廉易得，所以在藥物合成中應用較多。如驅蟲藥氯硝柳胺中間體（13）、精神振奮藥甲氯芬酯中間體（14）等的制備，都是由氯氣直接氯化而得。此外，次氯酸（HOCl）、硫化氯（S2Cl2）、硫酰氯（SO2Cl2）、次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）等，均可釋放氯正離子作為親電試劑。（2）溴取代用溴分子的取代反應，通常在醋酸中進行，且對溴分子而言為二級反應。因為，必須用另一分子的溴來極化溴分子，才能進行正常速度的溴代反應。若在反應介質中加入碘，因I2Br—比Br3—容易生成，可以提高反應速度。如：其他溴化試劑包括NBS、HOBr、?；武逅狒ˋcOBr、CF3CO2Br等），尤其后者特別有活性。上述試劑是以整個分子參與反應的，但可以同時生產溴正離子。芳環(huán)上取代基的電子效應和鹵代定位規(guī)律與一般芳烴親電取代反應相同。選擇不同的鹵化試劑、用量及條件，可影響單或多鹵代以及位置異構體的比例。當芳環(huán)上存在給電子取代基時，使鹵化反應容易，常發(fā)生多鹵代反應，但適當選擇和控制條件，可使反應停留在單、雙鹵代階段。例如，苯酚在堿性水溶液中鹵化時，不論鹵素用量多少，均主要得到2，4，6-三鹵苯酚。若在二硫化碳中，用1mol溴素，于0~5℃下反應，可得對溴苯酚。苯胺在水溶液中鹵化，主要產物是三鹵苯胺。如需得到單鹵代產物，可先將苯胺?；笤龠M行鹵化；或在DMF中用NBS對苯酚、苯胺以及高級芳烴進行溴化。后者因無溴化氫產生，且避免多溴代副產物，故得到收率很好的單溴代產物。當芳環(huán)上存在吸電子取代基時，一般需用Lewis酸催化，反應溫度也較高。如硝基苯的溴化，需用鐵粉催化，并加熱至135～140℃；或者選用活性較大的鹵化試劑，如用次氯酸酐作氯化試劑，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下反應（實際親電試劑為三氟甲磺酰次氯酸酐，CF3SO2OCl），可得收率很好的間氯硝基苯。含多π電子的雜環(huán)，如吡咯、呋喃、噻吩等的鹵代反應容易，鹵取代反應常用鹵素在溫和的條件下進行，如用溴素在DMF中對5-甲氧基吲哚進行溴化，產物幾乎定量。而對含缺π電子的雜環(huán)，如吡啶等鹵代反應困難，需選擇較高的反應條件。由于Lewis酸易和吡啶核上氮原子形成絡合物而進一步降低環(huán)上電子云密度，所以，常用質子酸（如發(fā)煙硫酸）催化。（3）碘取代在自然界中碘的資源很少，價格較貴，且由于單獨使用碘素對芳烴進行碘取代時，反應生成的碘化氫具有還原性，可使碘產物還原成原來的芳烴。所以碘取代反應常使用一些特殊的方法。如在反應介質中加入氧化劑（如硝酸、過氧化氫、過碘酸、醋酸汞等），一方面除去生成的HI，另一方面可將I—氧化成I2繼續(xù)反應；還可用堿性緩沖溶液（如氨水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等），或某些能和HI形成難溶于水的碘化物的金屬氧化物（如氧化汞、氧化鎂等）來除去生成的HI，或者采用強的碘化試劑（如ICl、RCO2I、CF3CO2I等）來提高反應中碘正離子的濃度，均能有效地進行碘取代。芳烴側鏈α-位、烯丙位的鹵取代芳烴側鏈α-位、烯丙位的鹵取代反應為自由基歷程，其原因是在自由基引發(fā)劑的作用下，產生的中間體自由基得到芳環(huán)及雙鍵的共軛作用而穩(wěn)定。芳烴側鏈α-位、烯丙位的鹵取代1.影響因素與反應條件（1）引發(fā)條件該類反應需在較高溫度、光照或自由基引發(fā)劑存在下進行，反應的快慢取決于引發(fā)條件。光照引發(fā)以紫外光照射最有利，因為紫外光的能量較高，有利于引發(fā)自由基。如果是高溫引發(fā)，具體的反應溫度根據(jù)反應活性而定，提高溫度有利于鹵化試劑均裂成自由基。常用的自由基引發(fā)劑有兩大類：一類是過氧化物，如過氧化二苯甲酰、二叔丁基過氧化物等；另一類是對稱的偶氮化合物，如偶氮二異丁腈（AIBN）等，引發(fā)劑用量一般為5～10%。其實，在具體的反應過程中，三種引發(fā)條件并不是獨立使用的，常常同時使用，得到最佳反應條件。（2）催化劑及雜質因為許多催化劑（如金屬鹵化物）對烯烴的加成鹵化或芳環(huán)上的親電鹵化有利，所以金屬鹵化物存在對自由基反應不利。因此，該類反應不能用普通鋼設備，需要用襯玻璃、搪瓷或石墨反應器，而且，原料中也不能含雜質鐵。其他雜質，如氧氣、水分等也不利于自由基反應，所以，反應要用干燥的、不含氧的鹵化試劑，并在有機溶劑中進行。（3）鹵化試劑與溶劑該類反應常用的鹵化試劑有鹵素、N-鹵代酰胺（NBS、NCS）、次鹵酸酯、硫酰氯、鹵化銅等。其中，N-鹵代酰胺和次鹵酸酯效果較好，尤其前者，反應條件溫和，操作方便，反應選擇性高，無芳核和羰基α-位取代副反應，是廣泛使用的鹵化試劑，特別適用于芐位和烯丙位的鹵取代。如下兩個反應中，用N-鹵代酰胺為鹵化試劑，均無芳核取代或羰基α-位鹵代的副反應。（4）作用物結構該反應為自由基歷程，中間自由基的穩(wěn)定性程度影響了取代反應的難易與區(qū)域選擇性。若芐位或烯丙位上有鹵素等吸電子取代基，則降低自由基的穩(wěn)定性，使鹵取代反應不易發(fā)生，需提高鹵化劑濃度、反應溫度或選用活性更大的鹵化試劑才能進行。若芐位、烯丙位上有給電子基，則可增加自由基的穩(wěn)定性，使鹵取代反應容易進行。如對于開鏈烯烴，烯丙位亞甲基一般比甲基容易鹵代。有時，為了生成更穩(wěn)定的自由基，在某些結構化合物的鹵取代中，可以發(fā)生雙鍵移位或重排。由于芐位與烯丙位的鹵取代產物具有良好的反應活性，常作為藥物合成的中間體，所以，該類反應在藥物合成中得到廣泛的應用。如抗瘧藥乙胺嘧啶的中間體對氯氯芐（10）、抗腫瘤藥消卡芥（Nitroclofene）中間體（11）及抗組胺藥賽庚啶（Cyproheptadine）中間體（12）等的制備。2.應用芳香重氮化合物的鹵置換反應

以芳胺為原料，經過重氮化，然后進行鹵置換反應，可將鹵原子引入到直接用鹵代反應難以引入的芳烴位置上，這個反應是制備鹵代芳烴的重要補充形式，特別是在氟代芳烴、碘代芳烴的制備上應用更廣。芳香重氮化合物的鹵置換反應

（1）制備氯代與溴代芳烴工業(yè)上，可以利用Sandmeyer反應可以制備間氯甲苯、間二氯苯以及抗瘧藥阿的平的中間體2，4-二氯甲苯。

（2）制備碘代與氟代芳烴制備碘代芳烴不需加銅鹽，直接用重氮鹽溶液與碘化鉀或碘加熱即可。酚羥基的鹵置換

酚羥基的活性較小，由酚制備鹵代芳烴，一般需用強鹵化試劑，如五氯化磷（或其與三氯氧磷的混合物），在較劇烈的條件下反應。由于五氯化磷受熱易離解成三氯化磷和氯氣，溫度越高，離解度越大，置換能力也隨之而下降；且因為氯氣的存在可能產生芳環(huán)上的鹵代或烯鍵加成等副反應，故用五氯化磷進行鹵置換反應時，溫度不宜過高。酚羥基的鹵置換鹵代烴的鹵置換反應

鹵代烴分子中的氯或溴原子，與無機鹵化物中的碘或氟原子進行交換，這是合成用一般方法難以得到的碘代烴或氟代烴的重要方法。鹵代烴的鹵置換反應

鹵代烴的反應活性順序為：伯鹵烷>仲鹵烷>叔鹵烷，Lewis酸因可增強鹵代烴的親電性,故可用作催化劑。鹵負離子的親核性與溶劑有關。在質子溶劑中，I-的親核性最大，F(xiàn)-最小；在非質子溶劑中，F(xiàn)-的親核性最強。

（1）碘化物與氯（溴）代烴的交換反應碘代烴的活性較大，常用作藥物合成的中間體，某些碘化物本身就是藥物，但碘代烴往往難于通過加成、取代等反應獲得，所以，通過鹵素交換反應是制備碘代烴類化合物的重要途徑。常用的無機碘化物主要有碘化鈉、碘化鉀，還可加入Lewis及某些金屬來催化。

（2）氟化物與氯（溴）代烴的交換反應雖然氟化物一般不作為藥物合成的中間體，但是一些氟化物具有特殊的生理活性，近年來含氟藥物發(fā)展很快，通過鹵素交換反應是制備有機氟化物的重要途徑。常用的氟化劑有氟化鉀、三氟化銻、五氟化銻、氟化汞等，其中以氟化汞的反應活性最強，其次是五氟化銻。鹵化反應鹵化反應的定義：在有機化合物分子中引入鹵原子建立碳—鹵鍵的反應稱為鹵化反應。由于鹵原子的引入可使有機物分子的理化性質、生理活性發(fā)生一定的變化，同時它也容易轉化成其他官能團，或者被還原除去，因此，鹵化反應在藥物合成中應用十分廣泛。鹵化反應的主要應用：（1）制備不同生理活性的含鹵素藥物；（2）在官能團轉化中，鹵化物常常是一類重要的中間體；（3）為了提高反應的選擇性，鹵原子可作為保護基、阻斷基等。鹵化反應的類型：根據(jù)所引入的鹵原子的不同，鹵化反應可分為氟化、氯化、溴化和碘化反應。由于不同種類的鹵化劑的活性不同，所形成的有機鹵化物的活性之間又有一定的差別，因此，氟化、氯化、溴化和碘化各有不同的特點。氯化和溴化較為常用，氟化和碘化由于技術和經濟等方面的原因，應用范圍受到限制。近年來，隨著愈來愈多的含氟藥物應用于臨床，氟化反應技術得到了較大的發(fā)展。鹵化反應的類型：根據(jù)反應類型，鹵化反應可分為加成反應（如大多數(shù)不飽和烴的鹵加成）、取代反應（如芳烴和羰基ɑ位的親電鹵取代、芐位和烯丙位的自由基取代等）和置換反應（如醇羥基、羧羥基的鹵置換，鹵素交換等）。醚的鹵置換

醚類化合物對堿、氧化劑、還原劑比較穩(wěn)定，但酸可以使醚健斷裂。醚健斷裂后首先生成一分子的鹵代烴與一分子的醇，在過量氫鹵酸的作用下，生成的醇可被置換成鹵代烴。醚的鹵置換

1．鹵化試劑醚鍵斷裂的條件比較苛刻，需要在較高溫度下，使用濃的氫碘酸（或KI/H3PO4）或濃的氫溴酸。如四氫呋喃的開環(huán)碘置換反應，可得良好收率的1，4-二碘丁烷。若在相轉移催化劑(PhaseTransferCatalyst，簡稱PTC，見第三章第四節(jié)有關內容)存在下反應，則效果更好，如苯辛醚與48%HBr在相轉移催化劑十六烷三丁基膦溴化物存在下，反應可生成收率很好的溴代烴。

Lewis酸（如BF3、BBr3、BCl3等）也能切斷醚鍵，生成相應的鹵代烷；溴化鎂在醋酐存在下能有效地將脂環(huán)醚轉化成開鏈的溴代醇的醋酸酯。

有機磷鹵化物也能應用于醚的鹵置換反應，一般生成兩個鹵代烴或其消除產物。對于某些取代脂環(huán)醚，如四氫吡喃的醚，用此方法可方便地得到所需溴代烴，反應溫和，收率良好。

芳基烷基醚在PBr3和DMF作用下可斷裂醚鍵，直接生成溴代芳烴。采用該法，可方便地制備某些難以直接鹵化而得的2-或4-溴喹啉。2．應用醚類的鹵置換反應的應用主要有二：一是在官能團保護中脫去醚類保護基；二是制備鹵代烴及酚類化合物。如下列反應中，產物（38）是抗高血壓藥甲基多巴（Methyldopa）；（39）是雌激素類藥己烯雌酚(Hexestrol)。羧羥基的鹵置換

酰鹵（主要為酰氯）作為重要的?；噭┰谒幬锖铣芍袘檬謴V泛，而酰鹵都是由相應的羧酸經羥基的鹵置換而得。進行羧羥基鹵置換常用的試劑有：五氯化磷、氧氯化磷、三氯化磷和氯化亞砜等。

羧羥基的鹵置換

不同結構羧酸的鹵置換活性不同，一般規(guī)律是：脂肪酸>芳酸；芳環(huán)上含給電子基的芳酸>無取代的芳酸>芳環(huán)上含吸電子取代基的芳酸。1．五氯化磷為鹵化試劑

五氯化磷的活性最大，它與羧酸的鹵置換反應比較激烈，主要用于活性小的羧酸轉化成相應的酰氯，如芳環(huán)上含吸電子取代基的芳酸、多元芳酸等。

三氯（溴）化磷的活性比五氯化磷小，一般適用于脂肪羧酸的鹵置換反應。在實際使用時，常使PX3稍過量，并與羧酸一起加熱，制成的酰鹵如果沸點低，可直接蒸餾出來；如果沸點高，則用適當溶劑溶解后再與亞磷酸分離。由于PBr3使用方便，所以，也經常被使用。2．三氯（溴）化磷為鹵化劑

三氯氧磷與羧酸作用活性較弱，但容易與羧酸鹽類反應得到相應的酰氯。由于反應中不產生鹵化氫，特別適用于制備不飽和脂肪酰氯。3．三氯（溴）化磷為鹵化劑

氯化亞砜是由羧酸制備相應酰氯的最常用而有效的試劑。它適用于各種羧酸（芳環(huán)上含有強吸電子取代基的芳酸除外）的酰氯的制備，也可與酸酐反應得到酰氯。4．氯化亞砜為鹵化試劑（1）產物純由于SOCl2的沸點低、易蒸餾回收，反應中生成的SO2和HCl氣體易逸出，故反應后無殘留副產物，使得產品容易純化，質量好、收率高。（2）對其他官能團影響小除分子中含有醇羥基需要保護外，對分子中的其他官能團如雙鍵、羰基、烷氧基、酯基等影響較小。（3）操作簡單反應中只需將羧和SOCl2一起加熱不再有SO2和HCl氣體易逸出為止，然后，蒸去溶劑后進行蒸餾或重結晶?？捎眠^量的SOCl2兼作溶劑，還可用苯、石油醚、二硫化碳作溶劑。（4）反應速度快在反應中可加入少量的吡啶、DMF、ZnCl2等催化劑，可提高反應速率。羰基α-位鹵取代

受羰基吸電子取代基的影響，羰基α-H比較活潑，在酸（包括Lewis酸）或堿（無機或有機堿）催化下，可被鹵原子取代生成α-鹵代羰基化合物。由于α-鹵代羰基化合物具有良好的反應活性，常作為藥物合成的中間體，所以，該類反應的應用非常廣泛。常用的鹵化試劑有鹵素、硫酰氯、N-鹵代酰胺、次鹵酸等。常用的溶劑有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。酮的α-鹵取代1．反應機理酸催化反應堿催化反應：（2）催化劑酸催化常用的催化劑是質子酸或Lewis酸，鹵化反應的速度取決于烯醇化速度。堿催化常用NaOH、Ca（OH）2等無機堿，也可用有機堿，前者較多。（2）羰基化合物α-碳上取代基的影響在酸催化下，不對稱酮的α-鹵代主要發(fā)生在與給電子基相連的α-碳原子上，因為給電子基有利于酸催化下烯醇化及烯醇的穩(wěn)定化。羰基α-碳原子上連有鹵素等吸電子取代基時，反應受阻，所以，在同一個碳原子上引入第二個鹵原子相對較困難。利用此性質，可以制備同一碳原子的單鹵代產物。如氯霉素中間體（18）的制備。

堿催化則相反，α-鹵代易發(fā)生在與吸電子取代基相連的α-碳上，因為吸電子取代基有利于堿催化下α-碳負離子的形成。當羰基α-碳原子上連有鹵素等吸電子取代基時，反應變得容易，所以，在堿催化時，若在過量鹵素存在下，反應不停留在α-單鹵代階段，易在同一個α-碳上繼續(xù)進行反應，直至所有的α-H原子都被取代為止。

對于1，3-二羰基化合物來說，若用CF3SO2Cl作為溫和氯化劑，在有機堿存在下于有機溶劑中反應，則可在活性亞（次）甲基上進行鹵取代反應，得到收率良好的單或多氯代物。而在同樣條件下，用NCS（NBS）或溴素作鹵化劑，則收率很低。（3）新型鹵化試劑與選擇性鹵取代四溴環(huán)己二烯酮（19）、5，5-二溴代-2，2二甲基-4，6二羰基-1，3-二惡烷（20）及其類似物5，5-二溴代丙二酰脲（21）、三氯氰尿酸（TCC，22）等為新型的、選擇性的鹵化試劑。這些試劑的特點和用法分別如下：鹵化試劑（19）用于對α，β-不飽和酮的α′-鹵取代反應中，能夠減少雙鍵加成副反應。它在少量HCl或HBr氣體催化下，以生成穩(wěn)定的三溴苯酚為動力，促使4位碳-溴鍵斷裂，生成的溴正離子向α，β-不飽和酮的α′位的C-H作親電取代，得到收率良好的α′-溴代α，β-不飽和酮（23）。鹵化試劑（20）和（21）的特點是親電活性大，不需要任何催化劑，反應條件溫和，只得到單溴代物，且在反應中不生成鹵素分子和鹵化氫，特別適用于對酸、堿敏感的酮。其區(qū)域選擇性也較高，溴取代主要發(fā)生在烷基取代較多的α碳上。鹵化試劑（22）可在溫和的條件下對羰基α位及芐位、烯丙位進行氯代反應。其區(qū)域選擇性也較高，氯取代主要發(fā)生在烷基取代取代較多的α碳上。2．醛的α-鹵取代在酸或堿催化下，醛的α-H都可以被鹵原子所取代，但容易發(fā)生縮合副反應。為了得到預期α-鹵代產物，最經典的方法是將醛轉化成烯醇酯，然后再與鹵素反應。

對于無α-H的芳醛，可利用這一性質，用鹵素直接取代碳原子上的氫質子，生成相應的酰鹵。3．羧酸或其衍生物的α-鹵取代羧酸的α-H活性較小，其鹵取代不如醛、酮容易，需在硫、磷或三氯化磷等催化劑存在下才能進行。

然而，酰鹵、酸酐、腈、丙二酸及其酯類的α-H活性較大，可以直接用鹵素或其他鹵化試劑進行α-鹵取代反應。所以，對于羧酸的α-鹵取代，一般需先轉化成酰氯或酸酐，然后用鹵素或N-鹵代酰胺等?；噭┻M行?；＠么朔椒〞r，制備酰鹵和鹵代兩步反應可以在同一反應器中一次完成，不需純化酰鹵中間體。象這樣，中間產物不用分離和純化，可以直接進行下一步轉化的操作方式俗稱“一勺燴”方法，具有方便、實用、操作工序少等優(yōu)點，如己二酸的鹵化反應。

飽和脂肪酸酯的α-鹵代反應，可在強堿作用下生成活性較大的烯醇β-碳負離子，然后和鹵素溫和地進行反應，生成良好收率的α-鹵代酯。烯烴與N-鹵代酰胺的加成1.次鹵酸及其酯為鹵化劑烯烴與次鹵酸（HOX）加成，生成β-鹵醇，其反應機理與鹵素的加成反應相同。首先是鹵素正離子對烯烴的雙鍵作親電進攻，生成橋鹵三元環(huán)過渡態(tài)，然后，水分子或OH-對其親核進攻，得到β-鹵醇。定位規(guī)律符合馬氏規(guī)則，鹵素加在含取代基較少的雙鍵碳上。次鹵酸本身為氧化劑，很不穩(wěn)定，一般難以保存，需新鮮制備后立即使用。次氯酸和次溴酸常用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應而生成。在實驗室則可直接采用次氯酸鹽在中性或弱酸性條件下反應。又如β-氯乙醇可由乙烯、氯氣分別通入水中而制得。但在反應中每生成一摩爾氯乙醇就生成一摩爾氯化氫。隨著反應進行，氯離子的濃度增高，因而與水的競爭機會增多，生成的副產物二氯乙烷亦增加。同時，又隨著氯乙醇濃度增加，氯乙醇的羥基未公用電子對也向環(huán)狀氯正離子過渡態(tài)作親核進攻，生成另一個副產物2，2ˊ-二氯乙醚（ClCH2CH2OCH2CH2Cl）。因此，在生產中，為了減少副反應，一般采用連續(xù)化操作以控制乙烯和水的流速，使反應中氯乙醇含量控制在一定水平，方可得到較好的收率。氯乙醇為磷酸哌嗪、呋喃唑酮、鹽酸普魯卡因等許多藥物的中間體，也是重要的有機溶劑。在氧化汞或碘酸鹽的存在下，碘與烯烴反應，可制得β-碘代醇。碘酸鹽、氧化汞的作用是除去還原性較強的碘負離子。

應用次鹵酸酯（ROX）作為鹵化劑，其機理相同于次鹵酸的反應，可在水溶液或非水溶液中進行。根據(jù)溶劑的親核基團不同，可生成相應的β-鹵醇衍生物。2．N-鹵代酰胺為鹵化劑由烯烴制備β-鹵醇及其衍生物的許多方法中，N-鹵代酰胺，如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS、NCS）為普遍使用的鹵化劑。N-鹵代酰胺和烯烴在酸催化下于不同親核性溶劑中反應，生成β-鹵醇或其衍生物，其鹵素和羥基的定位也遵循馬氏規(guī)則。烯烴與N-鹵代酰胺的加成反應，相似于鹵素加成反應，其中鹵正離子由質子化的N-鹵代酰胺提供，羥基、烷氧基等負離子來自于反應溶劑。對于水溶性差的烯烴（如甾體化合物）可在有機溶劑中與N-鹵代酰胺成為均相，制得β-鹵醇。如甾體烯烴（5）因難溶于水，不宜用次鹵酸水溶液，而在含水的二氧六環(huán)（二惡烷，dioxane）中用酸催化NBA進行反應，能制得收率很好的9α-溴-11β-羥基-甾體化合物（6）。烯烴鹵化氫的加成鹵化氫或氫鹵酸也是常用的鹵化試劑，它可與烯烴、炔烴發(fā)生加成反應，與環(huán)醚、醇發(fā)生置換反應,制備相應的鹵化物。鹵化氫或氫鹵酸的活性因其鍵能增大而減小，活性次序為：HI>HBr>HCl>HF。氫鹵酸的刺激性與腐蝕性都比較強，使用時需加強勞動防護。鹵化氫對烯烴的加成，有兩種形式：即親電加成與自由基加成。1.鹵化氫對烯烴的親電加成氟化氫、氯化氫、碘化氫與烯烴加成，以及在隔絕氧氣和避光的條件下，溴化氫與烯烴的加成，均屬于離子型親電加成。反應結果得到相應的鹵代飽和烴，鹵原子的定位符合馬氏規(guī)則。鹵化氫對烯烴加成反應的速度，主要取決于烯烴的結構和鹵化氫的活性。HF由于其鍵能大活性低不常使用，其他的鹵化氫反應時，可采用鹵化氫氣體或其飽和的有機溶劑，或用濃的鹵化氫水溶液。若反應困難，可加Lewis酸催化，或采用封管加熱，促使反應順利進行。如己烯雌酚中間體（7）可由相應的烯丙基衍生物用氯化氫加成而得。操作時，于低溫下通入干燥的氯化氫，反應結束后除去多余的氯化氫即得產品。2.鹵化氫對烯烴的自由基加成在光照或過氧化物存在下，溴化氫與不對稱的烯烴加成得到反馬氏規(guī)則的產物，這種由于過氧化物的存在引起加成取向的逆轉，稱為過氧化物效應。其原因是該條件下的反應是自由基歷程。在光照或其他自由基引發(fā)劑的作用下，HBr的共價鍵均裂產生氫自由基（H?）與溴自由基（Br?），由于后者的活性大于前者，所以首先由溴自由基對雙鍵加成，此時，反應的定位主要取決于中間體碳自由基（8）的穩(wěn)定性。碳自由基可與苯環(huán)、雙鍵或烴基發(fā)生共軛或超共軛而得到穩(wěn)定，所以溴傾向于加在含氫較多的雙鍵碳上，結果得反馬氏規(guī)則的產物。過氧化物效應只存在于溴化氫與不對稱的烯烴加成。這是因為氯化氫不能被過氧化物分解為氯自由基；碘化氫雖然易被分解為碘自由基，但反應活性差，易自身結合成碘分子。利用過氧化物效應，可以制備一些重要的藥物中間體。如消炎鎮(zhèn)痛藥芐達明的中間體（9）的合成。烯烴與鹵素的加成氟為最活潑的鹵素，與烯烴反應非常激烈。氟加成的同時，易發(fā)生取代、聚合等副反應，難以得到單純的氟加成物，且由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，有機氟化物不宜作為中間體使用。所以，在合成中該類反應的應用價值很小。但是，近年來，具有特殊生理活性的含氟藥物發(fā)展很快，含氟有機物的制備也逐漸得到了重視，而其引入氟原子的方法主要是應用鹵代烴的鹵素置換反應